Интегрилин и Корвадил

• ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 ч, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов;
• профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

Препарат Интегрилин предназначен для применения вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами).

Стабильная стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия (в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами).

Препарат Интегрилин предназначен для применения у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Раствор для в/в введения с концентрацией 0.75 мг/мл (для инфузий) и раствор для в/в введения с концентрацией 2 мг/мл (для болюсного введения) должны использоваться совместно согласно инструкции.

Рекомендуется одновременное применение препарата Интергилин и гепарина, за исключением ситуаций, когда применение гепарина противопоказано, например, в случае тромбоцитопении, связанной с применением гепарина, в анамнезе.

Препарат Интегрилин также предназначен для одновременного применения с ацетилсалициловой кислотой, т.к. ацетилсалициловая кислота является стандартным компонентом лечения пациентов с острым коронарным синдромом, за исключением случаев, когда применение ацетилсалициловой кислоты противопоказано.

Пациенты, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки пациента из стационара или в течение 18-24 ч после проведения ЧКВ. Минимальная рекомендуемая длительность инфузии - 12 ч.

Пациенты с КК≥30-<50 мл/мин, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥30-<50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию препарата в дозе 1.0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки пациента из стационара или в течение 18-24 ч после проведения ЧКВ. Минимальная рекомендуемая длительность инфузии - 12 ч.

Пациенты с острым коронарным синдромом (пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем начинают непрерывную инфузию в дозе 2.0 мкг/кг/мин, которую продолжают до 72 ч до начала операции аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара в зависимости от того, что происходит раньше.

Если в ходе лечения проводится ЧТКА, то инфузию продолжают еще в течение 20-24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения составляет 96 ч.

Пациенты с острый коронарным синдромом (пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q) и КК≥30-<50 мл/мин

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥30-<50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем незамедлительно начинают непрерывную инфузию в дозе 1.0 мкг/кг/мин, которую продолжают до 72 ч до начала операции аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара в зависимости от того, что происходит раньше.

Если в ходе лечения проводится ЧТКА, то инфузию продолжают еще в течение 20-24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения составляет 96 ч.

Для расчета КК в мл/мин используют формулу Кокрофта-Голта с показателем фактической массы тела:

Мужчины: (140 - возраст в годах) × (фактическая масса тела в кг)/72 × (сывороточный креатинин в мг/дл)

Женщины: (140 - возраст в годах) × (фактическая масса тела в кг) × (0.85)/72 × (сывороточный креатинин в мг/дл)

Пациентам с массой тела свыше 121 кг вводят не более 22.6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг/час (при концентрации креатинина ниже 2.0 мг/дл) или 7.5 мг/ч (при концентрации креатинина от 2.0 до 4.0 мг/дл) в виде инфузии.

Экстренное или плановое хирургическое вмешательство

Если в ходе терапии препаратом Интегрилин пациенту необходима экстренная или неотложная операция на сердце, инфузию следует немедленно прекратить. Если пациенту необходимо плановое вмешательство, инфузию следует прекратить, чтобы дать время для восстановления функции тромбоцитов до нормального уровня.

Пациенты которым требуется проведение тромболитической терапии (например, трансмуральный инфаркт миокарда с новым патологическим зубцом Q на ЭКГ)

Опыт применения у данной группы пациентов отсутствует, применение препарата не рекомендуется.

Инструкции по введению препарата Интегрилин

1. Перед введением раствор следует проверить на наличие помутнения или посторонних частиц или изменения окраски; раствор можно вводить только при их отсутствии. Во время введения защиты раствора от света не требуется.
2. Препарат Интегрилин можно вводить в одной системе с альтеплазой, атропина сульфатом, добутамином, гепарином, лидокаином, петидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом.

Препарат Интегрилин нельзя вводить в одной системе с фуросемидом.

1. Препарат Интегрилин можно вводить в одной системе с 0.9% раствором натрия хлорида или его смесью с 5% декстрозой. При использовании любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 ммоль/л калия хлорида. Несовместимости с материалами, используемыми для изготовления систем для в/в введения, не отмечалось.

Не рекомендовано смешивать препарат Интегрилин с лекарственными препаратами, совместимость с которыми не установлена.

1. Для болюсного введения препарат Интегрилин следует набрать в шприц из флакона, содержащего 10 мл препарата и ввести в/в струйно, в течение 1-2 мин.
2. Сразу после болюсного введения следует начать в/в капельную инфузию препарата. При наличии насоса, позволяющего регулировать скорость инфузии, препарат Интегрилин можно вводить непосредственно из флакона, содержащего 100 мл препарата, не разбавляя. Система для введения препарата Интегрилин из флакона, содержащего 100 мл препарата, должна иметь воздухоотвод; иглу для подсоединения системы к флакону следует вводить строго через центр пробки флакона.

Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит и его необходимо утилизировать.

Внутрь, один раз в сут., запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 10 мг, в один прием.

У пожилых пациентов

Корвадил рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени

Несмотря на то, что T_1/2 Корвадила , как и всех БМКК, увеличивается у больных с нарушением функции печени, коррекции дозы обычно не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью

Рекомендуется применять Корвадил в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T_1/2. Не требуется коррекции дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата;
• желудочные или кишечные кровотечения, серьезные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения в течение последних 30 дней;
• острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;
• наличие в анамнезе внутричерепного заболевания(новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма);
• "большое" хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение последних 6 недель;
• геморрагический диатез в анамнезе;
• тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³);
• протромбиновое время более 1.2 от контрольного или MHO≥2;
• выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 200 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
• клинически значимая печеночная недостаточность;
• одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов;
• тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин);
• необходимость проведения гемодиализа.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Интегрилин с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза: тромболитиками, пероральными антикоагулянтами, декстраном, аденозином, НПВП, включая сульфинпиразон, препаратами, содержащими простациклин; дипиридамол; тиклопидин и клопидогрел.

Риск возникновения кровотечений при одновременном назначении препарата Интегрилин и стрептокиназы, используемой для лечения острого инфаркта миокарда, увеличивается.

Совместное применение препарата Интегрилин и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к использованию гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина в анамнезе.

В связи с отсутствием клинического опыта применять препарат Интегрилин одновременно с низкомолекулярным гепарином необходимо с осторожностью.

Дети в возрасте до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата Интегрилин у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, в связи с этим применение у этой категории пациентов не рекомендовано.

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина и другим компонентам препарата;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• клинически значимый стеноз аорты;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью применять при: нарушениях функции печени, синдроме слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия), хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, артериальной гипотензии, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), в пожилом возрасте. Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Большинство нежелательных явлений при применении препарата Интегрилин связаны с развитием кровотечений или возникновением нарушений со стороны сердца или сердечно-сосудистой системы, что часто наблюдается в данной популяции пациентов.

Клинические данные

Частота нежелательных явлений, представленных ниже, была сформирована на основании двух клинических исследований III фазы (PURSUIT и ESPRIT).

PURSUIT — двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения препарата Интегрилин в сравнении с плацебо для снижения смертности и числа случаев повторного инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q.

ESPRIT — двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по изучению безопасности и эффективности применения эптифибатида у пациентов с запланированным проведением неэкстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с интракоронарным стентированием.

Данные о нежелательных явлениях, включая кровотечения, в исследовании PURSUIT получали с момента выписки из стационара до визита на 30 день. Явления кровотечения в исследовании ESPRIT регистрировали в течение 48 ч, а явления, не связанные с кровотечением, регистрировали в течение 30 дней. Для классификации частоты массивных и легких кровотечений в исследованиях PURSUIT и ESPRIT были использованы критерии кровотечения TIMI (классификация по критериям Группы по изучению тромболизиса при инфаркте миокарда). Данные исследования PURSUIT собирались в течение 30 дней, в то время как данные, полученные в исследовании ESPRIT, были ограничены явлениями, которые возникли в течение 48 ч или до выписки, в зависимости от того, что произошло раньше.

При применении в рекомендуемых терапевтических дозах, которые использовали в исследовании PURSUIT (с участием около 11 000 пациентов), кровотечение являлось наиболее распространенным осложнением терапии эптифибатидом. Инвазивные процедуры на сердце (аортокоронарное шунтирование или при доступе к бедренной артерии) наиболее часто сопровождались кровотечениями.

В исследовании PURSUIT легкое кровотечение определяли как спонтанную макрогематурию, спонтанный гематемезис, кровотечение со снижением концентрации гемоглобина более чем на 3 г/дл или снижение концентрации гемоглобина более чем на 4 г/дл в отсутствии видимого источника кровотечения. Легкое кровотечение было очень частым осложнением применения препарата Интегрилин (> 1/10 или 13.1% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 7.6% при применении плацебо). Кровотечения отмечались чаще у пациентов, одновременно получающих гепарин при проведении ЧКВ, когда активированное время свертывания крови (ABC) превышало 350 с (см. раздел "Особые указания", подраздел "Применение гепарина").

В исследовании PURSUIT массивное кровотечение определяли как внутричерепное кровотечение или снижение концентрации гемоглобина более чем на 5 г/дл. Массивные кровотечения при применении препарата Интегрилин в данном исследовании наблюдались очень часто (≥1/10 или 10.8% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 9.3% при применении плацебо), исключая подавляющее большинство пациентов, которым аортокоронарное шунтирование не проводилось в течение 30 дней после включения в исследование, у которых данное явление наблюдалось нечасто. У пациентов, которым проводили аортокоронарное шунтирование, частота кровотечений при применении препарата Интегрилин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, не увеличивалась. В подгруппе пациентов, которым проводили ЧКВ, обширные кровотечения наблюдались часто: у 9.7% пациентов при применении препарата Интегрилин по сравнению с 4.6% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения тяжелых или угрожающих жизни кровотечений при применении препарата Интегрилин составляла 1.9% в сравнении с 1.1% при применении плацебо. При применении препарата Интегрилин умеренно повышалась потребность в гемотрансфузиях (11.8% - Интегрилин, 9.3% - плацебо).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1 000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Указана абсолютная частота сообщений без учета частоты при применении плацебо. При наличии данных по отдельным нежелательным явлениям двух исследований (PURSUIT и ESPRIT), для определения частоты нежелательных явлений была использована наибольшая указанная частота.

Следует отметить, что связь с применением препарата была установлена не для всех нежелательных явлений.

Частота серьезных нежелательных явлений, не связанных с кровотечением (артериальная гипотензия и др.), при применении препарата Интегрилин не отличается от таковой при применении плацебо.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - кровотечение (массивные и легкие кровотечения, включали кровотечения при аортокоронарном шунтировании доступе через бедренную артерию, желудочно-кишечные кровотечения, мочеполовые кровотечения, забрюшинные кровотечения, внутричерепные кровотечения, гематемезис, гематурию, внутриротовые/ротоглоточные кровотечения, кровотечения, снижающие гематокрит/гемоглобин другие); нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - церебральная ишемия.

Со стороны сердца: часто - остановка сердца, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада, фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: часто - кардиогенный шок, артериальная гипотензия, флебит. Остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия и кардиогенный шок, которые часто регистрировали в исследовании PURSUIT, представляли собой явления, связанные с основным заболеванием.

Данные пострегистрационных наблюдений

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - кровотечения с летальным исходом (в основном затрагивающие ЦНС и периферическую нервную систему - геморрагический инсульт или внутричерепные кровотечения); легочное кровотечение, острая глубокая тромбоцитопения, гематома.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, нежелательные явления в месте введения (например, крапивница).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто - более 1/10; часто - от более 1/100 до менее 1/10; нечасто - от более 1/1000 до менее 1/100; редко - от более 1/10000 до менее 1/1000; очень редко - от менее 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезии, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; редко - одышка; очень редко - обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия, артралгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница), ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Прочие: нечасто - звон в ушах, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, озноб, носовое кровотечение, гинекомастия; очень редко - паросмия, гипергликемия.

При возникновении тех или иных неблагоприятных побочных реакций, как можно скорее обратитесь к врачу.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Эптифибатид - это синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислотных остатков, включая один цистеинамид и один меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов и относится к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Эптифибатид обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов.

Эптифибатид вызывает зависимое от дозы и концентрации подавление агрегации тромбоцитов, что было продемонстрировано ex vivo с использованием аденозиндифосфата (АДФ) и других агонистов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Действие эптифибатида наблюдается немедленно после в/в болюсного введения в дозе 180 мкг/кг. Режим с последующим проведением непрерывной в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин обеспечивает более чем 80% ингибирование агрегации тромбоцитов ex vivo, индуцированной АДФ, при физиологических концентрациях кальция, у более чем 80% пациентов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения непрерывной инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов более чем на 50% восстанавливается до исходного уровня. При проведении измерений АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo при физиологических концентрациях кальция (антикоагулянт D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметилкетон (РРАСК)) у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q было выявлено зависимое от концентрации ингибирование с ИК₅₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 50%), составляющей 557 нг/мл, и ИК₈₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 80%), составляющей 1107 нг/мл. Время кровотечения при применении препарата Интегрилин в/в в виде болюса и инфузии обратимо увеличивается до 5 раз, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения инфузии. При применении в виде монотерапии эптифибатид не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Производное дигидропиридина - блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК) II поколения, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением). У больных стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до наступления приступа стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного "лежа" и "стоя"). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрезкожную транслюминальную ангиопластику (ТЛАП) коронарных артерий или пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ТЛАП, аорто-коронарного шунтирования; приводит к снижению частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов с хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при болюсном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин. При инфузии препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин у пациентов с ИБС средняя равновесная концентрация (C_ss) эптифибатида в плазме устанавливается в пределах 1.5-2.2 мкг/мл. Такая концентрация в плазме достигается быстрее, если инфузии предшествует болюсное введение в дозе 180 мкг/кг. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25%. В этой же популяции пациентов T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 2.5 ч, плазменный клиренс - 55-80 мл/кг/ч, V_d - 185-260 мл/кг. У здоровых пациентов доля почечной экскреции от общего клиренса составляет около 50%; приблизительно 50% выводимого количества вещества выводится в неизмененной форме.

Умеренное увеличение T_1/2 и V_d наблюдается у пациентов старшего возраста, пациентов со сниженной массой тела (<74 кг) и/или сниженным КК. Величина дозы и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата Интегрилин. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) коррекции дозы при болюсном или инфузионном введении не требуется. При почечной недостаточности умеренной степени тяжести (КК≥30-<50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуется коррекция дозы. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (КК<50 мл/мин) наблюдается снижение клиренса эптифибатида приблизительно на 50% и увеличение C_ss в плазме приблизительно в 2 раза (см. разделы "Особые указания", "Режим дозирования").

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Средняя абсолютная биодоступность составляет 64%, C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-9 ч. Равновесные концентрации (Css) достигаются после 7-8 дней терапии.

Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (95%) связывается с белками плазмы крови. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первого прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема T_1/2 варьирует от 31 до 48 ч, при повторном приеме T_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч.) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Удлинение T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 - до 60 ч.). Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.

Беременность

Клинических исследований по применению препарата Интегрилин у беременных женщин не проводилось. Однако исследования влияния на репродуктивную функцию проводились на крысах и кроликах с использованием доз, соответственно в 8 и 4 раза превышающих дозу, предназначенную для человека. В данных исследованиях не наблюдалось признаков нарушения фертильной функции или отрицательного воздействия на плод, связанного с применением эптифибатида. Т.к. исследования на животных не считаются достаточными для прогноза возможных реакций у человека, препарат Интегрилин следует применять в период беременности только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода

Грудное вскармливание

Данных о проникновении эптифибатида в грудное молоко нет. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при применении препарата Интегрилин.

Безопасность применения Корвадила при беременности не установлена, поэтому применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие об экскреции амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие БМКК - производные дигидропиридина, экскретируются с грудным молоком. В связи с чем, при необходимости назначения Корвадила в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Интегрилин предназначен для использования только в условиях стационара.

Кровотечения

Препарат Интегрилин является антитромботическим средством, подавляющим агрегацию тромбоцитов; поэтому все пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пациенты пожилого возраста, а также больные с низкой массой тела, как имеющие наибольший риск кровотечений (см. раздел "Побочное действие"). При возникновении серьезного кровотечения, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить инфузию препарата и любого сопутствующего гепарина.

Риск кровотечения у пациентов, которым проводится ЧТКА, наиболее велик в месте артериального доступа. Необходимо тщательно контролировать места возможного кровотечения, например, место ввода катетера, место артериопункции, венопункции или игольной пункции, место венесекции, следует иметь в виду возможность кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, забрюшинных кровотечений. Также возможны кровотечения в ЦНС и периферической нервной системе.

Контроль над доступом к бедренной артерии

При применении Интегрилина риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует с осторожностью проводить пункцию бедренной артерии и убедиться в том, что пунктирована только ее передняя стенка. Интродьюсер из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы (активированное время свертывания крови - менее 180 сек, обычно через 2-6 ч после отмены гепарина). После удаления интродьюсера следует провести гемостаз с последующим тщательным наблюдением до выписки из стационара.

Тромбоцитопения и иммуногенность, связанные с применением ингибиторов IIb/IIIa рецепторов

Препарат Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. Частота развития тромбоцитопении была низкой и схожей с таковой у пациентов, получавших плацебо, что наблюдалось как в ходе клинических исследований, так и в редких сообщениях о случаях развития иммунной тромбоцитопении при проведении пострегистрационных наблюдений. Наличие в плазме переносимых факторов, которые могут связываться с эптифибатидом и гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами означает, что может развиться иммунный тромбоцитопенический ответ при впервые проводимом применении ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов или у пациентов, повторно получающих эптифибатид.

Механизм (иммунный и/или не иммунный) влияния эптифибатида на развитие тромбоцитопении полностью не изучен. В связи с тем, что повторное воздействие любого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (абциксимаба или эптифибатида и др.) или первичное воздействие ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, может сопровождаться тромбоцитопеническим иммунно-опосредованным ответом, следует проявлять осторожность и контролировать возможные случаи тромбоцитопении, сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или другими симптомами гиперчувствительности.

При подтверждении уменьшения количества тромбоцитов до < 100 000/мм³ или острой глубокой тромбоцитопении следует немедленно рассмотреть прекращение лечения любыми лекарственными препаратами, которые могут обладать тромбоцитопеническим действием, в т.ч. эптифибатидом, гепарином и клопидогрелом. Необходимо начать поддерживающую терапию, а также проводить мониторинг количества тромбоцитов для коррекции лечения и установления этиологии. Если тромбоцитопения не связана с применением эптифибатида, терапия им может быть возобновлена после нормализации количества тромбоцитов.

Увеличение времени кровотечения

Время кровотечения при применении препарата Интегрилин в/в в виде болюса и инфузии увеличивается до 5 раз. Это увеличение является быстро обратимым после прекращения инфузии, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч. При применении в виде монотерапии препарат Интегрилин не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ.

Применение гепарина

Совместное применение препарата Интегрилин и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к использованию гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина, в анамнезе.

Пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q

Для пациентов с массой тела 70 кг и более рекомендованная болюсная доза составляет 5000 ЕД, последующая постоянная инфузия 1000 ЕД/ч. Для пациентов с массой тела менее 70 кг болюсная доза составляет 60 ЕД/кг, последующая инфузия 12 ЕД/кг/ч. Следует проводить мониторинг показателя АЧТВ для поддержания значений в диапазоне 50-70 с.

Коронарная ангиопластика

При проведении ЧТКА у пациентов необходимо контролировать ABC (активированное время свертывания), его значения должны быть в пределах 300-350 с. При превышении значения АВС крови 300 с, применение гепарина нужно прекратить и не возобновлять до снижения значения менее 300 с.

Неэкстренное ЧТКА с интракоронарным стентированием

Для пациентов, которым не вводился гепарин в течение 6 ч перед вмешательством, рекомендуется начальное болюсное введение гепарина в дозе 60 ЕД/кг. Целевой показатель ABC во время процедуры составляет 200-300 с. В ходе процедуры ЧТКА можно дополнительно болюсно вводить гепарин для поддержания показателя ABC в этом диапазоне.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения эптифибатида у пациентов с печеночной недостаточностью крайне ограничен (см. раздел "Противопоказания"). При печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, т.к. у таких пациентов препарат может повлиять на свертываемость крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) препарат Интегрилин может безопасно применяться в стандартной дозировке. При почечной недостаточности умеренной или тяжелой степени (КК<50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) клиренс эптифибатида снижен приблизительно на 50%, а равновесные концентрации в плазме увеличены приблизительно в 2 раза. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени, которым проводятся обычные инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин, повышен риск кровотечений. Поэтому у таких пациентов дозу при проведении инфузии следует снизить до 1 мкг/кг/мин (см. раздел "Режим дозирования"). Клинических исследований с участием пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Интегрилин у детей не установлена

Мониторирование лабораторных показателей

Изменение лабораторных показателей в процессе лечения препаратом Интегрилин является следствием известных фармакологических свойств препарата, например, ингибирования агрегации тромбоцитов. Таким образом, изменения лабораторных показателей, характеризующих кровотечение (например, время кровотечения), наблюдаются часто и являются ожидаемыми. При применении препарата Интегрилин и при применении плацебо не наблюдалось очевидных различий в таких показателях, как гемоглобин, гематокрит, количество тромбоцитов, показатели функции печени (концентрация АСТ, АЛТ, ЩФ и концентрация билирубина) и функции почек (концентрация сывороточного креатинина, азота мочевины крови).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований, посвященных влиянию эптифибатида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства эптифибатида свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных явлений эптифибатида.

В период терапии Корвадилом необходимо контролировать массу тела и потребление натрия, показано назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Пациентам с низким индексом массы тела и больным с выраженным нарушением функции печени может потребоваться меньшая доза препарата.

Эффективность и безопасность применения Корвадила при гипертоническом кризе не установлена.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", прекращение лечения Корвадилом желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими сложными механизмами: хотя на фоне приема Корвадила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако, вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Интегрилин не вызывает увеличения риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с варфарином и дипиридамолом. У пациентов со значением протромбинового времени ≥ 14.5 сек, получающих Интегрилин одновременно с варфарином, не отмечалось повышения риска развития кровотечений.

Имеются ограниченные данные использования Интегрилина у пациентов, получающих тромболитические препараты. Не имеется подтвержденных данных, свидетельствующих о том, что препарат Интегрилин повышает риски развития больших и малых кровотечений, связанных с тканевым активатором плазминогена как у пациентов, подвергающихся ЧТКА, так и у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако в клинических исследованиях препарат Интегрилин повышал риски кровотечений при назначении со стрептокиназой у пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследовании у 181 пациента с острым инфарктом миокарда препарат Интегрилин (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг/кг, последующей инфузии - до 2 мкг/кг/мин до 72 ч) назначался одновременно со стрептокиназой (1.5 млн. ЕД более 60 мин). В случае максимальной скорости инфузии (1.3 мкг/кг/мин и 2 мкг/кг/мин) применение Интегрилина ассоциировалось с увеличением частоты кровотечения и потребности в трансфузиях по сравнению с монотерапией стрептокиназой.

В клиническом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST совместное применение комбинации сниженных доз тенектеплазы и препарата Интегрилии приводило к значимому увеличению риска развития массивных и легких кровотечений (по сравнению с плацебо и применением препарата Интегрилин без тенектоплазы).

Препарат Интегрилин несовместим с фуросемидом.

В клинических исследованиях 95% пациентов, которым проводилось неэкстренное ЧКВ с интракоронарным стентированием, назначался клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой до или в течение 48 часов после ЧКВ и ежедневно после ЧКВ

Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с другими препаратами не проводилось. Однако при проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими часто используемыми у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (II поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а так же усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Однократный прием 100 мг силденафила у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран - усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Амлодипин не изменяет фармакокинетику циклоспорина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

В случае, если Вы принимаете другие препараты, необходимо проконсультироваться с врачом.

Информация о передозировке препаратом Интегрилин у человека очень ограничена.

Симптомы: признаков серьезных нежелательных явлений, связанных со случайным применением больших доз при болюсном введении, быстрым инфузионным введением, о чем сообщалось как о передозировке, или превышением кумулятивных доз, не наблюдалось. Сообщалось о 9 пациентах, которые в рамках клинического исследования PURSUIT получили болюсную дозу и/или инфузионную дозу, более чем в 2 раза превысившую указанную в протоколе, или которые были идентифицированы исследователем как получившие передозировку. При этом не наблюдалось массивных кровотечений ни у одного из пациентов; одному пациенту было проведено аортокоронарное шунтирование, и у него наблюдалось только умеренное кровотечение. Ни у одного пациента не наблюдалось внутричерепных кровотечений.

При передозировке препарата Интегрилин не исключена возможность развития кровотечений.

Лечение: в связи с коротким T_1/2 и быстрым клиренсом, активность препарата Интегрилин можно быстро снизить путем прекращения инфузии. Препарат Интегрилин может также выводиться путем гемодиализа. В некоторых случаях для лечения передозировки может понадобиться переливание крови.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечнососудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль объема циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.