Инсуман Рапид ГТ и Ламиктал

• сахарный диабет, требующий лечения инсулином;
• лечение диабетической комы и кетоацидоза;
• достижение метаболической компенсации у больных сахарным диабетом при хирургических вмешательствах (до операции, во время операции и в послеоперационном периоде).

Эпилепсия

для взрослых и детей старше 12 лет

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

для детей от 3 до 12 лет

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в монотерапии);
• монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство

для взрослых (18 лет и старше)

• предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у больных с биполярным аффективным расстройством.

Целевая концентрация глюкозы в крови, препараты инсулина, которые следует использовать, режим дозирования инсулина (дозы и время введения) следует определять и корректировать индивидуально, в соответствии с диетой, уровнем физической активности и образом жизни пациента.

Отсутствуют точно регламентированные правила дозирования инсулина. Однако средняя суточная доза инсулина составляет 0.5-1 ME/кг массы тела/сут, причем на долю человеческого инсулина пролонгированного действия приходится 40-60% от необходимой суточной дозы инсулина.

Пациенту следует дать необходимые указания по частоте определения концентрации глюкозы в крови и соответствующие рекомендации в случае каких-либо изменений в диете или в режиме инсулинотерапии.

При лечении тяжелой гипергликемии или, в частности, кетоацидоза, введение инсулина является частью комплексной лечебной схемы, которая включает в себя мероприятия по защите пациентов от возможных серьезных осложнений вследствие относительно быстрого снижения концентрации глюкозы в крови. Эта схема лечения требует проведения тщательного мониторинга в отделении интенсивной терапии (определение метаболического статуса, состояния кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса, контроль за жизненно важными показателями организма).

Переход с другого вида инсулина на Инсуман Рапид ГТ

При переводе пациента с одного вида инсулина на другой может потребоваться коррекция режима дозирования инсулина: например, при переходе с инсулина животного происхождения на человеческий инсулин, при переходе с одного препарата человеческого инсулина на другой, либо при переходе с режима лечения растворимым человеческим инсулином на режим, включающий инсулин более продолжительного действия.

После перехода с инсулина животного происхождения на человеческий инсулин может потребоваться снижение дозы инсулина, особенно у пациентов, которые ранее велись на достаточно низких концентрациях глюкозы в крови; у пациентов, имеющих склонность к развитию гипогликемии; у пациентов, которым ранее требовались высокие дозы инсулина в связи с наличием антител к инсулину.

Потребность в коррекции (снижении) дозы может возникнуть сразу же после перехода на новый вид инсулина или же развиваться постепенно в течение нескольких недель.

При переходе с одного вида инсулина на другой, а затем в первые недели после перехода рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. У пациентов, которым требовались высокие дозы инсулина из-за наличия антител, рекомендуется переходить на другой вид инсулина под медицинским наблюдением в стационаре.

Дополнительная коррекция дозы

Улучшение метаболического контроля может приводить к повышению чувствительности к инсулину, в результате чего может снижаться потребность организма в инсулине.

Изменение дозы может также потребоваться при изменении массы тела пациента, изменении образа жизни (включая диету, уровень физической активности и т.д.), других обстоятельствах, которые могут способствовать увеличению предрасположенности к гипо- или гипергликемии.

У пациентов пожилого возраста потребность в инсулине может снижаться. Начало лечения, увеличение дозы и подбор поддерживающей дозы у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом необходимо проводить с осторожностью, во избежание гипогликемических реакций.

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью потребность в инсулине может снижаться.

Введение препарата Инсуман Рапид ГТ

Инсуман Рапид ГТ обычно вводится глубоко п/к за 15-20 мин до приема пищи. Место инъекции в пределах одной области введения каждый раз следует менять. Смену области введения инсулина (например, с области живота на область бедра) следует производить только после консультации с врачом, т.к. абсорбция инсулина и, соответственно, эффект снижения концентрации глюкозы в крови может изменяться в зависимости от области введения.

Инсуман Рапид ГТ можно вводить в/в. В/в терапию инсулином следует проводить в условиях стационара или в условиях, в которых можно обеспечить аналогичные условия мониторинга и лечения.

Инсуман Рапид ГТ не следует использовать в различного рода инсулиновых помпах (в т.ч. имплантированных), где используются силиконовые трубки.

Не следует смешивать Инсуман Рапид ГТ с инсулинами другой концентрации, с инсулинами животного происхождения, аналогами инсулина или другими лекарственными средствами.

Инсуман Рапид ГТ можно смешивать со всеми препаратами человеческого инсулина компании Санофи-авентис груп. Инсуман Рапид ГТ не следует смешивать с инсулином, предназначенным специально для использования в инсулиновых помпах.

Необходимо помнить, что концентрация инсулина в препарате Инсуман Рапид ГТ составляет 100 МЕ/мл (для флаконов 5 мл или картриджей 3 мл), поэтому необходимо пользоваться только пластиковыми шприцами, рассчитанными на данную концентрацию инсулина в случае использования флаконов, либо шприц-ручками ОптиПен Про1 или КликСТАР в случае использования картриджей. Пластиковый шприц не должен содержать какой-либо другой препарат или его остаточные количества.

Правила использования Инсуман Рапид ГТ во флаконах

Перед первым набором инсулина из флакона необходимо снять пластиковый колпачок (наличие колпачка - свидетельство невскрытого флакона). Инъекционный раствор должен быть абсолютно прозрачным и бесцветным, без видимых посторонних частиц.

Перед набором инсулина из флакона следует набрать в шприц объем воздуха, равный назначенной дозе инсулина и ввести его во флакон (не в жидкость). Затем флакон вместе со шприцем следует перевернуть шприцем книзу и набрать нужное количество инсулина. Перед инъекцией необходимо удалить из шприца пузырьки воздуха.

В месте инъекции необходимо взять складку кожи, ввести иглу под кожу и медленно ввести инсулин. После инъекции иглу следует медленно извлечь и прижать к месту инъекции ватный тампон на нескольких секунд. Дату первого набора инсулина из флакона следует записать на этикетке флакона.

После вскрытия флаконы следует хранить при температуре не выше +25°С в течение 4 недель в защищенном от света и тепла месте.

Правила использования Инсуман Рапид ГТ в картриджах

Перед установкой картриджа (100 МЕ/мл) в шприц-ручку ОптиПен Про1 и КликСТАР следует выдержать его 1-2 ч при комнатной температуре (инъекции охлажденного инсулина более болезненны). Необходимо удалить любые пузырьки воздуха из картриджа перед инъекцией.

Картридж не рассчитан на смешивание препарата Инсуман Рапид ГТ с другими инсулинами. Пустые картриджи не подлежат повторному заполнению. В случае если произошла поломка шприц-ручки, можно ввести требуемую дозу из картриджа при помощи обычного шприца. Необходимо помнить, что концентрация инсулина в картридже составляет 100 МЕ/мл, поэтому необходимо пользоваться только пластиковыми шприцами, рассчитанными на данную концентрацию инсулина. Шприц не должен содержать какой-либо другой препарат или его остаточные количества.

После установки картриджа его следует использовать в течение 4 недель. Рекомендуется хранить шприц-ручку с установленным картриджем при температуре не выше +25°С в защищенном от света и тепла месте, но не в холодильнике (т.к. инъекции охлажденным инсулином более болезненны).

После установки нового картриджа следует проверить правильность работы шприц-ручки до инъекции первой дозы.

Правила использования и обращения с предварительно заполненной шприц-ручкой СолоСтар

Инсуман Рапид ГТ, раствор для инъекций в одноразовой шприц-ручке СолоСтар предназначен только для п/к введения.

Перед первым использованием шприц-ручку необходимо подержать при комнатной температуре 1-2 ч. Перед использованием следует осмотреть картридж внутри шприц-ручки. Его следует использовать только в том случае, если раствор инсулина абсолютно прозрачен, бесцветен, без видимых посторонних частиц.

Пустые шприц-ручки СолоСтар не следует использовать повторно; они подлежат уничтожению.

Для предотвращения инфицирования предварительно заполненная шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом; ее не следует передавать другому лицу.

Перед использованием шприц-ручки следует внимательно прочитать информацию по использованию.

Информация по использованию шприц-ручки СолоСтар

Перед каждым использованием необходимо осторожно присоединить новую иглу к шприц-ручке и провести тест на безопасность.

Необходимо использовать только те иглы, которые совместимы с СолоСтар .

Необходимо принимать специальные меры предосторожности во избежание несчастных случаев, связанных с применением иглы и возможностью переноса инфекции.

Не следует использовать шприц-ручку СолоСтар при ее повреждении или в том случае, если нет уверенности, что она будет работать надлежащим образом.

Необходимо всегда иметь в наличии запасную шприц-ручку СолоСтар на случай потери или повреждения основного экземпляра шприц-ручки СолоСтар .

Хранение шприц-ручки

Если шприц-ручка СолоСтар хранится в холодильнике, необходимо извлечь ее за 1-2 ч до предполагаемой инъекции, чтобы суспензия достигла комнатной температуры. Введение охлажденного инсулина является более болезненным. Использованную шприц-ручку СолоСтар следует уничтожать.

Эксплуатация

Шприц-ручку СолоСтар необходимо предохранять от пыли и грязи. Внешнюю сторону шприц-ручки СолоСтар можно очищать, протирая ее влажной тканью. Не следует погружать в жидкость, промывать и смазывать шприц-ручку СолоСтар , поскольку этим можно повредить ее.

Шприц-ручка СолоСтар точно дозирует инсулин и безопасна в работе.

Шприц-ручка требует бережного обращения. Следует избегать ситуаций, при которых может произойти повреждение шприц-ручки СолоСтар . При подозрении на повреждение шприц-ручки СолоСтар , необходимо использовать новую шприц-ручку.

1. Контроль инсулина

Необходимо проверить этикетку на шприц-ручке СолоСтар для того, чтобы убедиться, что она содержит соответствующий инсулин. Для препарата Инсуман Рапид ГТ шприц-ручка СолоСтар белого цвета с желтой кнопкой для введения инъекции с рельефным кольцом на ней. После снятия колпачка шприц-ручки необходимо проверить внешний вид содержащегося в ней инсулина: раствор должен быть абсолютно прозрачным, бесцветным, без видимых посторонних частиц.

2. Присоединение иглы

Необходимо использовать только те иглы, которые совместимы со шприц-ручкой СолоСтар . Для каждой последующей инъекции следует применять новую стерильную иглу. После удаления колпачка иглу необходимо осторожно установить на шприц-ручке.

3. Выполнение испытания на безопасность

Перед каждой инъекцией необходимо проводить тест на безопасность для того, чтобы убедиться, что шпирц-ручка и игла хорошо работают и пузырьки воздуха удалены.

Следует отмерить дозу, равную 2 единицам. Наружный и внутренний колпачки должны быть сняты.

Располагая шприц-ручку иглой вверх, следует осторожно постучать пальцем по картриджу с инсулином таким образом, чтобы все пузырьки воздуха направились к игле.

Следует полностью нажать на кнопку введения инъекции.

Если инсулин появляется на кончике иглы, это означает, что шприц-ручка и игла работают правильно.

Если появления инсулина на кончике иглы не наблюдается, то стадию 3 следует повторять до тех пор, пока инсулин не появится на кончике иглы.

4. Выбор дозы

Доза может быть установлена с точностью до 1 единицы от минимальной дозы (1 единица) до максимальной дозы (80 единиц). Если необходимо ввести дозу, превышающую 80 единиц, следует провести 2 или более инъекции.

Дозировочное окошко должно показывать "0" после завершения испытания на безопасность. После этого следует установить необходимую дозу.

5. Введение дозы

Пациента следует проинформировать о технике проведения инъекции.

Иглу необходимо ввести под кожу. Кнопку введения инъекции следует нажать полностью. До момента извлечения иглы кнопку следует удерживать в этом положении в течение 10 сек. Таким образом обеспечивается введение выбранной дозы инсулина полностью.

6. Извлечение и уничтожение иглы

Во всех случаях иглу после каждой инъекции следует удалить и выбросить. Этим обеспечивается профилактика загрязнения и/или внесения инфекции, попадания воздуха в емкость для инсулина и утечки инсулина.

При удалении и уничтожении иглы следует соблюдать специальные меры предосторожности (например, техника надевания колпачка одной рукой) для того, чтобы уменьшить риск несчастных случаев, связанных с применением иглы, а также для предотвращения инфицирования.

После удаления иглы следует закрыть шприц-ручку СолоСтар колпачком.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать.

Если рассчитанная доза препарата Ламиктал (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения препарата Ламиктал следует оценить необходимость повышения дозы препарата до поддерживающей пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождается риском развития тяжелой формы сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу препарата до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию препаратом Ламиктал не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

Начальная доза препарата Ламиктал при монотерапии составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для сохранения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламиктал 500 мг/сут.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Начальная доза препарата Ламиктал при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 г/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем - по 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

У таких пациентов, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании или без других противоэпилептических препаратов (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламиктал при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

У пациентов, принимающих препарат вальпроаты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0.15 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.3 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0.3 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза при этом составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 200 мг/сут.

У пациентов, которые получают противоэпилептические препараты или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал составляет 0.6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать не более чем на 1.2 мг/кг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 5-15 мг/кг/сут 2 раза/сут. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронирование ламотриджина, начальная доза препарата Ламиктал составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.6 мг/кг/сут 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Вероятно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии следует применять препарат Ламиктал в более низкой дозе с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламиктал при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (суточная доза в мг/кг/сут)

У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 2.5-5 мг, то можно назначить препарат Ламиктал в дозировке 5 мг через день в течение первых 2 недель.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2.5 мг, препарат Ламиктал назначать не следует.

Необходимо принимать во внимание, что препарат Ламиктал в доступной дозировке 5 мг не обеспечивает точное дозирование ламотриджина в соответствии с рекомендациями в начале терапии у детей с массой тела менее 17 кг.

Дети младше 3 лет

Применение препарата Ламиктал не изучено в качестве монотерапии у детей возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламиктал в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов или добавлении на фоне приема ламотриджина противоэпилептических препаратов или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые пациенты старше 18 лет

Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламиктал в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или противоэпилептические препараты (Таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы препарата Ламиктал для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы для взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

* Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Начальная доза препарата Ламиктал у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем - 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Дозу следует увеличивать до 50 мг 1 раз/сут (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для получения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальная доза препарата Ламиктал у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7-й недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 5-й неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мг до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламиктал для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических препаратов

* При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатами)

После отмены вальпроатов целевую стабилизирующую дозу препарата Ламиктал следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу препарата Ламиктал следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламиктал , достигнутая в процессе режима повышения.

Коррекция суточной дозы препарата Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт по коррекции суточных доз препарата Ламиктал после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов можно дать следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламиктал у взрослых (18 лет и старше) с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отмена терапии препаратом Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена препарата Ламиктал не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных явлений по сравнению с плацебо. Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламиктал без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Препарат Ламиктал не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет. Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Общие рекомендации по дозированию препарата Ламиктал у особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение препарата Ламиктал пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы: несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, нет необходимости в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы препарата Ламиктал только на основании приема гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли препарат Ламиктал к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина; или препарат Ламиктал применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. Таблицу 1 для применения при эпилепсии и Таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина: в большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламиктал .

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не получающими индукторы глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламиктал , но не более чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламиктал на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира/ритонавира

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме снижалась, коррекции режима дозирования препарата Ламиктал при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламиктал должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторами глюкуронизации ламотриджина) либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствии вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира в комбинации с ритонавиром - понизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется коррекции режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламиктал следует применять с осторожностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламиктал следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих противоэпилептические препараты. У пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

• гипогликемия;
• реакции повышенной чувствительности к инсулину или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности (возможно снижение потребности в инсулине вследствие уменьшения метаболизма инсулина), у пациентов пожилого возраста (постепенное снижение функции почек может приводить к постоянному снижению потребности в инсулине), у пациентов с печеночной недостаточностью (потребность в инсулине может уменьшаться из-за снижения способности к глюконеогенезу и уменьшения метаболизма инсулина), у пациентов с выраженным стенозом коронарных и мозговых артерий (гипогликемические эпизоды могут иметь особое клиническое значение, т.к. имеется повышенный риск кардиальных или церебральных осложнений гипогликемии), у пациентов с пролиферативной ретинопатией (особенно не получавших лечение фотокоагуляцией (лазерной терапией), т.к. у них при гипогликемии имеется риск преходящего амавроза - полной слепоты), у пациентов с интеркуррентными заболеваниями (часто повышается потребность в инсулине).

• повышенная чувствительность к ламотриджину или любому компоненту препарата.

Гипогликемия

Гипогликемия, наиболее частый побочный эффект инсулинотерапии, может развиться, если доза вводимого инсулина превышает потребность в нем. Тяжелые повторные эпизоды гипогликемии могут приводить к развитию неврологической симптоматики, включая кому, судороги. Продолжительные или тяжелые эпизоды гипогликемии могут угрожать жизни пациентов.

У многих пациентов симптомам и проявлениям нейрогликопении могут предшествовать симптомы рефлекторной (в ответ на развивающуюся гипогликемию) активации симпатической нервной системы. Обычно при более выраженном или более быстром снижении концентрации глюкозы в крови феномен рефлекторной активации симпатической нервной системы и его симптомы являются более выраженными.

При резком снижении концентрации глюкозы в крови возможно развитие гипокалиемии (осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы) или развитие отека головного мозга.

Ниже перечислены нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, которые классифицированы по системно-органным классам и в порядке уменьшения частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного действия не представляется возможным).

Аллергические реакции: нечасто - анафилактический шок; частота неизвестна - генерализованные кожные реакции, ангионевротический отек, бронхоспазм, образование антител к инсулину (в редких случаях наличие антител к инсулину может потребовать изменения дозы инсулина для коррекции тенденции к гипер- или гипогликемии). Аллергические реакции немедленного типа на инсулин или на вспомогательные вещества препарата требуют немедленного принятия соответствующих неотложных мер помощи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - снижение АД.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - отеки; частота неизвестна - задержка натрия. Подобные эффекты возможны при улучшении ранее недостаточного метаболического контроля за счет применения более интенсивной инсулинотерапии.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - преходящие зрительные расстройства (вследствие временного изменения тургора хрусталиков глаз и их индекса рефракции), временное ухудшение течения диабетической ретинопатии (вследствие более интенсивной инсулинотерапии с резким улучшением гликемического контроля), преходящий амавроз (у пациентов с пролиферативной ретинопатией, особенно, если они не получают лечения с помощью фотокоагуляции (лазерной терапии)).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - развитие липодистрофии в месте инъекций и замедление местной абсорбции инсулина. Постоянная смена мест инъекций в пределах рекомендованной области введения может способствовать уменьшению или прекращению этих реакций.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - покраснение, боль, зуд, крапивница, отечность или воспалительная реакция в месте инъекции. Наиболее выраженные реакции на инсулин в месте инъекции обычно исчезают через несколько дней или несколько недель.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на отдельные разделы, специфичные показаниям к применению. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в подраздел "Пострегистрационное наблюдение". При рассмотрении общего профиля безопасности препарата Ламиктал следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех разделах.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и при определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и пострегистрационного применения препарата.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

В двойных слепых дополнительных клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 10% пациентов и менее, принимавших препарат Ламиктал , и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены препарата Ламиктал . Сыпь, в основном макуло-папулезного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата Ламиктал .

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы, и в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата.

Общий риск развития сыпи тесно связан с высокими начальными дозами препарата Ламиктал и превышением рекомендуемой дозы при его применении; с сопутствующим применением вальпроевой кислоты.

Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями (см. нарушения Со стороны иммунной системы*).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия. Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения Со стороны иммунной системы*).

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром гиперчувствительности* (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови и функции печени, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность).

* Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица и нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, препарата Ламиктал следует отменить.

Со стороны психики: часто - агрессивность, раздражительность; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто - атаксия; редко - нистагм.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - волчаночноподобный синдром.

Прочие: часто - утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона. При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по препарату Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% всех пациентов, получавших Ламиктал , тогда как кожная сыпь в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством возникала у 8% пациентов, получавших Ламиктал , и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Прочие: часто - боль, боль в спине.

Пострегистрационное наблюдение

Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция.

Нарушения психики: очень редко - кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, бессонница; редко - асептический менингит; очень редко - ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз. Имеются сообщения о том, что препарат Ламиктал может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона и в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы хореоатетоз у пациентов без предшествующих нарушений.

Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия, нечеткое зрение; редко - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Только при эпилепсии

Со стороны нервной системы: очень редко - повышение частоты судорожных припадков.

Гипогликемический препарат, инсулин короткого действия. Инсуман Рапид ГТ содержит инсулин, идентичный по своей структуре человеческому инсулину и полученный методом генной инженерии с использованием К12 штамма Е. coli.

Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови, способствует анаболическим эффектам и уменьшает катаболические эффекты. Увеличивает перенос глюкозы внутрь клеток и образование гликогена в мышцах и печени, улучшает утилизацию пирувата, ингибирует гликогенолиз и гликонеогенез. Инсулин увеличивает липогенез в печени и жировой ткани и ингибирует липолиз. Способствует поступлению аминокислот в клетки и синтезу белка, увеличивает поступление калия внутрь клетки.

Инсуман Рапид ГТ является инсулином с быстрым началом и короткой продолжительностью действия. После п/к введения гипогликемический эффект наступает в течение 30 мин, достигает максимума в через 1-4 ч, сохраняется в течение 7-9 ч.

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом самопотенциирования. Ламотриджин подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожные свойства ламотриджина.

В то же время механизмы, с помощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое действие при биполярном аффективном расстройстве, не установлены, однако взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, является важным.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях по оценке влияния препарата на ЦНС результаты, полученные у здоровых добровольцев, принимавших ламотриджин в дозе 240 мг, не отличались от результатов в группе плацебо. В то же время в ходе раздельного приема 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама наблюдалось значительное ухудшение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, увеличение качания тела и проявление субъективного седативного действия.

В другом исследовании однократный прием внутрь карбамазепина в дозе 600 мг значительно ухудшал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз, вместе с тем увеличивал качание тела и ЧСС, в то время как после приема 150 мг и 300 мг ламотриджина результаты не отличались от применения плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность комбинированной терапии парциальных припадков у пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с прекращением применения изучаемого препарата. Лечение было начато у 177 пациентов с использованием режима титрования дозы аналогичного режиму для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Уровни ламотриджина в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели титрования, в дальнейшем дозу либо снижали, либо не повышали, если концентрация превышала значение 0.41 мкг/мл, что соответствовало ожидаемому уровню концентрации для взрослых в данной временной точке. Для некоторых пациентов к концу 2-й недели потребовалось снижение дозы до 90%. 38 пациентов, ответивших на лечение (уменьшение частоты приступов более чем на 40%), были рандомизированы в группу плацебо или продолжения лечения ламотриджином. Доля лиц, у которых лечение оказалось неэффективным, составила 84% (16 из 19 человек) в группе плацебо и 58% (11 из 19 человек) в группе ламотриджина. Различие не являлось статистически значимым: 26.3%, доверительный интервал (ДИ) 95% 2.6-50.2%, p= 0.07.

В общей сложности 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали лечение ламотриджином в диапазоне доз от 1 до 15 мг/кг/сут на протяжении до 72 недель. Профиль безопасности ламотриджина у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет являлся таким же, как и у детей старшего возраста, за исключением того, что клинически значимое усиление припадков (>50%) регистрировалось чаще у детей в возрасте до 2 лет (26%) по сравнению с детьми старшего возраста (14%).

Клиническая эффективность и безопасность при синдроме Леннокса-Гасто

Отсутствуют данные о проведении монотерапии при припадках, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

Клиническая эффективность в отношении предупреждения расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа оценивалась в двух исследованиях. Исследование SCAB2003 представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное двойное маскированное исследование, контролируемое при помощи плацебо и препарата лития, по оценке применения фиксированных доз для долгосрочного предупреждения рецидивов депрессии и повторного развития симптомов депрессивного эпизода и/или мании у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, которые ранее или в момент исследования испытывали депрессивный эпизод. После стабилизации с помощью монотерапии или комбинированной терапии ламотриджином пациентов рандомизировали в одну из пяти групп лечения: ламотриджином (50, 200, 400 мг/сут), препаратом лития (уровень в сыворотке крови от 0.8 до 1.1 ммоль/л) или плацебо с максимальной продолжительностью лечения 76 недель (18 месяцев). Первичной конечной точкой являлось "время до вмешательства по поводу расстройства настроения (TIME)", где под вмешательствами подразумевали применение дополнительной фармакотерапии или электросудорожной терапии (ЕСТ). Дизайн исследования SCAB2006 сходен с дизайном исследования SCAB2003, но отличался от исследования SCAB2003 оценкой изменяемой дозы ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут), а также включением пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, у которых недавно или в момент исследования наблюдался эпизод мании. Результаты представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Обобщенные результаты исследований по изучению эффективности ламотриджина в отношении предупреждения расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа

В результате дополнительного анализа времени до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании или смешанного эпизода в группе пациентов, принимающих ламотриджин, время до возникновения эпизода депрессии было значительно больше, чем в группе пациентов, принимающих плацебо. Различия в группах лечения по отношению ко времени возникновения эпизода мании/гипомании или смешанного эпизода являлись статистически незначимыми.

Эффективность ламотриджина в комбинации с препаратами, стабилизирующими настроение, недостаточно изучена.

Применение у детей (в возрасте 10-12 лет) и у подростков (в возрасте 13-17 лет)

Проведено многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование с отменой препарата в параллельных группах, в котором оценивали эффективность и безопасность лекарственной формы ламотриджина с немедленным высвобождением в качестве вспомогательной поддерживающей терапии для задержки наступления эпизодов расстройств настроения у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет) мужского и женского пола с диагнозом биполярного аффективного расстройства I типа, которые достигли стадии ремиссии или улучшения состояния после эпизода биполярного аффективного расстройства на фоне лечения ламотриджином в комбинации с нейролептиком или другими препаратами, стабилизирующими настроение. По результатам анализа первичной эффективности (время до развития эпизода биполярного аффективного расстройства - TOBE) статистическая значимость не была достигнута (р=0.0717), таким образом, эффективность не была продемонстрирована. Кроме того, результаты анализа безопасности выявили увеличение количества сообщений о суицидальном поведении у пациентов, получавших лечение ламотриджином: 5% (4 пациента) в группе ламотриджина по сравнению с 0 в группе плацебо.

Изучение влияния ламотриджина на сердечную проводимость

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оценивали эффект многократного применения ламотриджина (в дозах до 400 мг/сут) на сердечную проводимость, определяемую при помощи ЭКГ в 12 отведениях. Отсутствовало клинически значимое влияние ламотриджина на интервал QT по сравнению с плацебо.

Сведения о фармакокинетике препарата Инсуман Рапид ГТ не предоставлены.

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, практически не подвергаясь метаболизму первого прохождения. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2.5 ч после приема ламотриджина внутрь. Время достижения C_max незначительно увеличивается после приема пищи, но степень всасывания остается неизменной. Наблюдаются значительные индивидуальные колебания C_max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями концентраций у каждого отдельного человека.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 55%. Очень маловероятно, что высвобождение препарата из белков плазмы крови может приводить к развитию токсического эффекта.

V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Фармакокинетика ламотриджина является линейной при применении в дозах до 450 мг наивысшей исследованной дозы при однократном применении.

Метаболизм

Установлено, что уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) участвуют в метаболизме ламотриджина. Ламотриджин незначительно увеличивает собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако отсутствуют данные, подтверждающие, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов, и предполагается, что взаимодействие между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Кажущийся плазменный клиренс у здоровых людей составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина, главным образом, является метаболическим с последующим выведением глюкуронид-конъюгатов с мочой. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, только около 2% производных ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и Т_1/2 не зависят от дозы. Кажущийся Т_1/2 из плазмы крови у здоровых добровольцев составляет примерно 33 ч (диапазон от 14 до 103 ч). В исследованиях с участием пациентов с синдромом Жильбера средний кажущийся клиренс препарата был снижен на 32% по сравнению с контрольной группой, что однако не выходило за границы значений для общей популяции.

На Т_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты.

Средний Т_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем приблизительно до 70 ч при совместном применении только с вальпроатом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; наиболее высокие значения выявлены у детей в возрасте до 5 лет. У детей Т_1/2 ламотриджина обычно короче, чем у взрослых, среднее значение составляет приблизительно 7 ч при одновременном применении с фермент-индуцирующими препаратами, такими как карбамазепин и фенитоин, и значения параметра увеличиваются в среднем до 45-50 ч при совместном применении только с вальпроатом.

Грудные дети в возрасте от 2 до 26 месяцев. У 143 детей в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг клиренс уменьшался по сравнению с детьми старшего возраста с той же массой тела, принимающих внутрь такие же дозы в расчете на кг массы тела, как и дети старше 2 лет. У грудных детей в возрасте до 26 месяцев средний Т_1/2 составлял 23 ч при применении в комбинации с лекарственными препаратами, индуцирующими ферменты, 136 ч при сопутствующем применении с вальпроатом и 38 ч у пациентов, получавших лечение без индукторов/ингибиторов ферментов. В группе пациентов детского возраста от 2 до 26 месяцев клиренс при приеме препарата внутрь характеризовался высокой межиндивидуальной вариабельностью (47%). Предполагаемые уровни в сыворотке крови у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев в целом находились в том же диапазоне, что и у более старших детей, хотя увеличение значения C_max, вероятно, может наблюдаться у некоторых детей с массой тела менее 10 кг.

Пациенты пожилого возраста. Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с эпилепсией молодого и пожилого возраста, включенных в одни и те же исследования, не показали клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина. После приема однократных доз ламотриджина наблюдали снижение кажущегося клиренса на 12% с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. После 48 недель терапии снижение составило 10% с 41 до 37 мл/мин между группами молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Кроме того, фармакокинетику ламотриджина изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста после однократного приема ламотриджина в дозе 150 мг. Средний клиренс у лиц пожилого возраста (0.39 мл/мин/кг) находится в диапазоне значений среднего уровня клиренса (от 0.31 до 0.65 мл/мин/кг), установленного в 9 исследованиях с участием лиц молодого и среднего возраста после однократного приема в дозах от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Каждый из 12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и 6 лиц, находящихся на гемодиализе, получили однократную дозу ламотриджина 100 мг. Среднее значение клиренса составило 0.42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0.33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1.57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0.58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 из плазмы крови составил 42.9 ч (хроническая почечная недостаточность), 57.4 ч (между сеансами гемодиализа) и 13 ч (во время гемодиализа) по сравнению с 26.2 ч у здоровых добровольцев. В среднем около 20% (диапазон составляет от 5.6 до 35.1) количества ламотриджина, находящегося в организме, было выведено в течение 4-часового сеанса гемодиализа. Для пациентов данной популяции начальная доза ламотриджина должна быть основана на том, какие препараты применяются совместно. Снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Проведено фармакокинетическое исследование по оценке однократного применения ламотриджина с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в качестве контроля. Медиана кажущегося клиренса ламотриджина составляла 0.31, 0.24 или 0.10 мл/мин/кг у пациентов со стадиями печеночной недостаточности А, В или С (по шкале Чайлд-Пью) соответственно по сравнению с 0.34 мл/мин/кг у здоровых лиц группы контроля. Как правило, начальная доза, доза в период титрования и поддерживающая доза должны быть уменьшены у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени.

Лечение препаратом Инсуман Рапид ГТ при наступлении беременности следует продолжать. Инсулин не проникает через плацентарный барьер.

Эффективное поддержание метаболического контроля в течение всей беременности является обязательным для женщин, имевших сахарный диабет до беременности, или у женщин, у которых развился гестационный сахарный диабет.

Потребность в инсулине при беременности может снижаться в I триместре беременности и обычно повышается во II и III триместрах беременности. Сразу после родов потребность в инсулине быстро снижается (повышенный риск развития гипогликемии). При беременности и особенно после родов обязателен тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

В период лактации (грудного вскармливания) ограничений к инсулинотерапии не имеется, однако может потребоваться коррекция дозы инсулина и диеты.

Беременность

Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.

В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении противоэпилептическими препаратами должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, т.к. это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются расщелина верхней губы, пороки сердца и сосудов, дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременностей около 8 700 женщин, получавших монотерапию препаратом Ламиктал в I триместре беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению препарата Ламиктал при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, препарат Ламиктал следует назначать во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать перед, во время и после беременности, а также сразу после родов. При необходимости следует провести подбор дозы для поддержания уровня ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточная концентрация ламотриджина может достигать уровня, при котором проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка.

Если женщина, принимающая препарат Ламиктал , решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Применение препарата Ламиктал не изучено в качестве монотерапии эпилепсии у детей возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламиктал в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Препарат Ламиктал не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

В случае недостаточного гликемического контроля или появлении тенденции к эпизодам гипер- или гипогликемии перед принятием решения о коррекции дозы инсулина следует обязательно проверить выполнение предписанного режима введения инсулина, удостовериться в том, что инсулин вводится в рекомендованную область, проверить правильность проведения техники инъекции и другие факторы, которые могут повлиять на эффект инсулина.

Т.к. одновременный прием ряда препаратов может ослабить или усилить гипогликемическое действие препарата Инсуман Рапид ГТ, при его применении не следует принимать другие препараты без специального разрешения врача.

Гипогликемия

Гипогликемия возникает, если доза инсулина превышает потребность в нем. Риск развития гипогликемии высок в начале лечения инсулином, при переходе на другой препарат инсулина, у пациентов с низкой поддерживающей концентрацией глюкозы в крови.

Как и при применении других инсулинов, следует соблюдать особую осторожность и проводить интенсивный контроль концентрации глюкозы в крови у пациентов, для которых гипогликемические эпизоды могут иметь особое клиническое значение, таких как пациенты с выраженным стенозом коронарных или мозговых артерий (риск кардиальных или церебральных осложнений гипогликемии), а также у пациентов с пролиферативной ретинопатией, особенно, если им не проводилась фотокоагуляция (лазерная терапия), т.к. у них имеется риск преходящего амавроза (полной слепоты) при развитии гипогликемии.

Имеются определенные клинические симптомы и признаки, которые могут указывать пациенту или окружающим на развивающуюся гипогликемию. К ним относятся: повышенная потливость, влажность кожных покровов, тахикардия, нарушения сердечного ритма, повышение АД, загрудинные боли, тремор, беспокойство, чувство голода, сонливость, нарушения сна, чувство страха, депрессия, раздражительность, необычное поведение, чувство беспокойства, парестезия во рту и вокруг рта, бледность кожных покровов, головная боль, нарушения координации движений, а также преходящие неврологические нарушения (нарушения речи и зрения, паралитические симптомы) и необычные ощущения. При нарастающем снижении концентрации глюкозы пациент может потерять самоконтроль и даже сознание. В таких случаях может наблюдаться похолодание и влажность кожи, а также могут появиться судороги.

Каждого пациента с сахарным диабетом, получающего инсулин, следует обучить распознавать симптомы, являющиеся признаком развивающейся гипогликемии. Пациенты, регулярно контролирующие концентрацию глюкозы в крови, реже подвергаются риску развития гипогликемии. Пациент может сам скорректировать замеченное им снижение концентрации глюкозы в крови путем приема сахара или пищи с высоким содержанием углеводов. С этой целью пациенту следует всегда иметь при себе 20 г глюкозы. При более тяжелых состояниях гипогликемии показана п/к инъекция глюкагона, которую может сделать врач или средний медицинский персонал. После достаточного улучшения состояния пациенту следует поесть. Если гипогликемию сразу устранить не удается, то следует срочно вызвать врача. Необходимо сразу же информировать врача о развитии гипогликемии, чтобы он принял решение о необходимости коррекции дозы инсулина.

Несоблюдение диеты, пропуск инъекций инсулина, повышенная потребность в инсулине в результате инфекционных или других заболеваний, снижение физической активности могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови (гипергликемия), возможно с повышением уровня кетоновых тел в крови (кетоацидоз). Кетоацидоз может развиваться в течение нескольких часов или дней. При первых же симптомах метаболического ацидоза (жажда, частое мочеиспускание, потеря аппетита, усталость, сухая кожа, глубокое и учащенное дыхание, высокие концентрации ацетона и глюкозы в моче) необходимо срочное врачебное вмешательство.

При смене врача (например, при госпитализации по поводу несчастного случая, заболевания во время отпуска) пациент должен сообщить, что у него сахарный диабет.

Пациентов следует предупреждать об условиях, когда могут изменяться, быть менее выраженными или полностью отсутствовать симптомы, предупреждающие о развитии гипогликемии, например:

• при значимом улучшении гликемического контроля;
• при постепенном развитии гипогликемии;
• у пациентов пожилого возраста;
• у пациентов с вегетативной нейропатией;
• у пациентов с длительным анамнезом сахарного диабета;
• у пациентов, одновременно получающих лечение некоторыми лекарственными препаратами.

Такие ситуации могут приводить к развитию тяжелой гипогликемии (и возможно с потерей сознания) раньше, чем пациент осознает, что у него развивается гипогликемия.

В случае выявления нормальных или сниженных значений гликозилированного гемоглобина следует подумать о возможности развития повторяющихся, нераспознанных (особенно ночных) эпизодов гипогликемии.

Для уменьшения риска возникновения гипогликемии требуется, чтобы пациент точно следовал предписанному режиму дозирования и режиму питания, правильно проводил инъекции инсулина и был предупрежден о симптомах развивающейся гипогликемии.

Факторы, увеличивающие предрасположенность к развитию гипогликемии, требуют тщательного контроля и могут потребовать коррекции дозы. К этим факторам относятся:

• смена области введения инсулина;
• увеличение чувствительности к инсулину (например, устранение стрессовых факторов);
• непривычная (увеличенная или продолжительная) физическая активность;
• интеркуррентная патология (рвота, диарея);
• недостаточный прием пищи;
• пропуск приема пищи;
• употребление алкоголя;
• некоторые некомпенсированные эндокринные заболевания (такие как гипотиреоз и недостаточность передней доли гипофиза или недостаточность коры надпочечников);
• одновременное применение некоторых лекарственных препаратов.

Интеркуррентные заболевания

При интеркуррентных заболеваниях требуется интенсивный метаболический контроль. Во многих случаях показано проведение анализа мочи на присутствие кетоновых тел; часто бывает необходима коррекция дозы инсулина. Потребность в инсулине часто увеличивается. Пациентам с сахарным диабетом 1 типа следует продолжать регулярно потреблять, как минимум, небольшое количество углеводов, даже если они могут принимать только небольшое количество пищи или если у них имеется рвота. Пациентам не следует полностью прекращать введение инсулина.

Перекрестные иммунологические реакции

У довольно большого количества пациентов с повышенной чувствительностью к инсулину животного происхождения затруднен переход на человеческий инсулин в связи с перекрестной иммунологической реакцией на человеческий инсулин и инсулин животного происхождения. При повышенной чувствительности пациента к инсулину животного происхождения, а также к м-крезолу, переносимость препарата Инсуман Рапид ГТ следует оценивать в клинике с помощью внутрикожных тестов. Если при внутрикожном тесте выявляется повышенная чувствительность к человеческому инсулину (немедленная реакция типа Артюса), то дальнейшее лечение следует проводить под клиническим контролем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациента к концентрации и скорость психомоторных реакций могут быть нарушены в результате гипогликемии или гипергликемии, а также в результате зрительных расстройств. Это может представлять определенный риск в ситуациях, когда важны такие способности (управление автотранспортными средствами или другими механизмами). Пациентам следует соблюдать осторожность и избегать гипогликемии во время управления автомобилем. Это особенно важно у пациентов, у которых снижено или отсутствует осознание симптомов, указывающих на развитие гипогликемии, или имеются частые эпизоды гипогликемии. У таких пациентов следует индивидуально решать вопрос о возможности управления автотранспортными средствами или другими механизмами.

Кожная сыпь

Имеются сообщения о нежелательных кожных реакциях, которые возникали обычно в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Данные реакции включали такие потенциально опасные для жизни поражения кожи, как синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), известную как синдром гиперчувствительности (HSS). Тяжелые кожные высыпания у взрослых пациентов, включенных в исследование и принимавших ламотриджин в соответствии с существующими рекомендациями, развивались с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000).

По данным клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством частота тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов.

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По имеющимся данным, полученным из ряда исследований, частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей c эпилепсией составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в течение первых 8 недель терапии.

Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемого режима повышения дозы ламотриджина;
• сопутствующим применением вальпроатов.

Осторожность также необходима при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития незначительной сыпи у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в 3 раза чаще при применении ламотриджина, чем у пациентов, не отягощенных таким анамнезом.

Всех пациентов (взрослых и детей), у которых развилась сыпь, следует сразу осмотреть, прием препарата Ламиктал необходимо немедленно прекратить, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с лечением ламотриджином. Не рекомендуется возобновлять прием препарата Ламиктал в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием сыпи, если только ожидаемая польза очевидно не превышает риск. В случае развития у пациента SJS, TEN или DRESS при применении ламотриджина лечение препаратом никогда не следует возобновлять. Сообщалось, что сыпь может являться частью синдрома гиперчувствительности, связанного с проявлением различных системных симптомов, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, гематологические нарушения, нарушения функции печени и асептический менингит. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться, даже если отсутствуют явные проявления сыпи. При развитии подобных симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, если не будет установлена другая причина симптомов, препарат Ламиктал необходимо отменить.

Асептический менингит

Развитие асептического менингита являлось обратимым при отмене препарата в большинстве случаев и возобновлялось в ряде случаев при повторном его применении. Повторное применение приводило к быстрому возвращению симптомов, которые часто были более тяжелыми. Препарат Ламиктал не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было связано с асептическим менингитом, связанным с предыдущим лечением ламотриджином.

Усиление клинических проявлений и суицидальный риск

Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал незначительное увеличение риска проявления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, доступные данные не исключают возможность повышения риска при применении ламотриджина.

Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков суицидальных мыслей и поведения, должно быть предусмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении суицидальных мыслей и суицидального поведения.

У пациентов с биполярным аффективным расстройством могут усугубиться симптомы депрессии и/или проявиться признаки суицидальных мыслей/поведения вне зависимости от применения лекарственных препаратов для лечения биполярного аффективного расстройства, включая Ламиктал . Поэтому за пациентами, принимающими Ламиктал для лечения биполярного аффективного расстройства, следует тщательно наблюдать с целью выявления усиления клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и суицидальных мыслей/поведения, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы.

У некоторых пациентов, например, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, взрослых пациентов молодого возраста и пациентов с выраженным суицидальным мышлением до начала лечения, риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида может быть более высоким, и за ними необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

Следует рассмотреть возможность изменения режима терапии, включая возможность прекращения применения препарата, у пациентов с усилением клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидального мышления/поведения, особенно если эти симптомы носят тяжелый характер, внезапно появились или не являлись частью симптомов, присутствовавших у пациента ранее.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Применение комбинированного препарата этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина. Снижение уровня ламотриджина связано с потерей контроля над припадками. После титрования дозы для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При прекращении приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может уменьшиться вдвое. Увеличение уровня ламотриджина может сопровождаться развитием нежелательных реакций, зависящих от дозы. Следует наблюдать пациентов с целью выявления таких реакций.

У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю, свободную от приема препарата (т.е. недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение уровня ламотриджина. Изменения уровня ламотриджина такого порядка могут быть связаны с возникновением нежелательных реакций. Поэтому в качестве препаратов первого выбора следует рассмотреть возможность приема противозачаточных средств, которые не включают неделю без применения контрацептива (например, непрерывные гормональные контрацептивы или негормональные методы).

Взаимодействие между другими пероральными контрацептивами или гормональной заместительной терапией и ламотриджином не изучалось, однако данные препараты могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

В исследовании по оценке взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев показано, что совместное применение ламотриджина и гормонального контрацептива (комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям уровня ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Поэтому такие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях менструального цикла, например, о межменструальных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин характеризуется незначительным ингибирующим влиянием в отношении редуктазы дигидрофолиевой кислоты, поэтому существует вероятность влияния на метаболизм фолатов при длительной терапии. Однако ламотриджин не вызывал существенные изменения уровня гемоглобина, среднего объема эритроцитов, уровня фолатов в эритроцитах или сыворотке крови при длительности применения до 1 года и не снижал уровень фолатов в эритроцитах при длительности применения до 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях с однократным применением ламотриджина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не выявлено значительного изменения уровня ламотриджина в плазме крови. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать препарат Ламиктал пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Развитие детей

Данные о влиянии ламотриджина на рост, половое и когнитивное созревание, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствуют.

Меры предосторожности при эпилепсии

Резкая отмена препарата Ламиктал , как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу препарата Ламиктал следует снижать постепенно в течение 2 недель.

В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания иногда с летальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении пациентов ламотриджином. Вместо уменьшения может наблюдаться клинически значимое увеличение частоты развития припадков. У пациентов, страдающих более чем одним типом припадков, наблюдающуюся пользу в виде контроля одного типа припадков следует соотносить с любым отмеченным ухудшением припадков другого типа.

При применении ламотриджина могут усиливаться миоклонические припадки.

Существующие данные позволяют предположить, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов менее выражен, чем при комбинации с противоэпилептическими препаратами, не индуцирующими ферменты печени. Причина этого явления остается неясной.

У детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов, эффективность препарата может сохраняться не у всех пациентов.

Меры предосторожности при биполярном аффективном расстройстве

Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска развития суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков младше 18 лет с депрессивным расстройством тяжелой степени и другими психическими нарушениями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Т.к. эффект всех противоэпилептических средств характеризуется индивидуальной вариабельностью, то пациенты, принимающие препарат Ламиктал для лечения эпилепсии, должны проконсультироваться со своим врачом о специфических сложностях при вождении автомобиля.

Исследования по оценке влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что влияние ламотриджина на точную зрительно-моторную координацию, движения глаз, качание тела, а также субъективное седативное действие препарата не отличалось от плацебо. В клинических исследованиях ламотриджина зарегистрированы сообщения о нежелательных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем приступить к управлению автомобилем или механизмами, пациенты должны оценить влияние препарата Ламиктал на свое состояние.

Одновременное применение с пероральными гипогликемическими препаратами, ингибиторами АПФ, дизопирамидом, фибратами, флуоксетином, ингибиторами МАО, пентоксифиллином, пропоксифеном, салицилатами, амфетамином, анаболическими стероидами и мужскими половыми гормонами, цибензолином, циклофосфамидом, фенфлурамином, гуанетидином, ифосфамидом, феноксибензамином, фентоламином, соматостатином и его аналогами, сульфаниламидами, тетрациклинами, тритоквалином или трофосфамидом может усилить гипогликемическое действие инсулина и увеличить предрасположенность к развитию гипогликемии.

Одновременное применение с кортикотропином, ГКС, даназолом, диазоксидом, диуретиками, глюкагоном, изониазидом, эстрогенами и гестагенами (например, присутствующими в КПК), производными фенотиазина, соматотропином, симпатомиметическими средствами (например, эпинефрином, сальбутамолом, тербуталином), тиреоидными гормонами, барбитуратами, никотиновой кислотой, фенолфталеином, производными фенитоина, доксазозином может ослабить гипогликемическое действие инсулина.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития могут или потенцировать, или ослаблять гипогликемическое действие инсулина.

Этанол может потенцировать или ослаблять гипогликемическое действие инсулина. Употребление этанола может вызвать гипогликемию или снизить уже низкое содержание глюкозы в крови до опасного уровня. Переносимость этанола у пациентов, получающих инсулин, снижена. Врачу следует определить допустимые количества потребляемого этанола.

При одновременном применении с пентамидином возможно развитие гипогликемии, которая иногда может переходить в гипергликемию.

При одновременном применении с симпатолитическими средствами, такими как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, возможно ослабление или полное отсутствие симптомов рефлекторной (в ответ на гипогликемию) активации симпатической нервной системы.

Было обнаружено, что уридин 5’-дифосфо (УДФ-)-глюкуронилтрансферазы (УГТ) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронирования, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), которые также, как известно, являются индукторами УГТ, могут также усиливать метаболизм ламотриджина. Лекарственные препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, перечислены в Таблице 6.

Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и маловероятно, что имеет клинически значимые последствия.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

* Указания по дозированию препарата см. в разделе "Режим дозирования".

** Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний T_1/2 почти в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, ускоряют глюкуронирование ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза/сут) и ламотриджина (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Возможное лекарственное взаимодействие леветирацетама и ламотриджина исследовалось путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза/сут) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином отсутствуют.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200- 400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сут) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10%. Эффект такой величины не рассматривается как клинически значимый.

Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других противоэпилептических препаратов, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических препаратов. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из участков связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными препаратами

Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и С_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Эффект такой величины, как правило, не является клинически значимым. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.

При этом отмечалась сонливость:

• у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;
• у 1 из 20 добровольцев при приеме только рисперидона;
• ни у одного добровольца при приеме только ламотриджина.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз/сут в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% С_max и AUC ламотриджина. Не ожидается, что влияние такой величины будет иметь клиническое последствие.

В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и С_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т.е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и С_max левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения сывороточного уровня ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось, и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействие с другими препаратами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его Т_1/2 благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50% концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и С_max ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно.

Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC₅₀, равным 53.8 мкМ.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Симптомы: передозировка инсулина, например, введение избыточного количества инсулина по сравнению с потребленной пищей или энергетическими тратами, может приводить к тяжелой и иногда продолжительной и угрожающей жизни гипогликемии.

Лечение: легкие эпизоды гипогликемии (пациент находится в сознании) могут быть купированы приемом углеводов внутрь. Может потребоваться коррекция дозы инсулина, режима приема пищи и физической активности. Более тяжелые эпизоды гипогликемии с комой, судорогами или неврологическими нарушениями могут купироваться в/м или п/к введением глюкагона или в/в введением концентрированного раствора декстрозы. У детей количество вводимой декстрозы устанавливается пропорционально массе тела ребенка. После повышения концентрации глюкозы в крови может потребоваться поддерживающий прием углеводов и наблюдение, т.к. после кажущегося клинического устранения симптомов гипогликемии возможно ее повторное развитие. В случаях тяжелой или длительной гипогликемии вслед за инъекцией глюкагона или введением декстрозы рекомендуется проводить инфузию менее концентрированного раствора декстрозы для того, чтобы предотвратить повторное развитие гипогликемии. У маленьких детей необходимо тщательно следить за концентрацией глюкозы в крови, в связи с возможным развитием тяжелой гипергликемии. При определенных условиях рекомендуется госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии для более тщательного наблюдения за их состоянием и контроля проводимой терапии.

Симптомы: сообщалось об однократном приеме доз ламотриджина, превышающих максимальные терапевтические в 10-20 раз, включая случаи летального исхода. Передозировка проявилась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, припадки эпилепсии и кому. При передозировке у пациентов также наблюдалось расширение комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости). Расширение комплекса QRS длительностью более 100 мс может быть связана с более выраженной токсичностью.

Лечение: в случае передозировки пациента необходимо госпитализировать и провести соответствующую поддерживающую терапию. По показаниям следует провести лечение, направленное на уменьшение всасывания (активированный уголь). Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться согласно клиническим показаниям. Опыт применения гемодиализа при лечении передозировки отсутствует. У 6 добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.