Интал и Фортека

• профилактическое лечение бронхиальной астмы (включая астму физического напряжения) у детей и взрослых.

Лечение взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Взрослые (включая лиц пожилого возраста) и дети - по 2 ингаляции 4 раза/сут.

При достижении оптимального терапевтического эффекта можно перейти на поддерживающую дозу (1 ингаляция 4 раза/сут), обеспечивающую оптимальный контроль заболевания. В тяжелых случаях, а также при большой концентрации аллергенов, дозу препарата можно увеличить до 2 ингаляций 6-8 раза/сут.

После достижения терапевтического эффекта не следует внезапно прекращать применение Интала. При необходимости отмену препарата производят постепенно в течение недели. Во время снижения дозы возможно возобновление симптомов заболевания.

Дополнительный прием препарата может быть произведен непосредственно перед физической нагрузкой для профилактики астмы физического усилия или перед контактом с предполагаемыми аллергенами.

При сопутствующей терапии бронходилататорами их необходимо принимать перед ингаляцией Интала.

У пациентов, получающих кортикостероиды, добавление Интала может позволить значительно уменьшить дозу или полностью отказаться от них.

Основой эффективного лечения является правильное использование ингалятора.

Использование ингалятора детьми рекомендуется только под наблюдением взрослых.

Применение ингалятора

При первом использовании следует встряхнуть ингалятор и нажать один или два раза на дозирующий клапан.

При ингаляции следует придерживаться следующей инструкции:

Снимите пылезащитный колпачок. Осмотрите внутреннюю и внешнюю поверхности мундштука (наконечника), чтобы убедиться в их чистоте. Энергично встряхните ингалятор. Держите ингалятор вертикально, поместив большой палец на основание-баллончика. Сделайте максимально полный выдох, затем вставьте мундштук в рот между зубами (но не прикусывая его) и плотно обхватите губами.

Начиная вдыхать воздух через рот, нажмите на основание баллончика так, чтобы распылить дозу Интала; одновременно продолжайте спокойный и глубокий вдох. Задержите дыхание, уберите ингалятор изо рта. Продолжайте сдерживать дыхание, насколько это возможно.

Если необходимо сразу ввести вторую дозу Интала, повторите процедуру. После ингаляции всегда закрывайте мундштук пылезащитным колпачком.

• детский возраст до 5 лет;
• повышенная чувствительность к к любым компонентам препарата.

С осторожностью следует использовать препарат для лечения пациентов с нарушенной функцией почек и печени. Оно должно проходить под постоянным контролем врача (целесообразно снизить дозу). При возникновении эозинофильной пневмонии прием препарата следует прекратить.

Повышенная чувствительность к пролголимабу; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Препарат может вызывать раздражение верхних дыхательных путей, сухость в ротовой полости, неприятные вкусовые ощущения, хрипоту, кашель, кратковременный бронхоспазм. В случае повторяющегося бронхоспазма делают предварительно ингаляцию бронхолитика, а кашель успокаивают приемом воды сразу после ингаляции.

Как при всякой ингаляционной терапии сразу после ингаляции может неожиданно развиться бронхоспазм. В этом случае следует отменить прием препарата и назначить больному другое лечение.

Указанные выше нежелательные явления можно уменьшить при совместном применении Интала со спейсером.

К редким нежелательным явлениям относятся анафилаксия, головные боли и головокружения, болезненное или затрудненное мочеиспускание, учащенное мочеиспускание, тошнота и сыпь.

После отмены препарата возможно обострение бронхиальной астмы, эозинофильный инфильтрат легкого.

Очень редко отмечались случаи возникновения эозинофильной пневмонии.

Наиболее часто встречающимися, связанными с проводимой терапией, нежелательными реакциями были отклонения показателей в общем анализе крови (лимфопения, анемия), нарушения со стороны щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз, тиреоидит) и кожи (сыпь, зуд).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения;

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - пневмония.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - тиреоидит; часто - гипертиреоз, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ; нечасто - снижение уровня ТТГ.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение памяти, головная боль.

Со стороны органов зрения: нечасто - увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, нарушение сердечного ритма, кровотечение из опухолевого узла.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, миозит.

Прочие: часто - слабость, лихорадка; нечасто - отек, озноб, субфебрилитет, потливость, гриппоподобный синдром.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности ЩФ; нечасто - повышение активности ACT.

Интал относится к антиаллергическим противовоспалительным антиастматическим средствам. Активным веществом этого препарата является кромогликат натрия. При систематическом применении он приводит к уменьшению симптомов аллергического воспаления в дыхательной системе.

Кромогликат натрия тормозит как раннюю, так и позднюю стадии аллергической реакции, препятствуя дегрануляции тучных клеток и выделению из них медиаторов воспаления (гистамина, брадикинина, медленнореагирующей субстанции, лейкотриенов, простагландинов). Благодаря этим свойствам Интал предупреждает бронхоспазм, вызванный контактом с аллергеном или другим провоцирующим фактором (холодный воздух, физическое напряжение, стресс). Кроме того, он позволяет уменьшить прием других антиастматических средств (бронхолитиков, глюкокортикостероидов).

Действие препарата развивается постепенно. Через 4-6 недель применения Интала уменьшается частота приступов бронхиальной астмы. Лечение должно быть длительным. При отмене препарата возможно возобновление приступов бронхиальной астмы. Для купирования острых приступов бронхиальной астмы препарат не применяется.

Человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgG1 гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Абсорбция из дыхательных путей в системный кровоток после ингаляции порошка составляет 5%-15% от принятой дозы, причем всасывание со слизистых оболочек дыхательных путей происходит довольно быстро, однако может снижаться при увеличении количества секрета.

Кромогликат натрия быстро выводится из системного кровотока, в связи с чем последующие дозы, принимаемые в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, не кумулируют.

Кромогликат натрия обратимо связывается с белками плазмы (приблизительно 65%) и не метаболизируется.

Выведение происходит в неизмененном виде с мочой и желчью приблизительно в одинаковых пропорциях. T_1/2 в среднем составляет около 80 мин. Остальная часть выводится через легкие с выдыхаемым воздухом или оседает на стенках ротоглотки, затем проглатывается и выводится через кишечник.

Вводят в/в, поэтому пролголимаб немедленно и полностью становится биодоступным. После первого введения C_max в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 35078 нг/мл, AUC_0-336ч - 5306962 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 9011 нг/мл. После первого введения C_max в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 82924 нг/мл. AUC_0-504ч - 14952949 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 24411 нг/мл. При многократном введении пролголимаба как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг C_min не снижаются.

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением V_d пролголимаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 3.9 л; коэффициент вариации 88%). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путем. Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе. Системный клиренс пролголимаба составляет примерно 0.5 л/сут (коэффициент вариации 67%); конечный Т_1/2 составляет примерно 14 дней (коэффициент вариации 96%). Характеристики выведения пролголимаба не имеют признаков дозозависимости и являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител.

Противопоказание: детский возраст до 5 лет.

Дети - по 2 ингаляции 4 раза/сут.

Капсулы Интала не применяются для купирования приступов бронхоспазма.

Так как лечение препаратом носит профилактический характер, важно не прерывать его у пациентов, на которых препарат оказывает благотворное воздействие.

При необходимости отмены лечения препаратом, это следует делать постепенно, в течение недели. При этом симптомы астмы могут возобновиться.

Для пациентов, принимающих глюкокортикостероиды, при приеме Интала можно снизить дозу или отменить прием глюкокортикостероидов полностью. Необходимо наблюдение за пациентами при снижении дозы глюкокортикостероидов; предпочтительная скорость снижения дозы глюкокортикостероидов - 10% в неделю. Увеличение дозы глюкокортикостероидов может быть необходимо при утяжелении течения астмы и при инфекции, повышенном содержании антигена во внешней среде. Если возможно снижение дозы глюкокортикостероидов, то не следует прекращать прием Интала до установления нового режима дозирования глюкокортикостероидов.

Лечение пациентов с почечной/печеночной недостаточностью должно проходить под постоянным врачебным контролем.

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отменой пролголимаба, применением ГКС и/или симптоматической терапией. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о случаях развития пневмонита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию ГКС назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше. Временно отменяют пролголимаб при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют - при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести.

Известно о случаях развития колита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию ГКС назначают при 2 степени тяжести или выше. Временно отменяют пролголимаб при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют - при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести.

Известно о случаях развития гепатита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при гепатите 2 степени тяжести и при гепатите 3 степени тяжести или выше. Временно или полностью отменяют пролголимаб в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Сообщалось о случаях развития нефрита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше. Временно отменяют пролголимаб в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют - при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

Известно о случаях развития гипофизита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию ГКС или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием пролголимаба в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют пролголимаб при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.

Сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием пролголимаба временно отменяют до достижения контроля метаболизма.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения ГКС. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют пролголимаб при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пролголимаба.

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались тяжелые формы сыпи и зуда. Применение пролголимаба следует приостановить при кожных реакциях 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При кожных реакциях тяжелой степени назначается лечение ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы. Пролголимаб следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Известно о случаях развития тяжелых инфузионных реакций при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. При инфузионной реакции тяжелой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием пролголимаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема пролголимаба под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пролголимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пролголимаба.

Бета-адреностимуляторы, глюкокортикостероиды, антигистаминные лекарственные средства, теофиллин усиливают действие кромогликата натрия.

Сочетанное назначение кромоглициевой кислоты и глюкокортикостероидов позволяет уменьшить дозировку последних, а в отдельных случаях полностью их отменить.

Бронхолитики необходимо принимать (ингалировать) перед ингаляцией кромогликата натрия.

Следует избегать назначения ГКС для системного применения или иммунодепрессантов до начала терапии в связи с возможным влиянием этих средств на фармакодинамическую активность и эффективность пролголимаба. Тем не менее, ГКС для системного применения или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Кромоглициевая кислота обладает низкой токсичностью, поэтому риск передозировки и развития каких-либо токсических явлений небольшой. Не требует никаких действий, кроме медицинского наблюдения.