Интеленс и Селлсепт

Взрослым и детям с площадью поверхности тела >1.25 м² (примерный возраст 12 лет):

• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Взрослым:

• лечение первого или рефрактерного к терапии отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки;
• профилактика острого отторжения трансплантата и улучшение его выживаемости и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца;
• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Этравирин всегда применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Применяют внутрь по 200 мг (2 таб.) 2 раза/сут после еды. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Взрослым

Профилактика отторжения трансплантата почки

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Pекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза 3 г).

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки

Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза 3 г).

После пересадки почки, сердца или печени первую дозу препарата Селлсепт следует принимать как можно раньше.

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза/сут. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.

Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени – 1.5 г 2 раза/сут.

Дети

Профилактика отторжения трансплантата почки: пациентам детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1.25-1.50 м² возможно назначение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1.5 г); при площади поверхности более 1.50 м² возможно назначение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки: данные по эффективности и безопасности применения препарата для лечения первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки у больных детского возраста отсутствуют;

Данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к этравирину.

• повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата;
• дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы;
• одновременный прием с азатиоприном.

С осторожностью: заболевания ЖКТ (в фазе обострения), одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; иногда - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия, головная боль, тревога, бессонница; иногда - судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения.

Со стороны органов чувств: иногда - затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны органов дыхания: иногда - бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; иногда - панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто - сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия; иногда – анорексия; ≤ 5% - умеренно выраженная приобретенная липодистрофия.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (наиболее частая причина отмены препарата); иногда - отеки лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия.

Со стороны иммунной системы: иногда - синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату.

Аллергические реакции: не более 0.5% - умеренно выраженные ангионевротический отек, многоформная эритема; редко (<0.1%) - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов.

Прочие: часто - усталость; иногда – вялость, гинекомастия. У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических.

Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен наблюдавшемуся в трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почки при использовании препарата в дозе 3 г в/сут. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных на ММФ чаще, чем у больных, внутривенно получавших кортикостероиды.

Злокачественные новообразования. Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1.6-3.2% больных, злокачественные новообразования других типов – у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

В контролируемых исследованиях по лечению рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев составила 3.9%.

Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях при назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г/сут), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Дети (3 месяца–18 лет). Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м² ММФ 2 раза/сут у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза/сут. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

*(всего n=1483), **( всего n=578), ***( всего n=564)

В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны органов пищеварения:колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

Со стороны иммунной системы: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших Селлсепт, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом(BKvirus-associatednephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

Противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС₅₀) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.

Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин проявляет синергизм или вызывает аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС₅₀) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС₅₀). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС₅₀ <10 нМ против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется лечить делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы - микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат – важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Эффективность

В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени Селлсепт назначали в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и кортикостероидами. Кроме того, Селлсепт назначали в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки. До начала приема препарата Селлсепт пациенты также могли получать иммуноглобулин антитимоцитарный, антилимфоцитарный глобулин и ОКТ3. Позднее Селлсепт использовался в клинических исследованиях вместе с даклизумабом и такролимусом.

Профилактика отторжения трансплантатов

Безопасность и эффективность препарата Селлсепт в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином оценивались в трех рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых исследованиях у взрослых после трансплантации почки, в одном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании у больных после трансплантации сердца и в одном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании у больных после трансплантации печени.

Безопасность, фармакокинетика и эффективность препарата Селлсепт в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в открытом, многоцентровом исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантация почки

У взрослых в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином Селлсепт статистически достоверно (р<0.05) снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

У детей (от 3 месяцев до 18 лет) в открытом исследовании препарата Селлсепт (порошк для приготовления суспензии) при участии детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата Селлсепт осуществлялся в дозах 600 мг/м² два раза в день (до 1 г два раза в день).

Частота гистологически доказанного отторжения была сходной в различных возрастных группах (от 3 месяцев до <6 лет, от 6 лет до <12 лет, от 12 лет до 18 лет). Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

Трансплантация сердца

Отторжение.Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах препарата Селлсепт и азатиоприна не было.

Выживаемость. По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

Трансплантация печени

При проведении первичного анализа (intent-to-treat– всех включенных больных) Селлсепт в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение (р=0.025) и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.

Лечение рефрактерного отторжения трансплантатов

Терапия ММФ снижала частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 месяцев после начала терапии на 45% (р=0.062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

Доклинические данные по безопасности

В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1.3-2 раза – по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс. Два теста на генотоксичность (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и тест с микроядрышками мыши) указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность (тест на мутации бактерий, тест конверсии митотического гена дрожжей или тест хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка) наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.

В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата в дозе, в 0.5 раза превышающей системное воздействие дозы 2 г/сут после пересадки почки и примерно в 0.3 раза превышающей системное воздействие клинической дозы 3 г/сут, рекомендованной после пересадки сердца, вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.

В исследованиях тератогенности у крыс, получавших препарат в дозе по системному воздействию примерно в 0.5 раза превышающей дозу 2 г/сут, рекомендованную пациентам после трансплантации почки, и примерно в 0.3 раза превышающей системную экспозицию при приеме дозы 3 г/сут, рекомендованной больным после трансплантации сердца, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.

В токсикологических исследованиях ММФна животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г/сут, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФсовпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.

После приема внутрь с пищей C_max этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого препарата снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или натощак (на 51%).

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.

In vitro около 99.9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99.6%) и с α₁-кислым гликопротеином (97.66–99.02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, цереброспинальная жидкость) у людей не изучали.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а после этого происходит глюкуронизация.

После приема внутрь дозы меченого ¹⁴С-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T_1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.

Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не следует).

С мочой выводится менее 1.2% принятой дозы этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФс образованием активного метаболита – МФК. Биодоступность ММФпри пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC_МФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC_МФК были примерно на 30% ниже, а C_max– примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес в после пересадки). У пациентов, перенесших трансплантацию почки, значения AUC_МФК после в/в введения препарата Селлсепт в дозе 1 г 2 раза/сут в раннем посттрансплантационном периоде были сравнимы с таковыми при пероральном приеме (скорость в/в введения соответствовала рекомендованной для данной группы пациентов). У пациентов, перенесших трансплантацию печени, значения AUC_МФК после в/в введения препарата Селлсепт 1 г два раза в день с последующим пероральным приемом препарата в дозе 1.5 г два раза в день не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и принимавших препарат в дозе 1 г два раза в день.

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC_МФК) при его назначении по 1.5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако C_max МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Биоэквивалентность

При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м²) AUC_МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC_МФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФпри тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У больных с задержкой функции почечного трансплантатапосле пересадки среднее значение AUC_0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Селлсепт у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC_0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки, наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки (в исследовании n=55, пациенты от 1 года до 18 лет), после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м² два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения этравирина при беременности не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли этравирин с грудным молоком у человека. При необходимости применения этравирина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат категории D (по классификации FDA – U.S. FoodandDrugAdministration).

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, «волчья пасть», «заячья губа», дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать Селлсепт до тех пор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода.ММФ можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала терапии). До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение уровня гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Селлсепт.

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на ММФу грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Пациентов следует поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

При применении этравирина следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), этравирин не рекомендуется назначать в комбинации только с НтИОТ.

У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический мониторинг.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Больные, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, вызванной полиомавирусами. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших Селлсепт, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом(BK virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при назначении препарата Селлсепт не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Селлсепт или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Поскольку прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при назначении ММФ больным с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.

Учитывая значительное уменьшение AUC МФКпри приеме колестирамина, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность ММФ.

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать назначения доз более 1 г 2 раза/сут.

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать. Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Лабораторный контроль: при лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.

Обращение с препаратом

Поскольку ММФв эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Селлсепт. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций.

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP2C9 или CYP2C19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется одновременно с этравирином применять атазанавир без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).

Этравирина с ритонавиром в полной дозе (600 мг 2 раза/сут) возможно клинически значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина. Поэтому не рекомендуется одновременно применять этравирин и ритонавир в полной дозе.

При одновременном применении с этравирином возможно повышение концентраций нелфинавира в плазме.

При одновременном применении этравирина и фосампренавира при одновременном применении возможно повышение концентраций ампренавира в плазме. Не рекомендуется применять этравирин с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (включая саквинавир).

Не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и этравирин, т.к. концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%.

При одновременном применении этравирина в комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.

При одновременном применении с этравирином возможно уменьшение концентрации в плазме крови следующих антиаритмических препаратов (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин в/в, мексилетин, пропафенон, хинидин).

Возможно изменение концентрации варфарина в плазме при его применении одновременно с этравирином. Рекомендуется проводить мониторинг МНО при одновременном назначении варфарина и этравирина.

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин являются индукторами изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя назначать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина.

Противогрибковые препараты флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4. Вориконазол является субстратом CYP2С19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2С. Применение вориконазола одновременно с препаратом этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов.

Азитромицин выводится почками, поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидрокси-кларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать препараты, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин.

Противотуберкулезные препараты рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.

При применении этравирина одновременно с диазепамом возможно повышение концентрации последнего в плазме.

Дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и способен снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта этравирина. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует назначать с осторожностью или применять альтернативные препараты, особенно при длительной терапии.

Комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и этравирина можно применять без коррекции доз.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 раз/сут) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).

Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, поэтому одновременное применение данных препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.

Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Этравирин способен может изменять концентрации в плазме системных иммунодепрессантов (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поэтому при данных комбинациях необходима осторожность.

На фоне одновременного применения метадона и этравирина и после этого не возникало необходимости коррекции дозы метадона.

При одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 (силденафил, варденафил, тадалафил 50 мг) и этравирина может потребоваться коррекция дозы ФДЭ5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил-силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).

Ацикловир.П ри одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид снижают всасывание ММФ.

Колестирамин. После назначения разовой дозы ММФ1.5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC_МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Циклоспорин. ММФн е влияет на фармакокинетику циклоспорина.Однако, при прекращении приема циклоспорина можно ожидать увеличение AUC_МФК примерно на 30%.

Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФи внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФне нужно. Если ММФи ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы. ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Селлсепт (1 г 2 раза/сут) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Селлсепт на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, Селлсепт не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Однако, во время приема препарата Селлсепт дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол. Не влияют на системную экспозицию МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное применение препарата Селлсепт в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC_0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Селлсепт.

Такролимус. При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и С_max МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение препарата Селлсепт не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Селлсепт и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Селлсепт.

Рифампицин. После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC_0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянам отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Севеламер.Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_max и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 часа после приема препарата Селлсепт, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Симптомы

Данных о симптомах передозировки этравирина в настоящее время нет, однако, вероятно, что наиболее частые побочные действия при приеме этравирина, такие как сыпь, диарея, тошнота и головная боль, будут наиболее частыми симптомами.

Лечение

Нет специфического антидота для лечения передозировки этравирина. Терапия передозировки препарата Интеленс включает общие поддерживающие меры, в т.ч. наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин значительно связывается с белками, диализ вряд ли приведет к значительному выведению действующего вещества.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к нижеописанным не выявлено.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммунносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении прием препарата Селлсепт должен быть прекращен или снижена доза препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.