Интерферон бета-1b и Темомид

• клинически изолированный синдром (единственный клинический эпизод демиелинизации, позволяющий предположить рассеянный склероз, при условии исключения альтернативных диагнозов) с достаточной выраженностью воспалительного процесса для назначения в/в кортикостероидов - для замедления перехода в КДРС у пациентов с высоким риском* развития КДРС;
• ремиттирующий рассеянный склероз - для уменьшения частоты и тяжести обострений рассеянного склероза у пациентов способных ходить без посторонней помощи, при наличии в анамнезе не менее 2 обострений заболевания за последние 2 года с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита;
• вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующийся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних 2 лет - для уменьшения частоты и тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессировать заболевания.

* Общепринятого определения высокого риска нет. По данным исследования к группе высокого риска развития КДРС относятся пациенты с моноочаговым КИС (клиническими проявлениями 1 очага в ЦНС) и ≥Т2-очагами на МРТ и/или накапливающим контрастное вещество очагами. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией):
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Лечение препаратом интерферона бета-1b следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Взрослые

Рекомендуемую дозу интерферона бета-1b 8 млн. MЕ вводят п/к через день.

Дети

Не проводилось формальных клинических и фармакокинетических исследований в детской и подростковой популяции. Ограниченные опубликованные данные свидетельствует о сопоставимом профиле безопасности препарата интерферона бета-1b в дозе 8 млн. MЕ п/к через день в группе пациентов от 12 до 16 лет, в сравнении с взрослой популяцией. Отсутствует информация о применении препарата интерферона бета-1b у лиц младше 12 лет, препарат не может применяться в указанной группе пациентов.

В начале лечения обычно рекомендуется провести титрование дозы. Лечение следует начинать с введения 2 млн. ME п/к через день, постепенно увеличивая дозу до 8 млн. ME, вводимую также через день. Период титрования дозы может варьировать в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Таблица 2. Схема титрования дозы*

* Период титрования может быть увеличен при развитии нежелательных реакций.

Длительность лечения в настоящее время не установлена. Имеются результаты клинических исследований, в которых длительность лечения у больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно. В группе пациентов с рецидивирующим течением рассеянного склероза высокая эффективность показана в течение первых 2 лет. Дальнейшее трехлетнее наблюдение показало сохранение показателей эффективности в течение всего периода лечения. У пациентов с клинически изолированным синдромом наблюдалась значительная задержка трансформации в достоверный рассеянный склероз на протяжении более чем 5 лет.

Терапия интерфероном бета-1b не показана пациентам с рецидивирующе-ремиттирующей формой рассеянного склероза, у которых за прошедшие 2 года произошло менее 2 обострений, или пациентам с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом, у которых в течение прошедших 2 лет не выявлено прогрессии.

Пациентам, у которых не наблюдается стабилизации течения заболевания (например, стойкое прогрессирование заболевания по шкале EDSS в течение 6 месяцев или необходимость проведения 3 и более курсов терапии кортикотропином или ГКС) в течение 1 года, лечение препаратом интерферона бета-1b рекомендуется прекратить.

Рекомендации по применению для пациентов

1. Выбрать удобное время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.
2. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Взять одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем/флаконом из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержать ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха. В случае появления конденсата на поверхности шприца/флакона следует подождать еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится.
4. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце/флаконе. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора, или повреждении шприца/флакона препарат не следует применять. Если появилась пена, что бывает, когда шприц/флакон встряхивают или сильно покачивают, следует подождать, пока осядет пена.
5. Выбрать область тела для инъекции. Интерферон бета-1b вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому следует выбирать места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов:

• бедра (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);
• живот (кроме срединной линии и околопупочной области);
• наружная поверхность плеч;
• ягодицы (верхний наружный квадрант).

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций.

Рис. 2. Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.

Не следует использовать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз следует выбирать новое место для укола, так можно уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Следует постоянно менять точки инъекций внутри конкретной области.

1. Подготовка к инъекции.

Если пациент применяет препарат интерферона бета-1b в шприцах

Взять подготовленный шприц в рабочую руку. Снять защитный колпачок с иглы.

Если пациент применяет препарат интерферона бета-1b во флаконах

Взять флакон с препаратом интерферона бета-1b и осторожно поставить флакон на ровную поверхность (стол). Пинцетом (или другим удобным приспособлением) снять крышку флакона. Продезинфицировать верхнюю часть флакона. Взять стерильный шприц в рабочую руку, снять защитный колпачок с иглы и, не нарушая стерильность, осторожно ввести иглу через резиновый колпачок флакона так, чтобы конец иглы (3-4 мм) был виден через стекло флакона. Перевернуть флакон, чтобы его горлышко было направлено вниз.

1. Количество раствора препарата интерферон бета-1b, которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рекомендованной врачом дозы. Не следует хранить излишки препарата, оставшиеся в шприце/флаконе, для повторного использования.

Если пациент применяет препарат интерферон бета-1b в шприцах

В зависимости от дозы, которую прописал врач, может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости следует медленно и аккуратно нажимать на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Необходимо давить на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой метки на этикетке шприца.

Если пациент применяет препарат интерферон бета-1b во флаконах

Медленно оттянуть поршень назад и набрать в шприц из флакона необходимый объем раствора, соответствующий дозе препарата интерферон бета-1b, которую прописал врач. Затем, не нарушая стерильность, удалить флакон с иглы, придерживая иглу у основания (необходимо следить, чтобы игла не соскочила со шприца). Перевернув шприц вверх иглой, и, двигая поршень, удалить пузырьки воздуха осторожным постукиванием по шприцу и надавливанием на поршень. Заменить иглу на шприце и снять с нее колпачок.

1. Предварительно продезинфицировать участок кожи, куда будет введен препарат интерферон бета-1b. Когда кожа обсохнет, слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис. 3).
2. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, ввести иглу в кожу под углом 90° (рис. 4). Рекомендуемая глубина введения иглы составляет 6 мм от поверхности кожи. Глубина подбирается в зависимости от типа телосложения и толщины подкожной жировой клетчатки. Препарат следует вводить, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опустошения).

Рис. 3

Рис. 4

1. Удалить шприц с иглой движением вертикально вверх.
2. Использованные шприцы/флаконы следует выбрасывать только в специально отведенное место, недоступное для детей.
3. Если пациент забыл ввести препарат интерферон бета-1b, необходимо сделать инъекцию немедленно, как только он вспомнит об этом. Следующую инъекцию производят через 48 ч. Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не следует прекращать применение препарата интерферон бета-1b без консультации с врачом.

Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темомид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.

Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

• абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл,
• число тромбоцитов - не менее 100 000/мкл,
• критерий общей токсичности (по шкале Common Toxicity Criteria - СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Возобновление приема препарата Темомид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, критерий общей токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия применяется через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темомид назначают в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл.

Если в цикле 2 доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести общий аназиз крови с подсчетом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темомид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при адъювантной терапии

* Препарат Темомид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темомид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м². Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

• гиперчувствительность к рекомбинантному интерферону бета или другим компонентам препарата;
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• тяжелые депрессивные заболевания и/или суицидальные мысли в анамнезе;
• эпилепсия (адекватно не контролируемая);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (информация по эффективности и безопасности применения интерферона бета-1b у детей ограничена; эффективность применения у детей не доказана).

С осторожностью

Пациентам, в анамнезе которых имеется указание на депрессию или судороги, а также пациентам, получающим противосудорожные средства, интерферон бета-1b следует применять с осторожностью. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV стадии по классификации NYHA и у больных с кардиомиопатией. Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом интерферон бета-1b больных с нарушениями функции костного мозга, анемией, тромбоцитопенией или лейкопенией, моноклональной гаммапатией, тяжелой почечной недостаточностью.

• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью

• пожилой возраст (старше 70 лет);
• выраженная почечная или печеночная недостаточность;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Нежелательные реакции часто возникают на начальных этапах лечения, однако в ходе последующего лечения их частота и интенсивность уменьшаются. Наиболее частыми реакциями являются гриппоподобный симптомокомплекс (лихорадка, озноб, боль в суставах, недомогание, потливость, головная боль или боль в мышцах) и реакции в месте введения, которые во многом обусловлены фармакологическими свойствами интерферона бета-1b. Реакции в месте введения часто встречаются после применения интерферона бета-1b: покраснение, отек, деколорация, воспаление, боль, гиперчувствительность, некроз, неспецифические реакции. Для улучшения переносимости рекомендуется начинать терапию интерфероном бета-1b с титрования (см. схему титрования дозы в разделе "Режим дозирования"), гриппоподобный синдром так же может быть скорректирован назначением НПВП. Распространенность реакций в месте введения может быть снижена при применении автоинжектора.

Ниже представлены перечни нежелательных явлений, выявленных в рамках клинических исследований (табл. 3) и по данным пострегистрационного применения интерферона бета-1b (табл. 4).

Таблица 3. Нежелательные явления и отклонения лабораторных показателей с частотой возникновения ≥10% в сравнении частотой соответствующего явления на плацебо; значимые побочные эффекты, связанные с препаратом <10%

¹ Отклонение лабораторного показателя.
² Достоверно связан с терапией интерфероном бета-1b у пациентов с КИС, р<0.05.
³ Достоверно связан с терапией интерфероном бета-1b у пациентов с РРС, р<0.05.
⁴ Достоверно связан с терапией интерфероном бета-1b у пациентов с ВПРС, р<0.05.
⁵ Реакции в месте введения могут включать любые неблагоприятные проявления, возникающие в месте инъекции, например: кровотечение в месте инъекции, гиперчувствительность, воспаление в месте инъекции, припухлость в месте введения, некроз в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекций и атрофия в месте инъекции; "Гриппоподобный синдром" обозначает комбинацию, по крайней мере, двух из приведенных ниже симптомов: лихорадка, озноб, миалгия, недомогание, потливость.

Таблица 4. Неблагоприятные реакции, выявленные в процессе пострегистрационных наблюдений, и для которых частота встречаемости установлена (определены на основе объединенных данных клинических исследований (N=1093))

Частота встречаемости определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Для HP, выявленных в процессе пострегистрационных наблюдений, и для которых частота встречаемости не установлена, указано "частота неизвестна". Внутри каждой группы, сформированной по частоте встречаемости, симптомы представлены в порядке уменьшения серьезности.

* Данные ЗАО Биокад.
¹ Неблагоприятные реакции, выявленные только в процессе пострегистрационных наблюдений.
² Относится ко всем препаратам, содержащим интерферон бета.

Перечисленные ниже нежелательные явления, описанные в литературе и отмеченные при приеме Темомида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10 %), часто (>1 %, <10 %). нечасто (>0.1 %, <1 %), редко (>0,01 %, <0,1 %) и очень редко (<0,01 %).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые).

Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, лимфопсния, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердца: часто - отеки, в т.ч. отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия. стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, ACT, ферментов печени.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа; редко - пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствителыюсти (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз полости рта, инфекция, вызванная Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, судороги, ухудшение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, афазия, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, амнезия, атаксия, нарушение походки, нарушение координации, гемипарез, гемиплегия, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, парестезии, паросмия, жажда.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, отек лица; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение; нечасто - приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия. запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса, гиперкалиемия; нечасто - гипергликемия, гипокалиемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; редко - пневмонит, интсрстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; нечасто - заболевания, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, костно-мышечная боль, миалгия. мышечная слабость, боль в спине, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия, головокружение, нарушение равновесия, нарушение координации, атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, афазия, дисфазия, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, гемиплегия, гиперестезия.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ухе, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость кожи, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, отек лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, озноб, болевой синдром, лучевое поражение, астения, ухудшение состояния.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения. лейкопения, анемия; редко - миелодиспластический синдром; очень редко - продолжительная панцитопения с риском развития апластической анемии. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно при глиоме и 20% и 22% соответственно при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивапось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, анорексия. запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы; нечасто - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, экзантему, эритродермию, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественную экссудативную эритему (синдром Стивснса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): очень редко - необратимое бесплодие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд, алопеция, петехии.

Злокачественные новообразования: очень редко - вторичные злокачественные процессы, включая лейкемию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто - увеличение массы тела.

Рекомбинантный интерферон бета-1b выделяют из клеток Escherichia coli, в геном которых внедрен ген человеческого интерферона бета, кодирующий аминокислоту серин в 17-й позиции. Интерферон бета-1b представляет собой негликозилированный белок молекулярной массы 18500 дальтон, состоящий из 165 аминокислот.

Фармакодинамика

Интерфероны по своей структуре являются белками и принадлежат к семейству цитокинов. Молекулярная масса интерферонов находится в диапазоне от 15000 до 21000 дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерфероны альфа, бета и гамма имеют схожий механизм действия, однако различные биологические эффекты. Активность интерферонов видоспецифична, и, следовательно, изучить их эффекты возможно только на культурах клеток человека или in vivo на человеке.

Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностями. Механизм действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе до конца не установлен. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность рецептора интерферона гамма и повышает его интернализацию и деградацию. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Не проводилось целенаправленных исследований с целью определения воздействия интерферона бета-1b на функцию сердечно-сосудистой системы, дыхательной и эндокринной систем.

Результаты клинических исследований

Ремиттирующий рассеянный склероз

В рамках контролируемого клинического исследования пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза, способных к самостоятельной ходьбе (EDSS от 0 до 5.5), получавших препарат интерферона бета-1b, получены данные, о том, что препарат снижает частоту обострений на 30%, уменьшает тяжесть обострений и число госпитализаций по причине основного заболевания. В дальнейшем были показаны увеличение интервала между обострениями и тенденция к замедлению прогрессирования ремиттирующего рассеянного склероза.

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

Было проведено два контролируемых клинических исследования, включивших 1657 пациентов с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза. В исследованиях приняли участие пациенты с исходным значением EDSS от 3 до 6.5 баллов, т.е. пациенты были способны самостоятельно ходить. При оценке главной конечной точки исследования "время до подтвержденной прогрессии", т.е. способности замедлять прогрессирование заболевания в исследованиях, были получены противоречивые данные.

Одно из двух исследований показало статистически значимое замедление скорости прогрессирования инвалидизации (отношение рисков = 0.69 при 95% доверительном интервале (0.55, 0.86), р=0.0010, снижение рисков составило 31% в группе терапии интерфероном бега-1b) и увеличение времени до момента утраты возможности передвигаться самостоятельно, т.е. использования инвалидного кресла или EDSS 7.0 (отношение рисков = 0.61 при 95% доверительном интервале (0.44, 0.85), р=0.0036, снижение рисков составило 39% в группе терапии интерфероном бета-1b) среди пациентов, принимавших интерферон бета-1b. Терапевтический эффект препарата сохранялся и в последующем периоде наблюдения вне зависимости от частоты обострений.

Во втором исследовании препарата интерферона бета-1b у пациентов с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза не показано замедления скорости прогрессирования. Однако пациенты, включенные в это исследование, имели меньшую активность заболевания, нежели пациенты в других исследованиях при вторично-прогрессирующем течении рассеянного склероза. При проведении ретроспективного мета-анализа данных обоих исследований показан статистически значимый эффект (р=0.0076, при сравнении групп пациентов, получавших интерферон бета-1b 8 млн. ME, и группы плацебо).

Ретроспективный анализ по субгруппам показал, что влияние на скорость прогрессирования более выражено в группе пациентов с высокой активностью заболевания до начала терапии (отношение рисков = 0.72 при 95% доверительном интервале (0.59, 0.88), р=0.0011, снижение рисков составило 28% в группе пациентов с обострениями или быстрой прогрессией EDSS, получавших интерферон бета-1b, в сравнении с группой плацебо). По результатам проведенного анализа можно заключить, что анализ частоты рецидивов и быстрой прогрессии EDSS (EDSS >1 балла или >0.5 при базовой EDSS ≥6 баллов за предшествующие терапии 2 года) может способствовать выявлению пациентов с активным течением заболевания. В данных исследованиях было также показано снижение частоты обострений (30%). Не было показано, что интерферон бета-1b оказывает влияние на продолжительность обострений.

Клинически-изолированный синдром

Одно контролируемое клиническое исследование интерферона бета-1b провели у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС). КИС предполагает наличие единственного клинического эпизода демиелинизации и/или, по крайней мере, двух клинически не проявляющих себя очагов на Т2-взвешенных изображениях МРТ, которых недостаточно для постановки диагноза клинически достоверного рассеянного склероза. Установлено, что КИС с большой вероятностью в дальнейшем приводит к развитию рассеянного склероза.

В исследование включались пациенты с одним клиническим очагом или двумя и более очагами на МРТ, при условии, что все альтернативные заболевания, которые могли бы служить наиболее вероятной причиной имеющихся симптомов, кроме рассеянного склероза, были исключены.

Это исследование состояло из 2 фаз, плацебо-контролируемой фазы и фазы последующего наблюдения. Плацебо-контролируемая фаза имела продолжительность 2 года или до момента перехода пациента в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС). После завершения плацебо-контролируемой фазы пациент переводился в фазу последующего наблюдения на фоне терапии интерфероном бета-1b. С целью оценки раннего и отсроченного эффекта назначения интерферона бета-1b сравнивались группы пациентов, первоначально рандомизированных на интерферон бета-1b (группа немедленного лечения) и плацебо (группа отсроченного лечения). В ходе исследования пациенты и исследователи оставались заслеплены относительно распределения пациентов в группы терапии.

Таблица 1. Эффективность интерферона бета-1b в рамках клинических исследований BENEFIT и продленного наблюдения пациентов исследования BENEFIT

В плацебо-контролируемой фазе исследования интерферон бета-1b статистически достоверно предотвращал переход КИС в КДРС. В группе пациентов, получавших интерферон бета-1b, показана задержка трансформации в достоверный рассеянный склероз по критериям Мак-Дональда (см. таблицу 1).

Анализ подгрупп в зависимости от исходных факторов продемонстрировал эффективность интерферона бета-1b в отношении предотвращения трансформации в КДРС во всех подгруппах. Риск трансформации в КДРС в течение 2 лет был выше в группе пациентов с монофокальным КИС с 9 и более очагами на Т2-взвешенных изображениях или с наличием очагов, накапливающих контраст, по данным МРТ в начале исследования. Эффективность интерферона бета-1b в группе пациентов с мультифокальными клиническими проявлениями не зависела от исходных показателей МРТ, что свидетельствует о высоком риске трансформации КИС в КДРС у пациентов данной группы.

В настоящее время нет общепринятого определения высокого риска, однако к группе высокого риска развития КДРС можно отнести пациентов с моноочаговым КИС (клиническим проявлением 1 очага в ЦНС) и, по крайней мере, 9 очагами на МРТ в Т2-режиме и/или накапливающим контрастное вещество. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ. В любом случае, решение о назначении интерферона бета-1b должно быть принято, исходя из заключения о высоком риске развития КДРС у пациента.

Терапия с интерфероном бета-1b хорошо переносилась пациентами, на что указывает низкий процент выбывших пациентов (93% завершили исследование).

Для улучшения переносимости проводилось титрование дозы интерферона бета-1b, применялись НПВП в начале терапии. Кроме того, применялся автоинжектор у большинства пациентов на протяжении всего исследования.

В дальнейшем интерферон бета-1b сохранял высокую эффективность по способности предотвращать развитие КДРС после 3 и 5 лет наблюдения (табл.1), несмотря на то, что большинство пациентов, получавших плацебо, начали терапию интерфероном бета-1b через 2 года после начала исследования. Подтвержденная прогрессия EDSS (увеличение EDSS, по крайней мере, на одном визите в сравнении с исходным значением) была ниже в группе немедленного лечения (табл.1, значительный эффект выявлен на 3-м году терапии, но на 5-м эффект отсутствует). У большинства пациентов в обеих группах не было прогрессирования инвалидности за 5-летний период. Не получено убедительных доказательств в пользу влияния на данный исход немедленного назначения интерферона бета-1b. Не показано влияния немедленного лечения интерфероном бета-1b на качество жизни пациентов.

Ремиттирующий, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз и клинически-изолированный синдром

Эффективность интерферона бета-1b показана во всех клинических исследованиях по способности уменьшать активность заболевания (острое воспаление в ЦНС и стойкое повреждение ткани), оцененную по показателям МРТ. Соотношение клинической активности рассеянного склероза и активности заболевания по МРТ-показателям в настоящее время до конца не установлено.

Темомид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

После п/к введения интерферона бета-1b в рекомендуемой дозе 8 млн. ME его сывороточные концентрации низкие или вообще не определяются. В связи с этим, сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих интерферон бета-1b в рекомендуемой дозе, нет. После п/к введения 16 млн. ME интерферона бета-1b максимальные уровни в плазме составляют около 40 МЕ/мл через 1-8 ч после инъекции.

По результатам многочисленных клинических исследований клиренс интерферона бета-1b и T_1/2 препарата из сыворотки составляет в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность интерферона бета-1b при п/к введении равняется примерно 50%.

Введение интерферона бета-1b через день не приводит к повышению уровня препарата в плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии, по-видимому, не меняется.

При п/к применении интерферона бета-1b в дозе 0.25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин интерлейкин-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата, достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования. Связь между уровнями в плазме интерферона бета-1b или уровнями индуцированных им маркеров и механизмом действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе не установлена.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. C_max активного вещества в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темомид вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33 % и уменьшение площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 9 %. После перорального приема препарата Темомид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Действующее вещество препарата Темомид - темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения (V_d) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. T_1/2 активного вещества составляет примерно 1,8 ч. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Неизвестно, способен ли интерферон бета-1b вызывать повреждения плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак-резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Следовательно, интерферон бета-1b противопоказан во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения интерфероном бета-1b или планировании беременности, женщину следует информировать о потенциальном риске и рекомендовать прекращение лечения. У пациенток с высокой частотой рецидивов в анамнезе до начала лечения необходимо тщательно оценить риск развития серьезного рецидива после прекращения лечения препаратом при наступлении беременности против возможного повышенного риска развития спонтанного аборта.

Неизвестно, экскретируется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных нежелательных реакций на интерферон бета-1b у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Патология иммунной системы

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось развитием синдрома системного повышения проницаемости капилляров с шокоподобными симптомами и летальным исходом.

Патология ЖКТ

В редких случаях на фоне применения препарата интерферона бета-1b наблюдалось развитие панкреатита, в большинстве случаев связанного с наличием гипертриглицеридемии.

Поражение нервной системы

Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом препарата интерферона бета-1b могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1657 пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом не было выявлено достоверных различий частоты развития депрессии и суицидальных мыслей при применении интерферона бета-1b или плацебо. Тем не менее, следует проявлять осторожность при назначении препарата интерферона бета-1b больным с депрессивными расстройствами и суицидальными мыслями в анамнезе.

При возникновении подобных явлений на фоне лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата интерферона бета-1b.

Препарат интерферона бета-1b необходимо применять с осторожностью у больных с судорогами в анамнезе, в т.ч. получающих терапию противоэпилептическими препаратами, особенно если приступы у этих пациентов не контролируются адекватно на фоне терапии противоэпилептическим препаратами.

Изменения лабораторных показателей

Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется проверять функцию щитовидной железы (гормоны щитовидной железы, ТТГ) регулярно, а в остальных случаях - по клиническим показаниям.

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии препаратом интерферона бета-1b, а также регулярно в период лечения, рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, и числа тромбоцитов и биохимический анализ крови, а также проверять функцию печени (например, активность ACT, АЛТ и ГГТ).

При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (по отдельности или в комбинации) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Клинические исследования показали, что терапия интерфероном бета-1b часто может приводить к бессимптомному повышению активности печеночных трансаминаз, которое, в большинстве случаев, выражено незначительно и носит преходящий характер. Как и при лечении другими интерферонами бета тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность) при применении препарата интерферона бета-1b наблюдаются редко. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихся воздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также при некоторых сопутствующих заболеваниях (например, злокачественные новообразования с метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, алкоголизм).

При лечении препаратом интерферона бета-1b необходимо осуществлять мониторинг функции печени (включая оценку клинической картины). Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения и обследования. При значительном повышении активности трансаминаз в сыворотке крови или появлении признаков поражения печени (например, желтухи) следует отменить препарат. При отсутствии клинических признаков поражения печени или после нормализации активности печеночных ферментов возможно возобновление терапии препаратом интерферона бета-1b с наблюдением за функцией печени.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

При назначении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Случаи нефротического синдрома, обусловленного различными исходными нефропатиями (включая фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), болезнь минимальных изменений, мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и мембранозную гломерулопатию), были зарегистрированы во время лечения препаратами интерферона бета. Подобные случаи были зарегистрированы в различные моменты времени в процессе терапии и могут возникать после нескольких лет применения интерферона бета. Рекомендуется периодический мониторинг ранних признаков и симптомов, например, отеков, протеинурии и нарушения функции почек, особенно у пациентов с высоким риском поражения почек. В случае развития нефротического синдрома требуется его немедленное лечение, следует рассмотреть необходимость отмены препарата интерферона бета-1b.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Препарат интерферона бета-1b необходимо применять с осторожностью у больных с заболеваниями сердца, в частности, при ИБС, нарушениях ритма и сердечной недостаточности. Должен проводиться мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, особенно в начале лечения.

Отсутствуют свидетельства в пользу прямого кардиотоксического эффекта интерферона бета-1b, однако связанный с применением интерферона бета-1b гриппоподобный синдром может стать значимым стрессовым фактором для пациентов с имеющейся значимой патологией сердечно-сосудистой системы. В ходе постмаркетингового наблюдения очень редко наступало ухудшение состояния деятельности сердечно-сосудистой системы у пациентов с имеющейся значимой патологией сердечно-сосудистой системы, которое по времени возникновения было связано с началом лечения интерфероном бета-1b.

Имеются редкие сообщения о возникновении кардиомиопатии на фоне лечения препаратом интерферона бета-1b. При развитии кардиомиопатии, в случае, если предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение препаратом интерферона бета-1b следует прекратить.

Тромботическая микроангиопатия (ТМАП)

Были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии, проявляющейся в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или гемолитического уремического синдрома (ГУС), в т.ч. с летальным исходом. Подобные случаи были зарегистрированы в различные моменты времени в процессе терапии и могут возникать как через несколько недель, так и через несколько лет применения интерферона бета. Ранние клинические признаки включают тромбоцитопению, новый эпизод артериальной гипертензии, лихорадку, симптомы со стороны ЦНС (например, спутанность сознания, парез) и нарушение функции почек. По результатам лабораторных исследований признаками вероятной ТМАП являются снижение количества тромбоцитов, повышение ЛДГ в плазме в связи с активацией гемолиза и обнаружение шизоцитов (фрагменты эритроцитов) в мазке крови. При наличии клинических признаков ТМАП рекомендуется продолжать оценку количества тромбоцитов, активность ЛДГ в сыворотке крови, мазков крови и функции почек. При диагностировании ТМАП необходимо начать раннее лечение (включая плазмаферез, при необходимости). Рекомендовано немедленное прекращение терапии препаратом интерферон бета-1b.

Общие нарушения и реакции в месте инъекции

Могут наблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница). У пациентов, получавших препарат интерферона бета-1b, наблюдались случаи некроза в месте инъекции (см. раздел "Побочное действие"). Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и, как следствие, приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 месяцев.

При появлении признаков повреждения целостности кожи (например, истечения жидкости из места инъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжит выполнение инъекций препарата интерферона бета-1b.

При появлении множественных очагов некроза лечение препаратом интерферона бета-1b следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, применение препарата интерферона бета-1b может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне применения препарата интерферона бета-1b.

С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции, больным следует рекомендовать:

• проводить инъекции, строго соблюдая правила асептики;
• каждый раз менять место инъекции;
• вводить препарат строго п/к.

Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.

Иммуногенность

Как и при лечении любыми другими препаратами, содержащими белки, при применении препарата интерферона бета-1b существует возможность образования антител. В ряде контролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки крови каждые 3 месяца для выявления образования антител к интерферону бета-1b. В этих исследованиях было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b развивались у 23-41% пациентов, что подтверждалось как минимум двумя последующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43-55% из этих пациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-1b.

В исследовании с участием пациентов с клинически изолированным синдромом, позволяющим предположить рассеянный склероз, нейтрализующая активность, которая измерялась каждые 6 месяцев, во время соответствующих визитов отмечалась у 16.5-25.2% пациентов, получавших интерферон бета-1b. Нейтрализующая активность обнаруживалась, по крайней мере, один раз у 30% (75) пациентов, получавших интерферон бета-1b; у 23% (17) из них до того, как исследование завершилось, статус антител вновь стал отрицательным.

В ходе двухлетнего периода исследования развитие нейтрализующей активности не связывалось со снижением клинической эффективности (в том, что касалось времени до наступления клинически достоверного рассеянного склероза).

Не было доказано, что наличие нейтрализующих антител сколько-нибудь значительно влияет на клинические результаты. С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций.

Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на показателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующей активности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальные исследования не проводились. Нежелательные явления со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных побочных действий следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темомид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели препарата Темомид у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темомид у больных с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с тяжелой степенью нарушения функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темомид таким пациентам следует проявлять осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста Темомид следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темомидом, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темомидом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальные исследования взаимодействия интерферона бета-1b с другими препаратами не проводились.

Эффект применения интерферона бета-1b в дозе 8 млн. ME через день на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозом неизвестен.

На фоне применения интерферона бета-1b ГКС и АКТГ, назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо. Применение интерферона бета-1b одновременно с другими иммуномодуляторами (кроме ГКС или АКТГ) не изучалось.

Интерфероны снижают активность микросомальных печеночных ферментов системы цитохрома Р450 у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении интерферона бета-1b в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от активности этих ферментов (в т.ч. противоэпилептическими средствами, антидепрессантами).

Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Не проводилось исследований на совместимость с противоэпилептическими препаратами.

Прием препарата Темомид совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином. карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темомид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Интерферон бета-1b в дозах до 176 млн. ME в/в 3 раза в неделю у взрослых больных злокачественными опухолями не вызывал серьезных нежелательных явлений.

При использовании препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.