Интерферон бета-1b и Карбамазепин

• клинически изолированный синдром (единственный клинический эпизод демиелинизации, позволяющий предположить рассеянный склероз, при условии исключения альтернативных диагнозов) с достаточной выраженностью воспалительного процесса для назначения в/в кортикостероидов - для замедления перехода в КДРС у пациентов с высоким риском* развития КДРС;
• ремиттирующий рассеянный склероз - для уменьшения частоты и тяжести обострений рассеянного склероза у пациентов способных ходить без посторонней помощи, при наличии в анамнезе не менее 2 обострений заболевания за последние 2 года с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита;
• вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующийся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних 2 лет - для уменьшения частоты и тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессировать заболевания.

* Общепринятого определения высокого риска нет. По данным исследования к группе высокого риска развития КДРС относятся пациенты с моноочаговым КИС (клиническими проявлениями 1 очага в ЦНС) и ≥Т2-очагами на МРТ и/или накапливающим контрастное вещество очагами. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ.

• эпилепсия (монотерапия или в составе комплексной терапии): сложные и простые парциальные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее, а также генерализованные тонико-клонические припадки. Смешанные формы эпилептических припадков.
• острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или снижения выраженности клинических проявлений;
• в комплексной терапии синдрома алкогольной абстиненции;
• невралгия тройничного нерва (идиопатическая, при рассеянном склерозе), идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва;
• болевой синдром при диабетической невропатии;
• полиурия и полидипсия нейрогормональной природы при несахарном диабете.

Лечение препаратом интерферона бета-1b следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Взрослые

Рекомендуемую дозу интерферона бета-1b 8 млн. MЕ вводят п/к через день.

Дети

Не проводилось формальных клинических и фармакокинетических исследований в детской и подростковой популяции. Ограниченные опубликованные данные свидетельствует о сопоставимом профиле безопасности препарата интерферона бета-1b в дозе 8 млн. MЕ п/к через день в группе пациентов от 12 до 16 лет, в сравнении с взрослой популяцией. Отсутствует информация о применении препарата интерферона бета-1b у лиц младше 12 лет, препарат не может применяться в указанной группе пациентов.

В начале лечения обычно рекомендуется провести титрование дозы. Лечение следует начинать с введения 2 млн. ME п/к через день, постепенно увеличивая дозу до 8 млн. ME, вводимую также через день. Период титрования дозы может варьировать в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Таблица 2. Схема титрования дозы*

* Период титрования может быть увеличен при развитии нежелательных реакций.

Длительность лечения в настоящее время не установлена. Имеются результаты клинических исследований, в которых длительность лечения у больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно. В группе пациентов с рецидивирующим течением рассеянного склероза высокая эффективность показана в течение первых 2 лет. Дальнейшее трехлетнее наблюдение показало сохранение показателей эффективности в течение всего периода лечения. У пациентов с клинически изолированным синдромом наблюдалась значительная задержка трансформации в достоверный рассеянный склероз на протяжении более чем 5 лет.

Терапия интерфероном бета-1b не показана пациентам с рецидивирующе-ремиттирующей формой рассеянного склероза, у которых за прошедшие 2 года произошло менее 2 обострений, или пациентам с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом, у которых в течение прошедших 2 лет не выявлено прогрессии.

Пациентам, у которых не наблюдается стабилизации течения заболевания (например, стойкое прогрессирование заболевания по шкале EDSS в течение 6 месяцев или необходимость проведения 3 и более курсов терапии кортикотропином или ГКС) в течение 1 года, лечение препаратом интерферона бета-1b рекомендуется прекратить.

Рекомендации по применению для пациентов

1. Выбрать удобное время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.
2. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Взять одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем/флаконом из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержать ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха. В случае появления конденсата на поверхности шприца/флакона следует подождать еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится.
4. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце/флаконе. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора, или повреждении шприца/флакона препарат не следует применять. Если появилась пена, что бывает, когда шприц/флакон встряхивают или сильно покачивают, следует подождать, пока осядет пена.
5. Выбрать область тела для инъекции. Интерферон бета-1b вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому следует выбирать места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов:

• бедра (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);
• живот (кроме срединной линии и околопупочной области);
• наружная поверхность плеч;
• ягодицы (верхний наружный квадрант).

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций.

Рис. 2. Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.

Не следует использовать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз следует выбирать новое место для укола, так можно уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Следует постоянно менять точки инъекций внутри конкретной области.

1. Подготовка к инъекции.

Если пациент применяет препарат интерферона бета-1b в шприцах

Взять подготовленный шприц в рабочую руку. Снять защитный колпачок с иглы.

Если пациент применяет препарат интерферона бета-1b во флаконах

Взять флакон с препаратом интерферона бета-1b и осторожно поставить флакон на ровную поверхность (стол). Пинцетом (или другим удобным приспособлением) снять крышку флакона. Продезинфицировать верхнюю часть флакона. Взять стерильный шприц в рабочую руку, снять защитный колпачок с иглы и, не нарушая стерильность, осторожно ввести иглу через резиновый колпачок флакона так, чтобы конец иглы (3-4 мм) был виден через стекло флакона. Перевернуть флакон, чтобы его горлышко было направлено вниз.

1. Количество раствора препарата интерферон бета-1b, которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рекомендованной врачом дозы. Не следует хранить излишки препарата, оставшиеся в шприце/флаконе, для повторного использования.

Если пациент применяет препарат интерферон бета-1b в шприцах

В зависимости от дозы, которую прописал врач, может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости следует медленно и аккуратно нажимать на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Необходимо давить на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой метки на этикетке шприца.

Если пациент применяет препарат интерферон бета-1b во флаконах

Медленно оттянуть поршень назад и набрать в шприц из флакона необходимый объем раствора, соответствующий дозе препарата интерферон бета-1b, которую прописал врач. Затем, не нарушая стерильность, удалить флакон с иглы, придерживая иглу у основания (необходимо следить, чтобы игла не соскочила со шприца). Перевернув шприц вверх иглой, и, двигая поршень, удалить пузырьки воздуха осторожным постукиванием по шприцу и надавливанием на поршень. Заменить иглу на шприце и снять с нее колпачок.

1. Предварительно продезинфицировать участок кожи, куда будет введен препарат интерферон бета-1b. Когда кожа обсохнет, слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис. 3).
2. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, ввести иглу в кожу под углом 90° (рис. 4). Рекомендуемая глубина введения иглы составляет 6 мм от поверхности кожи. Глубина подбирается в зависимости от типа телосложения и толщины подкожной жировой клетчатки. Препарат следует вводить, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опустошения).

Рис. 3

Рис. 4

1. Удалить шприц с иглой движением вертикально вверх.
2. Использованные шприцы/флаконы следует выбрасывать только в специально отведенное место, недоступное для детей.
3. Если пациент забыл ввести препарат интерферон бета-1b, необходимо сделать инъекцию немедленно, как только он вспомнит об этом. Следующую инъекцию производят через 48 ч. Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не следует прекращать применение препарата интерферон бета-1b без консультации с врачом.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, вместе с небольшим количеством жидкости.

Эпилепсия. В тех случаях, когда это возможно, карбамазепин следует назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.

Присоединение карбамазепина к уже проводящейся противоэпилептической терапии следует проводить постепенно, при этом дозы применяемых лекарственные средства не меняют или, при необходимости корректируют.

Для взрослых начальная доза составляет 100-200 мг 1-2 раза в день. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта (обычно 400 мг 2-3 раза в день, максимально - 1.6-2 г/сут.).

Детям от 3 лет - в начальной дозе 20-60 мг/сут., постепенно повышая на 20-60 мг через день.

У детей старше 3 лет - в начальной дозе 100 мг/сут., дозу повышают постепенно, каждую неделю на 100 мг. Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг в сут. (в несколько приемов): для 4-5 лет - 200-400 мг (в 1-2 приема), 6-10 лет - 400-600 мг (в 2-3 приема), для 11-15 лет - 600-1000 мг (в 2-3 приема).

При невралгии тройничного нерва в первый день назначают 200-400 мг/сут., постепенно повышают не более чем на 200 мг/сут. вплоть до прекращения болей (в среднем 400-800 мг/сут), а затем уменьшают до минимальной эффективной дозы.

При болевом синдроме нейрогенного генеза начальная доза - 100 мг 2 раза в сут. в первый день, затем дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут., при необходимости повышая ее на 100 мг каждые 12 ч до ослабления болей. Поддерживающая доза - 200-1200 мг/сут. в несколько приемов.

При лечении больных пожилого возраста и больных с повышенной чувствительностью начальная доза - 100 мг 2 раза в день.

Синдром алкогольной абстиненции: средняя доза - 200 мг 3 раза в день; в тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить до 400 мг 3 раза в день. В начале лечения при тяжелых явлениях абстиненции рекомендуется назначать в сочетании с седативно-снотворными лекарственными средствами (клометиазол, хлордиазепоксид).

Несахарный диабет: средняя доза для взрослых - 200 мг 2-3 раза в день. У детей доза должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.

Диабетическая невропатия, сопровождающаяся болями: средняя доза - 200 мг 2-4 раза в день. При профилактике рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов - 600 мг/сут. в 3-4 приема.

При острых маниакальных состояниях и аффективных (биполярных) расстройствах суточные дозы - 400-1600 мг. Средняя суточная доза - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу повышают быстро, при поддерживающей терапии аффективных расстройствах - постепенно (для улучшения переносимости).

• гиперчувствительность к рекомбинантному интерферону бета или другим компонентам препарата;
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• тяжелые депрессивные заболевания и/или суицидальные мысли в анамнезе;
• эпилепсия (адекватно не контролируемая);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (информация по эффективности и безопасности применения интерферона бета-1b у детей ограничена; эффективность применения у детей не доказана).

С осторожностью

Пациентам, в анамнезе которых имеется указание на депрессию или судороги, а также пациентам, получающим противосудорожные средства, интерферон бета-1b следует применять с осторожностью. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV стадии по классификации NYHA и у больных с кардиомиопатией. Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом интерферон бета-1b больных с нарушениями функции костного мозга, анемией, тромбоцитопенией или лейкопенией, моноклональной гаммапатией, тяжелой почечной недостаточностью.

• AV-блокада;
• угнетение костномозгового кроветворения в анамнезе;
• печеночные порфирии;
• одновременный прием ингибиторов МАО и в течение 2-х недель после их отмены;
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (трициклические антидепрессанты).

С осторожностью применять при: низком уровне лейкоцитов или тромбоцитов; смешанных формах эпилептических приступов, включающих абсанс; в пожилом возрасте; при сердечной, печеночной или почечной недостаточности; повышенном внутриглазном давлении; гипонатриемии разведения; гипотиреозе; гиперплазии предстательной железы; беременности (повышенный риск развития нарушений внутриутробного развития, включая пороки развития).

Нежелательные реакции часто возникают на начальных этапах лечения, однако в ходе последующего лечения их частота и интенсивность уменьшаются. Наиболее частыми реакциями являются гриппоподобный симптомокомплекс (лихорадка, озноб, боль в суставах, недомогание, потливость, головная боль или боль в мышцах) и реакции в месте введения, которые во многом обусловлены фармакологическими свойствами интерферона бета-1b. Реакции в месте введения часто встречаются после применения интерферона бета-1b: покраснение, отек, деколорация, воспаление, боль, гиперчувствительность, некроз, неспецифические реакции. Для улучшения переносимости рекомендуется начинать терапию интерфероном бета-1b с титрования (см. схему титрования дозы в разделе "Режим дозирования"), гриппоподобный синдром так же может быть скорректирован назначением НПВП. Распространенность реакций в месте введения может быть снижена при применении автоинжектора.

Ниже представлены перечни нежелательных явлений, выявленных в рамках клинических исследований (табл. 3) и по данным пострегистрационного применения интерферона бета-1b (табл. 4).

Таблица 3. Нежелательные явления и отклонения лабораторных показателей с частотой возникновения ≥10% в сравнении частотой соответствующего явления на плацебо; значимые побочные эффекты, связанные с препаратом <10%

¹ Отклонение лабораторного показателя.
² Достоверно связан с терапией интерфероном бета-1b у пациентов с КИС, р<0.05.
³ Достоверно связан с терапией интерфероном бета-1b у пациентов с РРС, р<0.05.
⁴ Достоверно связан с терапией интерфероном бета-1b у пациентов с ВПРС, р<0.05.
⁵ Реакции в месте введения могут включать любые неблагоприятные проявления, возникающие в месте инъекции, например: кровотечение в месте инъекции, гиперчувствительность, воспаление в месте инъекции, припухлость в месте введения, некроз в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекций и атрофия в месте инъекции; "Гриппоподобный синдром" обозначает комбинацию, по крайней мере, двух из приведенных ниже симптомов: лихорадка, озноб, миалгия, недомогание, потливость.

Таблица 4. Неблагоприятные реакции, выявленные в процессе пострегистрационных наблюдений, и для которых частота встречаемости установлена (определены на основе объединенных данных клинических исследований (N=1093))

Частота встречаемости определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Для HP, выявленных в процессе пострегистрационных наблюдений, и для которых частота встречаемости не установлена, указано "частота неизвестна". Внутри каждой группы, сформированной по частоте встречаемости, симптомы представлены в порядке уменьшения серьезности.

* Данные ЗАО Биокад.
¹ Неблагоприятные реакции, выявленные только в процессе пострегистрационных наблюдений.
² Относится ко всем препаратам, содержащим интерферон бета.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, чувство усталости, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации, тремор, мышечная дистония, тики, нистагм, орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, дизартрия, хореоатетоидные расстройства, периферическая нейропатия, парестезии, парез, нарушения вкуса, злокачественный нейролептический синдром.

Нарушения со стороны психики: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, анорексия, беспокойство, агрессивное поведение, ажитация, дезориентация, усиление психоза.

Со стороны кожи и ее придатков: аллергический дерматит, крапивница, эксфолиативный дерматит, эритродермия, системная красная волчанка, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции фотосенсибилизации, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, выпадение волос. Сообщалось о редких случаях гирсутизма, однако причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом препарата остается неясной.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, вариегатная порфирия, поздняя кожная порфирия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение показателей ГГТ, ЩФ, трансаминаз; гепатит (холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа), желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, запор, боли в животе, глоссит, стоматит, панкреатит.

Реакции повышенной чувствительности: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфоаденопатией, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут вовлекаться и другие органы (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). Асептический менингит с миоклонусом и эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения внутрисердечной проводимости; снижение или повышение АД, брадикардия, аритмия, AV-блокада с обмороками, коллапс, застойная сердечная недостаточность, ухудшение течения ИБС, тромбофлебит, тромбоэмболия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; повышение уровня пролактина, сопровождающееся или не сопровождающееся галактореей, гинекомастией; снижение концентрации трийодтиронина и тироксина, повышение концентрации тиреотропного гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями; нарушения метаболизма костной ткани (снижение концентрации кальция и 25-гидроксиколекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции; повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицеридов.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, альбуминурия, гематурия, олигурия, азотемия, учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции, нарушения сперматогенеза.

Со стороны органов чувств: нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, повышение внутриглазного давления, конъюнктивит; расстройства слуха.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгии, мышечные боли, мышечная слабость, судороги.

Со стороны дыхательной системы: реакции гиперчувствительности, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Изменение результатов лабораторных исследований: гипогаммаглобулинемия.

Рекомбинантный интерферон бета-1b выделяют из клеток Escherichia coli, в геном которых внедрен ген человеческого интерферона бета, кодирующий аминокислоту серин в 17-й позиции. Интерферон бета-1b представляет собой негликозилированный белок молекулярной массы 18500 дальтон, состоящий из 165 аминокислот.

Фармакодинамика

Интерфероны по своей структуре являются белками и принадлежат к семейству цитокинов. Молекулярная масса интерферонов находится в диапазоне от 15000 до 21000 дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерфероны альфа, бета и гамма имеют схожий механизм действия, однако различные биологические эффекты. Активность интерферонов видоспецифична, и, следовательно, изучить их эффекты возможно только на культурах клеток человека или in vivo на человеке.

Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностями. Механизм действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе до конца не установлен. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность рецептора интерферона гамма и повышает его интернализацию и деградацию. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Не проводилось целенаправленных исследований с целью определения воздействия интерферона бета-1b на функцию сердечно-сосудистой системы, дыхательной и эндокринной систем.

Результаты клинических исследований

Ремиттирующий рассеянный склероз

В рамках контролируемого клинического исследования пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза, способных к самостоятельной ходьбе (EDSS от 0 до 5.5), получавших препарат интерферона бета-1b, получены данные, о том, что препарат снижает частоту обострений на 30%, уменьшает тяжесть обострений и число госпитализаций по причине основного заболевания. В дальнейшем были показаны увеличение интервала между обострениями и тенденция к замедлению прогрессирования ремиттирующего рассеянного склероза.

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

Было проведено два контролируемых клинических исследования, включивших 1657 пациентов с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза. В исследованиях приняли участие пациенты с исходным значением EDSS от 3 до 6.5 баллов, т.е. пациенты были способны самостоятельно ходить. При оценке главной конечной точки исследования "время до подтвержденной прогрессии", т.е. способности замедлять прогрессирование заболевания в исследованиях, были получены противоречивые данные.

Одно из двух исследований показало статистически значимое замедление скорости прогрессирования инвалидизации (отношение рисков = 0.69 при 95% доверительном интервале (0.55, 0.86), р=0.0010, снижение рисков составило 31% в группе терапии интерфероном бега-1b) и увеличение времени до момента утраты возможности передвигаться самостоятельно, т.е. использования инвалидного кресла или EDSS 7.0 (отношение рисков = 0.61 при 95% доверительном интервале (0.44, 0.85), р=0.0036, снижение рисков составило 39% в группе терапии интерфероном бета-1b) среди пациентов, принимавших интерферон бета-1b. Терапевтический эффект препарата сохранялся и в последующем периоде наблюдения вне зависимости от частоты обострений.

Во втором исследовании препарата интерферона бета-1b у пациентов с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза не показано замедления скорости прогрессирования. Однако пациенты, включенные в это исследование, имели меньшую активность заболевания, нежели пациенты в других исследованиях при вторично-прогрессирующем течении рассеянного склероза. При проведении ретроспективного мета-анализа данных обоих исследований показан статистически значимый эффект (р=0.0076, при сравнении групп пациентов, получавших интерферон бета-1b 8 млн. ME, и группы плацебо).

Ретроспективный анализ по субгруппам показал, что влияние на скорость прогрессирования более выражено в группе пациентов с высокой активностью заболевания до начала терапии (отношение рисков = 0.72 при 95% доверительном интервале (0.59, 0.88), р=0.0011, снижение рисков составило 28% в группе пациентов с обострениями или быстрой прогрессией EDSS, получавших интерферон бета-1b, в сравнении с группой плацебо). По результатам проведенного анализа можно заключить, что анализ частоты рецидивов и быстрой прогрессии EDSS (EDSS >1 балла или >0.5 при базовой EDSS ≥6 баллов за предшествующие терапии 2 года) может способствовать выявлению пациентов с активным течением заболевания. В данных исследованиях было также показано снижение частоты обострений (30%). Не было показано, что интерферон бета-1b оказывает влияние на продолжительность обострений.

Клинически-изолированный синдром

Одно контролируемое клиническое исследование интерферона бета-1b провели у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС). КИС предполагает наличие единственного клинического эпизода демиелинизации и/или, по крайней мере, двух клинически не проявляющих себя очагов на Т2-взвешенных изображениях МРТ, которых недостаточно для постановки диагноза клинически достоверного рассеянного склероза. Установлено, что КИС с большой вероятностью в дальнейшем приводит к развитию рассеянного склероза.

В исследование включались пациенты с одним клиническим очагом или двумя и более очагами на МРТ, при условии, что все альтернативные заболевания, которые могли бы служить наиболее вероятной причиной имеющихся симптомов, кроме рассеянного склероза, были исключены.

Это исследование состояло из 2 фаз, плацебо-контролируемой фазы и фазы последующего наблюдения. Плацебо-контролируемая фаза имела продолжительность 2 года или до момента перехода пациента в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС). После завершения плацебо-контролируемой фазы пациент переводился в фазу последующего наблюдения на фоне терапии интерфероном бета-1b. С целью оценки раннего и отсроченного эффекта назначения интерферона бета-1b сравнивались группы пациентов, первоначально рандомизированных на интерферон бета-1b (группа немедленного лечения) и плацебо (группа отсроченного лечения). В ходе исследования пациенты и исследователи оставались заслеплены относительно распределения пациентов в группы терапии.

Таблица 1. Эффективность интерферона бета-1b в рамках клинических исследований BENEFIT и продленного наблюдения пациентов исследования BENEFIT

В плацебо-контролируемой фазе исследования интерферон бета-1b статистически достоверно предотвращал переход КИС в КДРС. В группе пациентов, получавших интерферон бета-1b, показана задержка трансформации в достоверный рассеянный склероз по критериям Мак-Дональда (см. таблицу 1).

Анализ подгрупп в зависимости от исходных факторов продемонстрировал эффективность интерферона бета-1b в отношении предотвращения трансформации в КДРС во всех подгруппах. Риск трансформации в КДРС в течение 2 лет был выше в группе пациентов с монофокальным КИС с 9 и более очагами на Т2-взвешенных изображениях или с наличием очагов, накапливающих контраст, по данным МРТ в начале исследования. Эффективность интерферона бета-1b в группе пациентов с мультифокальными клиническими проявлениями не зависела от исходных показателей МРТ, что свидетельствует о высоком риске трансформации КИС в КДРС у пациентов данной группы.

В настоящее время нет общепринятого определения высокого риска, однако к группе высокого риска развития КДРС можно отнести пациентов с моноочаговым КИС (клиническим проявлением 1 очага в ЦНС) и, по крайней мере, 9 очагами на МРТ в Т2-режиме и/или накапливающим контрастное вещество. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ. В любом случае, решение о назначении интерферона бета-1b должно быть принято, исходя из заключения о высоком риске развития КДРС у пациента.

Терапия с интерфероном бета-1b хорошо переносилась пациентами, на что указывает низкий процент выбывших пациентов (93% завершили исследование).

Для улучшения переносимости проводилось титрование дозы интерферона бета-1b, применялись НПВП в начале терапии. Кроме того, применялся автоинжектор у большинства пациентов на протяжении всего исследования.

В дальнейшем интерферон бета-1b сохранял высокую эффективность по способности предотвращать развитие КДРС после 3 и 5 лет наблюдения (табл.1), несмотря на то, что большинство пациентов, получавших плацебо, начали терапию интерфероном бета-1b через 2 года после начала исследования. Подтвержденная прогрессия EDSS (увеличение EDSS, по крайней мере, на одном визите в сравнении с исходным значением) была ниже в группе немедленного лечения (табл.1, значительный эффект выявлен на 3-м году терапии, но на 5-м эффект отсутствует). У большинства пациентов в обеих группах не было прогрессирования инвалидности за 5-летний период. Не получено убедительных доказательств в пользу влияния на данный исход немедленного назначения интерферона бета-1b. Не показано влияния немедленного лечения интерфероном бета-1b на качество жизни пациентов.

Ремиттирующий, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз и клинически-изолированный синдром

Эффективность интерферона бета-1b показана во всех клинических исследованиях по способности уменьшать активность заболевания (острое воспаление в ЦНС и стойкое повреждение ткани), оцененную по показателям МРТ. Соотношение клинической активности рассеянного склероза и активности заболевания по МРТ-показателям в настоящее время до конца не установлено.

Противоэпилептическое средство (производное дибензазепина), оказывающее также нормотимическое, антиманиакальное, антидиуретическое (у больных с несахарным диабетом) и анальгезирующее (у больных с невралгией) действие.

Механизм действия связан с блокадой потенциал зависимых Na+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Na+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог и т.о. уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость для К+, модулирует потенциалзависимые Са2+-каналы, что также может обусловить противосудорожное действие препарата. Корректирует эпилептические изменения личности и, в конечном счете, повышает коммуникабельность больных, способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в качестве основного терапевтического лекарственного средства и в сочетании с др. противосудорожными лекарственными средствами. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах).

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно.

Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 месяца вследствие аутоиндукции метаболизма). При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов. Эффективен для облегчения нейрогенной боли при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8-72 ч. При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности (который при данном состоянии обычно снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома (повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки).

У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды.

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

После п/к введения интерферона бета-1b в рекомендуемой дозе 8 млн. ME его сывороточные концентрации низкие или вообще не определяются. В связи с этим, сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих интерферон бета-1b в рекомендуемой дозе, нет. После п/к введения 16 млн. ME интерферона бета-1b максимальные уровни в плазме составляют около 40 МЕ/мл через 1-8 ч после инъекции.

По результатам многочисленных клинических исследований клиренс интерферона бета-1b и T_1/2 препарата из сыворотки составляет в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность интерферона бета-1b при п/к введении равняется примерно 50%.

Введение интерферона бета-1b через день не приводит к повышению уровня препарата в плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии, по-видимому, не меняется.

При п/к применении интерферона бета-1b в дозе 0.25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин интерлейкин-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата, достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования. Связь между уровнями в плазме интерферона бета-1b или уровнями индуцированных им маркеров и механизмом действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе не установлена.

Абсорбция - медленная, но достаточно полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема C_max в плазме крови достигается через 12 ч.

Равновесные концентрации препарата в плазме достигаются через 1-2 недели. Среди пациентов наблюдаются существенные индивидуальные различия значения равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне. Связь с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Концентрация в грудном молоке составляет 25-60 % от таковой в плазме. Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и малоактивного - 9-гидрокси-метил-10 карбамоилакридан. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является изофермент цитохрома Р450 3А4. Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида составляет около 30% от уровня карбамазепина в плазме. Биотрансформация карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол происходит при помощи микросомального фермента эпоксид гидролазы. Другой путь метаболизма карбамазепина - образование различных моногидроксилированных производных, а также N -глюкуронидов.

T_1/2 после разового приема составляет в среднем около 36 ч (колеблется от 25 до 65 ч), после повторного приема - 16-24 ч. У пациентов, получающих дополнительно другие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты печени, в среднем 9-10 ч. Выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов с мочой (примерно 70%) и калом (примерно 30%). Около 2% выводится с мочой в виде неизмененного карбамазепина и 1% в виде карбамазепин-10,11- эпоксида.

У детей вследствие более быстрого выведения карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на кг массы тела по сравнению с взрослыми.

Нет данных о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста.

Данных по фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени нет.

Неизвестно, способен ли интерферон бета-1b вызывать повреждения плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак-резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Следовательно, интерферон бета-1b противопоказан во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения интерфероном бета-1b или планировании беременности, женщину следует информировать о потенциальном риске и рекомендовать прекращение лечения. У пациенток с высокой частотой рецидивов в анамнезе до начала лечения необходимо тщательно оценить риск развития серьезного рецидива после прекращения лечения препаратом при наступлении беременности против возможного повышенного риска развития спонтанного аборта.

Неизвестно, экскретируется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных нежелательных реакций на интерферон бета-1b у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

При наступлении беременности (при решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности) необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в первые 3 месяца беременности. Известно, что дети, рождающиеся у матерей с эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития.

Карбамазепин, как и все др. противоэпилептические лекарственные средства, способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida), гипоспадию. Пациенткам должна предоставляться информация о возможности повышения риска пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику.

Противоэпилептические лекарственные средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей (до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты). С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К1. Карбамазепин проникает в грудное молоко, следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить своих детей грудью при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).

Патология иммунной системы

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось развитием синдрома системного повышения проницаемости капилляров с шокоподобными симптомами и летальным исходом.

Патология ЖКТ

В редких случаях на фоне применения препарата интерферона бета-1b наблюдалось развитие панкреатита, в большинстве случаев связанного с наличием гипертриглицеридемии.

Поражение нервной системы

Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом препарата интерферона бета-1b могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1657 пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом не было выявлено достоверных различий частоты развития депрессии и суицидальных мыслей при применении интерферона бета-1b или плацебо. Тем не менее, следует проявлять осторожность при назначении препарата интерферона бета-1b больным с депрессивными расстройствами и суицидальными мыслями в анамнезе.

При возникновении подобных явлений на фоне лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата интерферона бета-1b.

Препарат интерферона бета-1b необходимо применять с осторожностью у больных с судорогами в анамнезе, в т.ч. получающих терапию противоэпилептическими препаратами, особенно если приступы у этих пациентов не контролируются адекватно на фоне терапии противоэпилептическим препаратами.

Изменения лабораторных показателей

Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется проверять функцию щитовидной железы (гормоны щитовидной железы, ТТГ) регулярно, а в остальных случаях - по клиническим показаниям.

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии препаратом интерферона бета-1b, а также регулярно в период лечения, рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, и числа тромбоцитов и биохимический анализ крови, а также проверять функцию печени (например, активность ACT, АЛТ и ГГТ).

При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (по отдельности или в комбинации) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Клинические исследования показали, что терапия интерфероном бета-1b часто может приводить к бессимптомному повышению активности печеночных трансаминаз, которое, в большинстве случаев, выражено незначительно и носит преходящий характер. Как и при лечении другими интерферонами бета тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность) при применении препарата интерферона бета-1b наблюдаются редко. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихся воздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также при некоторых сопутствующих заболеваниях (например, злокачественные новообразования с метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, алкоголизм).

При лечении препаратом интерферона бета-1b необходимо осуществлять мониторинг функции печени (включая оценку клинической картины). Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения и обследования. При значительном повышении активности трансаминаз в сыворотке крови или появлении признаков поражения печени (например, желтухи) следует отменить препарат. При отсутствии клинических признаков поражения печени или после нормализации активности печеночных ферментов возможно возобновление терапии препаратом интерферона бета-1b с наблюдением за функцией печени.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

При назначении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Случаи нефротического синдрома, обусловленного различными исходными нефропатиями (включая фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), болезнь минимальных изменений, мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и мембранозную гломерулопатию), были зарегистрированы во время лечения препаратами интерферона бета. Подобные случаи были зарегистрированы в различные моменты времени в процессе терапии и могут возникать после нескольких лет применения интерферона бета. Рекомендуется периодический мониторинг ранних признаков и симптомов, например, отеков, протеинурии и нарушения функции почек, особенно у пациентов с высоким риском поражения почек. В случае развития нефротического синдрома требуется его немедленное лечение, следует рассмотреть необходимость отмены препарата интерферона бета-1b.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Препарат интерферона бета-1b необходимо применять с осторожностью у больных с заболеваниями сердца, в частности, при ИБС, нарушениях ритма и сердечной недостаточности. Должен проводиться мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, особенно в начале лечения.

Отсутствуют свидетельства в пользу прямого кардиотоксического эффекта интерферона бета-1b, однако связанный с применением интерферона бета-1b гриппоподобный синдром может стать значимым стрессовым фактором для пациентов с имеющейся значимой патологией сердечно-сосудистой системы. В ходе постмаркетингового наблюдения очень редко наступало ухудшение состояния деятельности сердечно-сосудистой системы у пациентов с имеющейся значимой патологией сердечно-сосудистой системы, которое по времени возникновения было связано с началом лечения интерфероном бета-1b.

Имеются редкие сообщения о возникновении кардиомиопатии на фоне лечения препаратом интерферона бета-1b. При развитии кардиомиопатии, в случае, если предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение препаратом интерферона бета-1b следует прекратить.

Тромботическая микроангиопатия (ТМАП)

Были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии, проявляющейся в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или гемолитического уремического синдрома (ГУС), в т.ч. с летальным исходом. Подобные случаи были зарегистрированы в различные моменты времени в процессе терапии и могут возникать как через несколько недель, так и через несколько лет применения интерферона бета. Ранние клинические признаки включают тромбоцитопению, новый эпизод артериальной гипертензии, лихорадку, симптомы со стороны ЦНС (например, спутанность сознания, парез) и нарушение функции почек. По результатам лабораторных исследований признаками вероятной ТМАП являются снижение количества тромбоцитов, повышение ЛДГ в плазме в связи с активацией гемолиза и обнаружение шизоцитов (фрагменты эритроцитов) в мазке крови. При наличии клинических признаков ТМАП рекомендуется продолжать оценку количества тромбоцитов, активность ЛДГ в сыворотке крови, мазков крови и функции почек. При диагностировании ТМАП необходимо начать раннее лечение (включая плазмаферез, при необходимости). Рекомендовано немедленное прекращение терапии препаратом интерферон бета-1b.

Общие нарушения и реакции в месте инъекции

Могут наблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница). У пациентов, получавших препарат интерферона бета-1b, наблюдались случаи некроза в месте инъекции (см. раздел "Побочное действие"). Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и, как следствие, приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 месяцев.

При появлении признаков повреждения целостности кожи (например, истечения жидкости из места инъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжит выполнение инъекций препарата интерферона бета-1b.

При появлении множественных очагов некроза лечение препаратом интерферона бета-1b следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, применение препарата интерферона бета-1b может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне применения препарата интерферона бета-1b.

С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции, больным следует рекомендовать:

• проводить инъекции, строго соблюдая правила асептики;
• каждый раз менять место инъекции;
• вводить препарат строго п/к.

Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.

Иммуногенность

Как и при лечении любыми другими препаратами, содержащими белки, при применении препарата интерферона бета-1b существует возможность образования антител. В ряде контролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки крови каждые 3 месяца для выявления образования антител к интерферону бета-1b. В этих исследованиях было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b развивались у 23-41% пациентов, что подтверждалось как минимум двумя последующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43-55% из этих пациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-1b.

В исследовании с участием пациентов с клинически изолированным синдромом, позволяющим предположить рассеянный склероз, нейтрализующая активность, которая измерялась каждые 6 месяцев, во время соответствующих визитов отмечалась у 16.5-25.2% пациентов, получавших интерферон бета-1b. Нейтрализующая активность обнаруживалась, по крайней мере, один раз у 30% (75) пациентов, получавших интерферон бета-1b; у 23% (17) из них до того, как исследование завершилось, статус антител вновь стал отрицательным.

В ходе двухлетнего периода исследования развитие нейтрализующей активности не связывалось со снижением клинической эффективности (в том, что касалось времени до наступления клинически достоверного рассеянного склероза).

Не было доказано, что наличие нейтрализующих антител сколько-нибудь значительно влияет на клинические результаты. С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций.

Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на показателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующей активности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальные исследования не проводились. Нежелательные явления со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных побочных действий следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Карбамазепин не применяют при атипичных или генерализованных малых эпилептических припадках, миоклонических или атонических эпилептических припадках. Не следует применять для снятия обычных болей; в качестве профилактического средства во время продолжительных периодов ремиссии невралгии тройничного нерва.

С осторожностью применяют при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при сахарном диабете, повышении внутриглазного давления, при указаниях в анамнезе на гематологические реакции на применение других препаратов, гипонатриемии, задержке мочи, повышенной чувствительности к трициклическим антидепрессантам, при указаниях в анамнезе на прерывание курса лечения карбамазепином, а также детям и пациентам пожилого возраста.

Лечение следует проводить под контролем врача. При длительном лечении необходимо контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек, концентрации электролитов в плазме крови, проводить офтальмологическое обследование. Рекомендуется периодическое определение уровня карбамазепина в плазме крови для контроля эффективности и безопасности лечения.

Не менее чем за 2 недели до начала терапии карбамазепином необходимо прекратить лечение ингибиторами МАО.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Специальные исследования взаимодействия интерферона бета-1b с другими препаратами не проводились.

Эффект применения интерферона бета-1b в дозе 8 млн. ME через день на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозом неизвестен.

На фоне применения интерферона бета-1b ГКС и АКТГ, назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо. Применение интерферона бета-1b одновременно с другими иммуномодуляторами (кроме ГКС или АКТГ) не изучалось.

Интерфероны снижают активность микросомальных печеночных ферментов системы цитохрома Р450 у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении интерферона бета-1b в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от активности этих ферментов (в т.ч. противоэпилептическими средствами, антидепрессантами).

Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Не проводилось исследований на совместимость с противоэпилептическими препаратами.

Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP 3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме. Совместное применение индукторов изофермента CYP 3 A 4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и к возможному снижению его концентрации в плазме. Отмена одновременно принимаемых индукторов изофермента CYP 3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP 3A4, возможна индукция метаболизма и снижение их концентрации в плазме.

Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме:

декстропропоксифен, ибупрофен, даназол, макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин, стирипентол, вигабатрин, азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол), лоратадин, терфенадин, локсапин, оланзапин, кветиапин, изониазид, ингибиторы вирусной протеазы для терапии ВИЧ-инфекции (например, ритонавир), ацетазоламид, верапамил, дилтиазем, омепразол, оксибутинин, дантролен, тиклопидин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), возможно - циметидин, дезипрамин, примидон, вальпроевая кислота.

Препараты, которые могут снижать концентрацию карбамазепина в плазме:

фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин, фосфенитоин, примидон, прогабид, теофиллин, аминофиллин, изотретиноин, рифампицин, цисплатин, доксорубицин; растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный и, хотя данные противоречивы, возможно, также клоназепам, вальпроевая кислота или вальпромид.

Влияние карбамазепина на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии:

Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме или уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты следующих препаратов: метадон, парацетамол, антипирин, трамадол, доксициклин, пероральные анти коагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол), бупропион, циталопрам, тразодон, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин), клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонизамид, итраконазол, празиквантел, иматиниб, клозапин, галоперидол,бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, применяемые при терапии ВИЧ-инфекции (индинавир, ритонавир, саквинавир), алпразолам; мидазолам, теофиллин, блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (например, фелодипин), дигоксин, пероральные контрацептивные средства (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), глюкокортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон); циклоспорин, эверолимус, левотироксин натрия, эстрогены и/или прогестерон.

Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина - повышаться (в редких случаях).

Комбинации, которые следует принимать во внимание:

Возможно усиление гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в случае одновременного применения с карбамазепином.

В случае совместного назначения с леветирацетамом, возможно усиление токсического действия карбамазепина.

Комбинированное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).

Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония бромид). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.

Совместный прием с грейпфрутовым соком может повысить уровень карбамазепина в плазме.

Интерферон бета-1b в дозах до 176 млн. ME в/в 3 раза в неделю у взрослых больных злокачественными опухолями не вызывал серьезных нежелательных явлений.

Симптомы:

• ЦНС: угнетение функций центральной нервной системы вплоть до комы, дезориентация, сонливость, ажитация, галлюцинации, ощущение «тумана» перед глазами, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия сменяющаяся на гипорефлексию, судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз;
• дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких;
• сердечно-сосудистая система: тахикардия, снижение или повышение АД, нарушение проводимости сердца с расширением комплекса QRS , остановка сердца;
• пищеварительная система: рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки;
• мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости, гипонатриемия разведения;
• лабораторные показатели: метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК, гипонатриемия.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Промывание желудка, назначение активированного угля (поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2-3 сут и повторному появлению симптомов интоксикации), госпитализация, симптоматическая терапия. Неэффективны форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ (диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности). Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах.