Интеленс и Цефобид

Лечение следующих инфекционных заболеваний, вызываемых чувствительными к цефоперазону микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей;
• инфекции органов брюшной полости, (в т.ч. перитонит, холецистит, холангит);
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно-воспалительные заболевания тазовых органов, эндометрит;
• гонорея;
• инфекции половых путей.

Профилактика инфекционных послеоперационных осложнений при абдоминальных, гинекологических, сердечно-сосудистых и ортопедических операциях.

Широкий спектр действия цефоперазона позволяет проводить монотерапию большинства инфекций, однако цефоперазон может также применяться и в сочетании с другими антибиотиками.

Этравирин всегда применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Применяют внутрь по 200 мг (2 таб.) 2 раза/сут после еды. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Средняя суточная доза, назначаемая взрослым, колеблется в пределах от 2 до 4 г; доза вводится в 2 приема через каждые 12 ч.

При тяжело протекающих инфекциях ежедневная доза может быть увеличена до 8 г, (в 2 введения через каждые 12 ч.) Не было выявлено каких-либо осложнений при введении Цефобида в суточной дозе 12 г, разделенной на равные дозы через каждые 8 ч, и даже 16 г, разделенной на равные дозы. Лечение препаратом может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите рекомендуют однократное в/м введение 500 мг препарата.

Для профилактики инфекционных послеоперационных осложнений назначают по 1 г или 2 г препарата в/в за 30-90 мин до начала операции. Дозу можно повторять через каждые 12 ч, однако в большинстве случаев в течение не более 24 ч. При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в колоректальной области), или если возникшее инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

При нарушении функции печени коррекция дозы может потребоваться при тяжелой выраженной обструкции желчных протоков, тяжелом заболевании печени или при сопутствующем нарушении функции почек. Суточная доза не должна превышать 2 г, при этом нет необходимости контролировать концентрацию цефоперазона в сыворотке крови.

Пациентам с нарушением функции почек препарат можно назначить в средней суточной дозе (2-4 г) без коррекции. Больным, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин, или сывороточный уровень креатинина выше 3.5 мг/дл, суточная доза не должна превышать 4 г. При гемодиализе период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько уменьшается, поэтому препарат следует вводить после окончания диализа.

При одновременном нарушении функции печени и почек следует контролировать концентрацию цефоперазона в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу. Нет необходимости контролировать сывороточные концентрации при условии, что суточная доза не превышает 2 г.

Детям Цефобид следует назначать в суточных дозах из расчета от 50 до 200 мг на 1 кг массы тела; препарат следует вводить каждые 8-12 ч. Максимальная суточная доза составляет 12 г.

При в/в струйном медленном введении максимальная разовая доза составляет 50 мг/кг массы тела; продолжительность введения – не менее 3-5 мин.

Новорожденным (менее 8 дней) суточная доза составляет от 50 до 200 мг/кг; препарат должен вводиться через каждые 12 ч.

Правила приготовления и введения раствора для в/м введения

Для приготовления растворов, предназначенных для в/м введения, могут быть использованы стерильная вода для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций. В случаях, когда предполагается ввести препарат в концентрации, превышающей 250 мг/мл, для приготовления раствора рекомендуется использовать раствор лидокаина. Этот раствор может быть приготовлен с использованием стерильной воды для инъекций в сочетании с 2% раствором лидокаина, что приближается к 0.5% раствору лидокаина гидрохлорида.

Рекомендуется разводить препарат в 2 этапа: сначала добавляют необходимое количество стерильной воды для инъекций и взбалтывают до полного растворения порошка, затем добавляют необходимое количество 2% раствора лидокаина и перемешивают.

* избыточный объем позволяет полностью наполнить шприц указанного объема.

В/м введение производится глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.

Правила приготовления и введения раствора для в/в введения

Содержимое флакона сначала разводят в любом совместимом растворе для в/в введения (из расчета минимум 2.8 мл/1 г цефоперазона). Для облегчения растворения рекомендуется применять 5 мл растворителя на 1 г Цефобида.

Для первоначального разведения используются следующие растворы: 5% раствор декстрозы для инъекций, 10% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5% раствор декстрозы и 0.2% раствор натрия хлорида для инъекций, стерильная вода для инъекций, нормосол R, нормосол М в 5% растворе декстрозы для инъекций.

Затем все количество полученного раствора должно быть разведено одним из следующих растворителей для в/в введения: 5% раствор декстрозы для инъекций, 10% раствор декстрозы для инъекций, 5% раствор декстрозы и лактатный раствор Рингера для инъекций, лактатный раствор Рингера, 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, нормосол R, нормосол М в 5% растворе декстрозы для инъекций, 5% раствор декстрозы и 0.2% раствор натрия хлорида для инъекций.

Для в/в капельного введения содержимое каждого флакона Цефобида (1 г) растворяют в 20-100 мл совместимого стерильного раствора для в/в инъекций и вводится в течение от 15 мин до 1 ч. Если в качестве растворителя используют стерильную воду, то во флакон с препаратом ее добавляют не более 20 мл.

Для длительной в/в инфузии содержимое 1 флакона (1 г) растворяют или в 5 мл стерильной воды для инъекций, или в 5 мл бактериостатической воды для инъекций; полученный раствор добавляется к соответствующему растворителю для в/в введения.

Для в/в струйного медленного введения препарат растворяют в соответствующем растворителе с конечной концентрацией 100 мг/мл и вводят в течение не менее 3-5 мин.

Детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к этравирину.

• повышенная чувствительность к цефоперазону и к другим цефалоспориновым антибиотикам.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; иногда - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия, головная боль, тревога, бессонница; иногда - судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения.

Со стороны органов чувств: иногда - затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны органов дыхания: иногда - бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; иногда - панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто - сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия; иногда – анорексия; ≤ 5% - умеренно выраженная приобретенная липодистрофия.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (наиболее частая причина отмены препарата); иногда - отеки лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия.

Со стороны иммунной системы: иногда - синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату.

Аллергические реакции: не более 0.5% - умеренно выраженные ангионевротический отек, многоформная эритема; редко (<0.1%) - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов.

Прочие: часто - усталость; иногда – вялость, гинекомастия. У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.

Со стороны системы кроветворения: случаи незначительного снижения уровня нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), положительная прямая антиглобулиновая проба Кумбса, снижение гематокрита и гемоглобина; в отдельных случаях – непродолжительная эозинофилия и гипопромбинемия.

Со стороны пищеварительной системы: легкие и умеренно выраженные явления диспепсии (эти симптомы исчезали после отмены препарата и/или проведения симптоматической терапии), умеренно выраженное транзиторное повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ.

Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, крапивница, эозинофилия и лекарственная лихорадка (чаще всего такие реакции на лечение препаратом Цефобид появляются у больных, в анамнезе которых отмечалась склонность к аллергическим реакциям, особенно на пенициллин).

Местные реакции: в/м введение иногда сопровождается болевыми ощущениями; при в/в инфузии у некоторых больных в месте вливания развивается флебит.

За время постмаркетинговых наблюдений отмечались также следующие нежелательные явления.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, псевдомембранозный колит.

Прочие: аллергические реакции, анафилактоидные реакции (в т.ч. шок), зуд, синдром Стивенса-Джонсона, кровотечение.

Противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС₅₀) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.

Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин проявляет синергизм или вызывает аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС₅₀) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС₅₀). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС₅₀ <10 нМ против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется лечить делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Полусинтетический цефалоспориновый антибиотик с широким спектром действия, предназначенный только для парентерального введения.

Бактерицидное действие цефоперазона обусловлено ингибированием синтеза стенки клетки бактерии.

Цефоперазон активен in vitro в отношении большого числа различных клинически значимых микроорганизмов. В то же время он проявляет резистентность к действию многих β-лактамаз.

Цефоперазон активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (ранее Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), многие штаммы Enterococcus faecalis, многие другие штаммы бета-гемолитических стрептококков; аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных грамположительных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.; анаэробных грамотрицательных бактерий: Veillonella spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. (в т.ч. многие штаммы Bacteroides fragilis).

После приема внутрь с пищей C_max этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого препарата снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или натощак (на 51%).

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.

In vitro около 99.9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99.6%) и с α₁-кислым гликопротеином (97.66–99.02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, цереброспинальная жидкость) у людей не изучали.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а после этого происходит глюкуронизация.

После приема внутрь дозы меченого ¹⁴С-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T_1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.

Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не следует).

С мочой выводится менее 1.2% принятой дозы этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Всасывание

Высокие уровни цефоперазона достигаются в крови, желчи и моче после однократного введения.

В таблицах приведены концентрации цефоперазона в сыворотке крови у взрослых здоровых добровольцев после 15-минутной равномерной в/в инфузии препарата в дозе 1, 2, 3 или 4 г или после однократного в/м введения в дозе 1 или 2 г.

*время прошедшее после введения препарата.

0 - время, соответствующее окончанию введения препарата;

** результаты, полученные через 15 мин после введения препарата.

Распределение

Цефоперазон достигает терапевтических уровней во всех тканях и биологических жидкостях организма, подвергнутых исследованию, в т.ч. асцитическая и спинномозговая (при менингите) жидкость, моча, желчь, стенка желчного пузыря, легкие, мокрота, небные миндалины и слизистая оболочка синусов, предсердия, почки, мочеточники, предстательная железа, яички, матка, фаллопиевы трубы, кости, кровь пуповины и амниотическая жидкость. Повторное введение препарата здоровым лицам не приводит к кумуляции цефоперазона.

Выведение

T_1/2 цефоперазона из крови составляет приблизительно 2 ч, независимо от способа введения.

Цефоперазон выделяется с желчью и мочой. Концентрация цефоперазона в желчи достигает максимального уровня обычно через 1-3 ч после введения Цефобида и превышает в этот период времени концентрацию его в крови в 100 раз. Зарегистрированы следующие концентрации в желчи: от 66 мкг/мл через 30 мин до 6000 мкг/мл через 3 ч после в/в введения 2 г препарата пациентам, не имеющим закупорки желчного протока.

Через 12 ч после введения в разных дозах и разными способами у лиц с нормальной функцией почек концентрация цефоперазона в моче достигает в среднем 20-30% от введенной дозы препарата. Концентрации в моче, превышающие 2200 мкг/мл, были получены через 15 мин после в/в введения 2 г Цефобида. После в/м введения 2 г препарата максимальная концентрация в моче составила приблизительно 1000 мкг/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не имеют различий у пациентов с нормальной выделительной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью (C_max, AUC, T_1/2).

У пациентов с нарушением функции печени удлиняется T_1/2 цефоперазона из плазмы и одновременно увеличивается и его экскреция с мочой.

У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью цефоперазон может накапливаться в плазме крови.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения этравирина при беременности не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли этравирин с грудным молоком у человека. При необходимости применения этравирина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Назначение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Пациентов следует поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

При применении этравирина следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), этравирин не рекомендуется назначать в комбинации только с НтИОТ.

У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический мониторинг.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Широкий спектр действия цефоперазона позволяет проводить монотерапию большинства инфекций. Тем не менее Цефобид можно применять и при комбинированном лечении в сочетании с другими антибиотиками, если такое лечение показано. При совместном применении с аминогликозидами рекомендуется следить за функцией почек.

Перед назначением больному препарата Цефобид в целях предосторожности необходимо установить, не отмечалась ли у него ранее повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам и другим лекарственным средствам. Больным с повышенной чувствительностью к пенициллину препарат необходимо назначать с большой осторожностью. Всем пациентам, в анамнезе которых отмечались различные аллергические реакции и особенно лекарственная аллергия, антибиотики следует назначать с осторожностью.

При возникновении аллергической реакции применение Цефобида следует прекратить, и начать соответствующее лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют незамедлительного введения эпинефрина (адреналина). При необходимости следует применить кислород, в/в кортикостероиды и обеспечить нормальное дыхание (включая интубацию).

При тяжелой закупорке желчных протоков, тяжелого заболевания печени Т_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение препарата с мочой увеличивается.

У некоторых пациентов лечение препаратом Цефобид, так же как и лечение другими антибиотиками, может привести к дефициту в организме витамина К. Наиболее вероятно, что это связано с подавлением кишечной флоры, которая синтезирует этот витамин. Такому риску подвержены пациенты, придерживающиеся редукционной диеты, находящиеся в течение продолжительного времени на парентеральном питании или с нарушением всасывания пищи (например, больные с муковисцидозом). У таких больных должен осуществляться контроль протромбинового времени и в случае необходимости им назначается экзогенный витамин К.

Длительное применение цефоперазона может привести к усиленному росту устойчивых микроорганизмов (как и при лечении другими антибиотиками). Поэтому во время лечения нужно проводить тщательное наблюдение за больными.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

При употреблении алкоголя во время или в течение 5 дней после применения Цефобида, отмечались дисульфирамоподобные реакции, проявляющиеся в виде внезапных приливов, усиления потоотделения, головной боли и тахикардии. Поэтому пациенты должны воздерживаться от употребления алкоголя и приема этанолсодержащих препаратов при лечении Цефобидом.

Использование в педиатрии

Цефобид с успехом применяется при лечении грудных детей. Но до сих пор не было проведено исследований в широком масштабе, касающихся применения у новорожденных и недоношенных детей. Поэтому до назначения его недоношенным и новорожденным детям должны быть учтены как ожидаемые положительные эффекты, так и возможный риск, связанный с лечением.

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP2C9 или CYP2C19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется одновременно с этравирином применять атазанавир без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).

Этравирина с ритонавиром в полной дозе (600 мг 2 раза/сут) возможно клинически значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина. Поэтому не рекомендуется одновременно применять этравирин и ритонавир в полной дозе.

При одновременном применении с этравирином возможно повышение концентраций нелфинавира в плазме.

При одновременном применении этравирина и фосампренавира при одновременном применении возможно повышение концентраций ампренавира в плазме. Не рекомендуется применять этравирин с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (включая саквинавир).

Не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и этравирин, т.к. концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%.

При одновременном применении этравирина в комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.

При одновременном применении с этравирином возможно уменьшение концентрации в плазме крови следующих антиаритмических препаратов (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин в/в, мексилетин, пропафенон, хинидин).

Возможно изменение концентрации варфарина в плазме при его применении одновременно с этравирином. Рекомендуется проводить мониторинг МНО при одновременном назначении варфарина и этравирина.

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин являются индукторами изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя назначать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина.

Противогрибковые препараты флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4. Вориконазол является субстратом CYP2С19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2С. Применение вориконазола одновременно с препаратом этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов.

Азитромицин выводится почками, поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидрокси-кларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать препараты, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин.

Противотуберкулезные препараты рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.

При применении этравирина одновременно с диазепамом возможно повышение концентрации последнего в плазме.

Дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и способен снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта этравирина. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует назначать с осторожностью или применять альтернативные препараты, особенно при длительной терапии.

Комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и этравирина можно применять без коррекции доз.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 раз/сут) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).

Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, поэтому одновременное применение данных препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.

Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Этравирин способен может изменять концентрации в плазме системных иммунодепрессантов (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поэтому при данных комбинациях необходима осторожность.

На фоне одновременного применения метадона и этравирина и после этого не возникало необходимости коррекции дозы метадона.

При одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 (силденафил, варденафил, тадалафил 50 мг) и этравирина может потребоваться коррекция дозы ФДЭ5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил-силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).

При одновременном применении пробенецид не влияет на концентрацию цефоперазона в сыворотке крови.

Фармацевтическое взаимодействие.

Растворы Цефобида и аминогликозида не следует смешивать непосредственно, поскольку между ними существует физическая несовместимость.

При необходимости комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом проводят последовательное дробное в/в введения препаратов с использованием двух отдельных в/в катетеров при условии адекватного промывания их соответствующими растворителями между введением последовательных доз препаратов. Предлагается также вводить цефоперазон перед введением аминогликозида.

Симптомы

Данных о симптомах передозировки этравирина в настоящее время нет, однако, вероятно, что наиболее частые побочные действия при приеме этравирина, такие как сыпь, диарея, тошнота и головная боль, будут наиболее частыми симптомами.

Лечение

Нет специфического антидота для лечения передозировки этравирина. Терапия передозировки препарата Интеленс включает общие поддерживающие меры, в т.ч. наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин значительно связывается с белками, диализ вряд ли приведет к значительному выведению действующего вещества.

Информация об острой передозировке препарата Цефобид ограничена.

Симптомы: возможно усиление описанных побочных явлений. Цефалоспорины в очень высоких дозах могут повлечь за собой эпилептические припадки.

Лечение: седативная терапия с применением диазепама при эпилептических припадках, возникших из-за передозировки. Цефоперазон выводится при гемодиализе, следовательно, возможно применение этой процедуры при передозировке у пациентов с нарушениями функции почек.