Интегрилин и Таксотер

• ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 ч, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов;
• профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

Препарат Интегрилин предназначен для применения вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

Операбельный рак молочной железы РМЖ (Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

• операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли /степень 2-3/, возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (Таксотер в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (Таксотер в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (Таксотер в качестве монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (Таксотер в комбинации с капцетабином).

Немелкоклеточный рак легкого:

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (Таксотер в качестве монотерапии);
• нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (Таксотер в комбинации с цисплатином, терапия 1-й линии).

Рак яичников:

• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (Таксотер в качестве монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы:

• метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка:

• метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи:

• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Препарат Интегрилин предназначен для применения у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Раствор для в/в введения с концентрацией 0.75 мг/мл (для инфузий) и раствор для в/в введения с концентрацией 2 мг/мл (для болюсного введения) должны использоваться совместно согласно инструкции.

Рекомендуется одновременное применение препарата Интергилин и гепарина, за исключением ситуаций, когда применение гепарина противопоказано, например, в случае тромбоцитопении, связанной с применением гепарина, в анамнезе.

Препарат Интегрилин также предназначен для одновременного применения с ацетилсалициловой кислотой, т.к. ацетилсалициловая кислота является стандартным компонентом лечения пациентов с острым коронарным синдромом, за исключением случаев, когда применение ацетилсалициловой кислоты противопоказано.

Пациенты, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки пациента из стационара или в течение 18-24 ч после проведения ЧКВ. Минимальная рекомендуемая длительность инфузии - 12 ч.

Пациенты с КК≥30-<50 мл/мин, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥30-<50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию препарата в дозе 1.0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки пациента из стационара или в течение 18-24 ч после проведения ЧКВ. Минимальная рекомендуемая длительность инфузии - 12 ч.

Пациенты с острым коронарным синдромом (пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем начинают непрерывную инфузию в дозе 2.0 мкг/кг/мин, которую продолжают до 72 ч до начала операции аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара в зависимости от того, что происходит раньше.

Если в ходе лечения проводится ЧТКА, то инфузию продолжают еще в течение 20-24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения составляет 96 ч.

Пациенты с острый коронарным синдромом (пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q) и КК≥30-<50 мл/мин

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥30-<50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем незамедлительно начинают непрерывную инфузию в дозе 1.0 мкг/кг/мин, которую продолжают до 72 ч до начала операции аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара в зависимости от того, что происходит раньше.

Если в ходе лечения проводится ЧТКА, то инфузию продолжают еще в течение 20-24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения составляет 96 ч.

Для расчета КК в мл/мин используют формулу Кокрофта-Голта с показателем фактической массы тела:

Мужчины: (140 - возраст в годах) × (фактическая масса тела в кг)/72 × (сывороточный креатинин в мг/дл)

Женщины: (140 - возраст в годах) × (фактическая масса тела в кг) × (0.85)/72 × (сывороточный креатинин в мг/дл)

Пациентам с массой тела свыше 121 кг вводят не более 22.6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг/час (при концентрации креатинина ниже 2.0 мг/дл) или 7.5 мг/ч (при концентрации креатинина от 2.0 до 4.0 мг/дл) в виде инфузии.

Экстренное или плановое хирургическое вмешательство

Если в ходе терапии препаратом Интегрилин пациенту необходима экстренная или неотложная операция на сердце, инфузию следует немедленно прекратить. Если пациенту необходимо плановое вмешательство, инфузию следует прекратить, чтобы дать время для восстановления функции тромбоцитов до нормального уровня.

Пациенты которым требуется проведение тромболитической терапии (например, трансмуральный инфаркт миокарда с новым патологическим зубцом Q на ЭКГ)

Опыт применения у данной группы пациентов отсутствует, применение препарата не рекомендуется.

Инструкции по введению препарата Интегрилин

1. Перед введением раствор следует проверить на наличие помутнения или посторонних частиц или изменения окраски; раствор можно вводить только при их отсутствии. Во время введения защиты раствора от света не требуется.
2. Препарат Интегрилин можно вводить в одной системе с альтеплазой, атропина сульфатом, добутамином, гепарином, лидокаином, петидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом.

Препарат Интегрилин нельзя вводить в одной системе с фуросемидом.

1. Препарат Интегрилин можно вводить в одной системе с 0.9% раствором натрия хлорида или его смесью с 5% декстрозой. При использовании любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 ммоль/л калия хлорида. Несовместимости с материалами, используемыми для изготовления систем для в/в введения, не отмечалось.

Не рекомендовано смешивать препарат Интегрилин с лекарственными препаратами, совместимость с которыми не установлена.

1. Для болюсного введения препарат Интегрилин следует набрать в шприц из флакона, содержащего 10 мл препарата и ввести в/в струйно, в течение 1-2 мин.
2. Сразу после болюсного введения следует начать в/в капельную инфузию препарата. При наличии насоса, позволяющего регулировать скорость инфузии, препарат Интегрилин можно вводить непосредственно из флакона, содержащего 100 мл препарата, не разбавляя. Система для введения препарата Интегрилин из флакона, содержащего 100 мл препарата, должна иметь воздухоотвод; иглу для подсоединения системы к флакону следует вводить строго через центр пробки флакона.

Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит и его необходимо утилизировать.

Лечение препаратом Таксотер следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер , проводится премедикация ГКС, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер .

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер .

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.

Таксотер вводится в/в капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии доцетаксел 75 мг/м² вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м²; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м².

При комбинации Таксотер плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 100 мг/м² каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Дозы и способы введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м² внутрь 2 раза/сут (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м², сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников Таксотер рекомендуется применять в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают длительно по 5 мг внутрь 2 раза/сут.

Рак желудка

Рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию противорвотными средствами, а также соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Всем пациентам, получавшие схемы лечения, содержащие Таксотер , профилактически были назначены антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0.5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м² (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м²/сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила следует пользоваться инструкциями по применению этих препаратов.

Коррекция дозы

Общие принципы

Таксотер следует вводить при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической невропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м², лечение препаратом следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер до 60 мг/м². У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м².

Таксотер в комбинации с цисплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению применению цисплатина.

Таксотер в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла Таксотер /капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер следует прекратить.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

Для коррекции дозы трастузумаба следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.

Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер с 60 мг/м² до 45 мг/м². При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м², Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила следует использовать соответствующие инструкции по медицинскому применению.

При немелкоклеточном раке головы и шеи у больных, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Таксотер не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер у пациентов пожилого возраста. У пациентов в возрасте 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер при монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT >1.5 ВГН или активностью ЩФ >2.5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м². У пациентов с повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2.5 ВГН) и повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Нельзя применять Таксотер , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, вместе с формами выпуска препарата Таксотер в 2 флаконах (концентрат и растворитель).

Таксотер , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора Таксотер 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой, в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 190 мг, то следует использовать емкости для инфузий большего объема, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Таксотер 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата;
• желудочные или кишечные кровотечения, серьезные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения в течение последних 30 дней;
• острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;
• наличие в анамнезе внутричерепного заболевания(новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма);
• "большое" хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение последних 6 недель;
• геморрагический диатез в анамнезе;
• тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³);
• протромбиновое время более 1.2 от контрольного или MHO≥2;
• выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 200 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
• клинически значимая печеночная недостаточность;
• одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов;
• тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин);
• необходимость проведения гемодиализа.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Интегрилин с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза: тромболитиками, пероральными антикоагулянтами, декстраном, аденозином, НПВП, включая сульфинпиразон, препаратами, содержащими простациклин; дипиридамол; тиклопидин и клопидогрел.

Риск возникновения кровотечений при одновременном назначении препарата Интегрилин и стрептокиназы, используемой для лечения острого инфаркта миокарда, увеличивается.

Совместное применение препарата Интегрилин и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к использованию гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина в анамнезе.

В связи с отсутствием клинического опыта применять препарат Интегрилин одновременно с низкомолекулярным гепарином необходимо с осторожностью.

Дети в возрасте до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата Интегрилин у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, в связи с этим применение у этой категории пациентов не рекомендовано.

• исходное число нейтрофилов в периферической крови<1500/мкл;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При применении препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир).

Большинство нежелательных явлений при применении препарата Интегрилин связаны с развитием кровотечений или возникновением нарушений со стороны сердца или сердечно-сосудистой системы, что часто наблюдается в данной популяции пациентов.

Клинические данные

Частота нежелательных явлений, представленных ниже, была сформирована на основании двух клинических исследований III фазы (PURSUIT и ESPRIT).

PURSUIT — двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения препарата Интегрилин в сравнении с плацебо для снижения смертности и числа случаев повторного инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q.

ESPRIT — двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по изучению безопасности и эффективности применения эптифибатида у пациентов с запланированным проведением неэкстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с интракоронарным стентированием.

Данные о нежелательных явлениях, включая кровотечения, в исследовании PURSUIT получали с момента выписки из стационара до визита на 30 день. Явления кровотечения в исследовании ESPRIT регистрировали в течение 48 ч, а явления, не связанные с кровотечением, регистрировали в течение 30 дней. Для классификации частоты массивных и легких кровотечений в исследованиях PURSUIT и ESPRIT были использованы критерии кровотечения TIMI (классификация по критериям Группы по изучению тромболизиса при инфаркте миокарда). Данные исследования PURSUIT собирались в течение 30 дней, в то время как данные, полученные в исследовании ESPRIT, были ограничены явлениями, которые возникли в течение 48 ч или до выписки, в зависимости от того, что произошло раньше.

При применении в рекомендуемых терапевтических дозах, которые использовали в исследовании PURSUIT (с участием около 11 000 пациентов), кровотечение являлось наиболее распространенным осложнением терапии эптифибатидом. Инвазивные процедуры на сердце (аортокоронарное шунтирование или при доступе к бедренной артерии) наиболее часто сопровождались кровотечениями.

В исследовании PURSUIT легкое кровотечение определяли как спонтанную макрогематурию, спонтанный гематемезис, кровотечение со снижением концентрации гемоглобина более чем на 3 г/дл или снижение концентрации гемоглобина более чем на 4 г/дл в отсутствии видимого источника кровотечения. Легкое кровотечение было очень частым осложнением применения препарата Интегрилин (> 1/10 или 13.1% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 7.6% при применении плацебо). Кровотечения отмечались чаще у пациентов, одновременно получающих гепарин при проведении ЧКВ, когда активированное время свертывания крови (ABC) превышало 350 с (см. раздел "Особые указания", подраздел "Применение гепарина").

В исследовании PURSUIT массивное кровотечение определяли как внутричерепное кровотечение или снижение концентрации гемоглобина более чем на 5 г/дл. Массивные кровотечения при применении препарата Интегрилин в данном исследовании наблюдались очень часто (≥1/10 или 10.8% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 9.3% при применении плацебо), исключая подавляющее большинство пациентов, которым аортокоронарное шунтирование не проводилось в течение 30 дней после включения в исследование, у которых данное явление наблюдалось нечасто. У пациентов, которым проводили аортокоронарное шунтирование, частота кровотечений при применении препарата Интегрилин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, не увеличивалась. В подгруппе пациентов, которым проводили ЧКВ, обширные кровотечения наблюдались часто: у 9.7% пациентов при применении препарата Интегрилин по сравнению с 4.6% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения тяжелых или угрожающих жизни кровотечений при применении препарата Интегрилин составляла 1.9% в сравнении с 1.1% при применении плацебо. При применении препарата Интегрилин умеренно повышалась потребность в гемотрансфузиях (11.8% - Интегрилин, 9.3% - плацебо).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1 000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Указана абсолютная частота сообщений без учета частоты при применении плацебо. При наличии данных по отдельным нежелательным явлениям двух исследований (PURSUIT и ESPRIT), для определения частоты нежелательных явлений была использована наибольшая указанная частота.

Следует отметить, что связь с применением препарата была установлена не для всех нежелательных явлений.

Частота серьезных нежелательных явлений, не связанных с кровотечением (артериальная гипотензия и др.), при применении препарата Интегрилин не отличается от таковой при применении плацебо.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - кровотечение (массивные и легкие кровотечения, включали кровотечения при аортокоронарном шунтировании доступе через бедренную артерию, желудочно-кишечные кровотечения, мочеполовые кровотечения, забрюшинные кровотечения, внутричерепные кровотечения, гематемезис, гематурию, внутриротовые/ротоглоточные кровотечения, кровотечения, снижающие гематокрит/гемоглобин другие); нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - церебральная ишемия.

Со стороны сердца: часто - остановка сердца, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада, фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: часто - кардиогенный шок, артериальная гипотензия, флебит. Остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия и кардиогенный шок, которые часто регистрировали в исследовании PURSUIT, представляли собой явления, связанные с основным заболеванием.

Данные пострегистрационных наблюдений

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - кровотечения с летальным исходом (в основном затрагивающие ЦНС и периферическую нервную систему - геморрагический инсульт или внутричерепные кровотечения); легочное кровотечение, острая глубокая тромбоцитопения, гематома.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, нежелательные явления в месте введения (например, крапивница).

Определение частоты побочных реакций (в соответствии классификацией ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥ 1% и <10%, нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития побочных реакций).

Монотерапия препаратом Таксотер (75 мг/м² и 100 мг/м²)

Со стороны системы кроветворения: очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96.6% пациентов, не получавших Г-КСФ (число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней, у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче; средняя продолжительность выраженной нейтропении, <500 клеток/мкл, также составляет 7 дней), фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции вследствие снижения количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл, тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию (в т.ч. со смертельным исходом), тромбоцитопения <100 000/мкл, кровотечения вследствие тромбоцитопении <50 000/мкл, анемия (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень часто - гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб (обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Таксотер и бывают легко или умеренно выраженными); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом, генерализованной сыпью/эритемой (исчезали после прекращения инфузии и назначения соответствующей терапии).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом (эти реакции обычно слабо или умеренно выражены, обычно возникали в пределах одной недели после инфузии доцетаксела), гипо- и гиперпигментация ногтей, боль в ногтях, онихолизис (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии (включая сильные), желудочно-кишечные кровотечения, повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, ЩФ и содержания билирубина в крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции, в т.ч. парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения, и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы невропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Общие реакции: очень часто - астения (включая тяжелую астению), генерализованный и локализованный болевой синдром, (включая боли в грудной клетке некардиального генеза), задержка жидкости (сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита). Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. Часто - резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром (включая боли в грудной клетке некардиального генеза).

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м², медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м², а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16.4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м², и без проведения премедикации - 489.7 мг/м²), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения препарата наблюдались обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Таксотер в комбинации с другими препаратами

Таксотер в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер с большей частотой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, включая тяжелую нейтропению; фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению; анемия; инфекции, включая тяжелые инфекции; тошнота; рвота; диарея, включая тяжелую диарею; запор; стоматит, включая тяжелый стоматит; сердечная недостаточность; алопеция. Но с меньшей частотой наблюдались аллергические реакции; кожные реакции, в т.ч. тяжелые; поражения ногтей, в т.ч. тяжелые; задержка жидкости, в т.ч. тяжелая; анорексия, нейросенсорные и нейромоторные реакции, включая тяжелые формы; артериальная гипотензия; нарушения ритма; повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержания билирубина в крови; миалгия; астения.

Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер наблюдалась меньшая частота развития следующих побочных реакций: нейтропения, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, инфекции, аллергические реакции, периферические отеки, нейросенсорные и нейромоторные реакции, поражение ногтей, диарея, аритмия. Но наблюдалась большая частота развития следующих реакций: нетяжелая анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, нарушения вкуса, запор, астения, артралгия, алопеция. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации капецитабином

При применении препарата Таксотер в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей - ладоней и стоп - с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая невропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

У больных, получавших комбинацию препарата Таксотер с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ) чаще наблюдались тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная невропатия и в меньшей степени нейромотороная невропатия; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер значительно уменьшалась частота возникновения следующих побочных реакций: анемия, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости. Но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезливость.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторураципом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще наблюдались анемия, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезливость; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела).

Профилактическое назначении Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко - острая миелоидиая лейкемия и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях, развитии ДВС-синдрома часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, преходящая потеря сознания, иногда развившиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие зрительные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом) (обычно возникающие во время инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения инфузии); очень редко - обструкция слезного канала, приводящая к его разрыву.

Со стороны органа слуха: редко - ототоксическое действие препарата, нарушения и/или потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз. При одновременном проведении облучения - редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; в редких случаях - илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция, гепатит (иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях развитию этих состояний способствовали сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания); сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествует лимфангиэктатический отек.

Общие реакции: редко - феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, отек легких.

Эптифибатид - это синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислотных остатков, включая один цистеинамид и один меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов и относится к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Эптифибатид обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов.

Эптифибатид вызывает зависимое от дозы и концентрации подавление агрегации тромбоцитов, что было продемонстрировано ex vivo с использованием аденозиндифосфата (АДФ) и других агонистов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Действие эптифибатида наблюдается немедленно после в/в болюсного введения в дозе 180 мкг/кг. Режим с последующим проведением непрерывной в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин обеспечивает более чем 80% ингибирование агрегации тромбоцитов ex vivo, индуцированной АДФ, при физиологических концентрациях кальция, у более чем 80% пациентов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения непрерывной инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов более чем на 50% восстанавливается до исходного уровня. При проведении измерений АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo при физиологических концентрациях кальция (антикоагулянт D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметилкетон (РРАСК)) у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q было выявлено зависимое от концентрации ингибирование с ИК₅₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 50%), составляющей 557 нг/мл, и ИК₈₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 80%), составляющей 1107 нг/мл. Время кровотечения при применении препарата Интегрилин в/в в виде болюса и инфузии обратимо увеличивается до 5 раз, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения инфузии. При применении в виде монотерапии эптифибатид не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при болюсном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин. При инфузии препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин у пациентов с ИБС средняя равновесная концентрация (C_ss) эптифибатида в плазме устанавливается в пределах 1.5-2.2 мкг/мл. Такая концентрация в плазме достигается быстрее, если инфузии предшествует болюсное введение в дозе 180 мкг/кг. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25%. В этой же популяции пациентов T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 2.5 ч, плазменный клиренс - 55-80 мл/кг/ч, V_d - 185-260 мл/кг. У здоровых пациентов доля почечной экскреции от общего клиренса составляет около 50%; приблизительно 50% выводимого количества вещества выводится в неизмененной форме.

Умеренное увеличение T_1/2 и V_d наблюдается у пациентов старшего возраста, пациентов со сниженной массой тела (<74 кг) и/или сниженным КК. Величина дозы и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата Интегрилин. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) коррекции дозы при болюсном или инфузионном введении не требуется. При почечной недостаточности умеренной степени тяжести (КК≥30-<50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуется коррекция дозы. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (КК<50 мл/мин) наблюдается снижение клиренса эптифибатида приблизительно на 50% и увеличение C_ss в плазме приблизительно в 2 раза (см. разделы "Особые указания", "Режим дозирования").

Распределение

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 в α-, β- и γ-фазах - 4 мин, 36 мин и 11.1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м средние значения C_max доцетаксела в плазме составляли 3.7 мкг/мл с соответствующим значением AUC 4.6 мкг×ч/мл. Среднее значение V_d в равновесном состоянии составляет 113 л.

Связывание доцетаксела с белками плазмы крови составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

Среднее значение общего клиренса в равновесном состоянии составляет 21 л/ч/м. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы при участии изоферментов системы Р450 в течение 7 дней выводится почками, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и ACT не более 1.5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ не более 2.5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина).

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C_max, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5'-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Беременность

Клинических исследований по применению препарата Интегрилин у беременных женщин не проводилось. Однако исследования влияния на репродуктивную функцию проводились на крысах и кроликах с использованием доз, соответственно в 8 и 4 раза превышающих дозу, предназначенную для человека. В данных исследованиях не наблюдалось признаков нарушения фертильной функции или отрицательного воздействия на плод, связанного с применением эптифибатида. Т.к. исследования на животных не считаются достаточными для прогноза возможных реакций у человека, препарат Интегрилин следует применять в период беременности только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода

Грудное вскармливание

Данных о проникновении эптифибатида в грудное молоко нет. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при применении препарата Интегрилин.

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Женщинам в случае возникновения беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Т.к. в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам можно посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Интегрилин предназначен для использования только в условиях стационара.

Кровотечения

Препарат Интегрилин является антитромботическим средством, подавляющим агрегацию тромбоцитов; поэтому все пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пациенты пожилого возраста, а также больные с низкой массой тела, как имеющие наибольший риск кровотечений (см. раздел "Побочное действие"). При возникновении серьезного кровотечения, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить инфузию препарата и любого сопутствующего гепарина.

Риск кровотечения у пациентов, которым проводится ЧТКА, наиболее велик в месте артериального доступа. Необходимо тщательно контролировать места возможного кровотечения, например, место ввода катетера, место артериопункции, венопункции или игольной пункции, место венесекции, следует иметь в виду возможность кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, забрюшинных кровотечений. Также возможны кровотечения в ЦНС и периферической нервной системе.

Контроль над доступом к бедренной артерии

При применении Интегрилина риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует с осторожностью проводить пункцию бедренной артерии и убедиться в том, что пунктирована только ее передняя стенка. Интродьюсер из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы (активированное время свертывания крови - менее 180 сек, обычно через 2-6 ч после отмены гепарина). После удаления интродьюсера следует провести гемостаз с последующим тщательным наблюдением до выписки из стационара.

Тромбоцитопения и иммуногенность, связанные с применением ингибиторов IIb/IIIa рецепторов

Препарат Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. Частота развития тромбоцитопении была низкой и схожей с таковой у пациентов, получавших плацебо, что наблюдалось как в ходе клинических исследований, так и в редких сообщениях о случаях развития иммунной тромбоцитопении при проведении пострегистрационных наблюдений. Наличие в плазме переносимых факторов, которые могут связываться с эптифибатидом и гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами означает, что может развиться иммунный тромбоцитопенический ответ при впервые проводимом применении ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов или у пациентов, повторно получающих эптифибатид.

Механизм (иммунный и/или не иммунный) влияния эптифибатида на развитие тромбоцитопении полностью не изучен. В связи с тем, что повторное воздействие любого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (абциксимаба или эптифибатида и др.) или первичное воздействие ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, может сопровождаться тромбоцитопеническим иммунно-опосредованным ответом, следует проявлять осторожность и контролировать возможные случаи тромбоцитопении, сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или другими симптомами гиперчувствительности.

При подтверждении уменьшения количества тромбоцитов до < 100 000/мм³ или острой глубокой тромбоцитопении следует немедленно рассмотреть прекращение лечения любыми лекарственными препаратами, которые могут обладать тромбоцитопеническим действием, в т.ч. эптифибатидом, гепарином и клопидогрелом. Необходимо начать поддерживающую терапию, а также проводить мониторинг количества тромбоцитов для коррекции лечения и установления этиологии. Если тромбоцитопения не связана с применением эптифибатида, терапия им может быть возобновлена после нормализации количества тромбоцитов.

Увеличение времени кровотечения

Время кровотечения при применении препарата Интегрилин в/в в виде болюса и инфузии увеличивается до 5 раз. Это увеличение является быстро обратимым после прекращения инфузии, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч. При применении в виде монотерапии препарат Интегрилин не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ.

Применение гепарина

Совместное применение препарата Интегрилин и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к использованию гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина, в анамнезе.

Пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q

Для пациентов с массой тела 70 кг и более рекомендованная болюсная доза составляет 5000 ЕД, последующая постоянная инфузия 1000 ЕД/ч. Для пациентов с массой тела менее 70 кг болюсная доза составляет 60 ЕД/кг, последующая инфузия 12 ЕД/кг/ч. Следует проводить мониторинг показателя АЧТВ для поддержания значений в диапазоне 50-70 с.

Коронарная ангиопластика

При проведении ЧТКА у пациентов необходимо контролировать ABC (активированное время свертывания), его значения должны быть в пределах 300-350 с. При превышении значения АВС крови 300 с, применение гепарина нужно прекратить и не возобновлять до снижения значения менее 300 с.

Неэкстренное ЧТКА с интракоронарным стентированием

Для пациентов, которым не вводился гепарин в течение 6 ч перед вмешательством, рекомендуется начальное болюсное введение гепарина в дозе 60 ЕД/кг. Целевой показатель ABC во время процедуры составляет 200-300 с. В ходе процедуры ЧТКА можно дополнительно болюсно вводить гепарин для поддержания показателя ABC в этом диапазоне.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения эптифибатида у пациентов с печеночной недостаточностью крайне ограничен (см. раздел "Противопоказания"). При печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, т.к. у таких пациентов препарат может повлиять на свертываемость крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) препарат Интегрилин может безопасно применяться в стандартной дозировке. При почечной недостаточности умеренной или тяжелой степени (КК<50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) клиренс эптифибатида снижен приблизительно на 50%, а равновесные концентрации в плазме увеличены приблизительно в 2 раза. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени, которым проводятся обычные инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин, повышен риск кровотечений. Поэтому у таких пациентов дозу при проведении инфузии следует снизить до 1 мкг/кг/мин (см. раздел "Режим дозирования"). Клинических исследований с участием пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Интегрилин у детей не установлена

Мониторирование лабораторных показателей

Изменение лабораторных показателей в процессе лечения препаратом Интегрилин является следствием известных фармакологических свойств препарата, например, ингибирования агрегации тромбоцитов. Таким образом, изменения лабораторных показателей, характеризующих кровотечение (например, время кровотечения), наблюдаются часто и являются ожидаемыми. При применении препарата Интегрилин и при применении плацебо не наблюдалось очевидных различий в таких показателях, как гемоглобин, гематокрит, количество тромбоцитов, показатели функции печени (концентрация АСТ, АЛТ, ЩФ и концентрация билирубина) и функции почек (концентрация сывороточного креатинина, азота мочевины крови).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований, посвященных влиянию эптифибатида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства эптифибатида свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных явлений эптифибатида.

Нейтропения

Следует тщательно контролировать клинические анализы крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер . При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или проводить адекватную симптоматическую терапию. Продолжать лечение препаратом Таксотер возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при назначении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер , поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие проявления повышенной чувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций повышенной чувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер и проведения соответствующей, терапии. Повторное введение препарата Таксотер у пациентов, перенесших тяжелые реакции повышенной чувствительности, запрещается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1.5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м².

Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер . У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата Таксотер с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного рака молочной железы риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует регулярного гематологического контроля.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших Таксотер в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить развивающуюся сердечную недостаточность. Следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению препарата трастузумаб.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной невропатии требует снижения дозы препарата Таксотер .

Содержание этанола

В препарате Таксотер содержится этанол в концентрации 50 объемных % (т.е. до 0.385 г (0.5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1.58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3.16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер

Как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Таксотер и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат препарата Таксотер или инфузионный раствор препарата Таксотер попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим пациентам не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Интегрилин не вызывает увеличения риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с варфарином и дипиридамолом. У пациентов со значением протромбинового времени ≥ 14.5 сек, получающих Интегрилин одновременно с варфарином, не отмечалось повышения риска развития кровотечений.

Имеются ограниченные данные использования Интегрилина у пациентов, получающих тромболитические препараты. Не имеется подтвержденных данных, свидетельствующих о том, что препарат Интегрилин повышает риски развития больших и малых кровотечений, связанных с тканевым активатором плазминогена как у пациентов, подвергающихся ЧТКА, так и у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако в клинических исследованиях препарат Интегрилин повышал риски кровотечений при назначении со стрептокиназой у пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследовании у 181 пациента с острым инфарктом миокарда препарат Интегрилин (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг/кг, последующей инфузии - до 2 мкг/кг/мин до 72 ч) назначался одновременно со стрептокиназой (1.5 млн. ЕД более 60 мин). В случае максимальной скорости инфузии (1.3 мкг/кг/мин и 2 мкг/кг/мин) применение Интегрилина ассоциировалось с увеличением частоты кровотечения и потребности в трансфузиях по сравнению с монотерапией стрептокиназой.

В клиническом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST совместное применение комбинации сниженных доз тенектеплазы и препарата Интегрилии приводило к значимому увеличению риска развития массивных и легких кровотечений (по сравнению с плацебо и применением препарата Интегрилин без тенектоплазы).

Препарат Интегрилин несовместим с фуросемидом.

В клинических исследованиях 95% пациентов, которым проводилось неэкстренное ЧКВ с интракоронарным стентированием, назначался клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой до или в течение 48 часов после ЧКВ и ежедневно после ЧКВ

Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с другими препаратами не проводилось. Однако при проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими часто используемыми у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) при участии цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир) необходима осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм при участии изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении доцетаксела в более низких дозах возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Информация о передозировке препаратом Интегрилин у человека очень ограничена.

Симптомы: признаков серьезных нежелательных явлений, связанных со случайным применением больших доз при болюсном введении, быстрым инфузионным введением, о чем сообщалось как о передозировке, или превышением кумулятивных доз, не наблюдалось. Сообщалось о 9 пациентах, которые в рамках клинического исследования PURSUIT получили болюсную дозу и/или инфузионную дозу, более чем в 2 раза превысившую указанную в протоколе, или которые были идентифицированы исследователем как получившие передозировку. При этом не наблюдалось массивных кровотечений ни у одного из пациентов; одному пациенту было проведено аортокоронарное шунтирование, и у него наблюдалось только умеренное кровотечение. Ни у одного пациента не наблюдалось внутричерепных кровотечений.

При передозировке препарата Интегрилин не исключена возможность развития кровотечений.

Лечение: в связи с коротким T_1/2 и быстрым клиренсом, активность препарата Интегрилин можно быстро снизить путем прекращения инфузии. Препарат Интегрилин может также выводиться путем гемодиализа. В некоторых случаях для лечения передозировки может понадобиться переливание крови.

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.