Интрафен-ГЕН и Халавен

Симптоматическое лечение острого послеоперационного болевого синдрома средней и сильной интенсивности при нецелесообразности пероральной терапии.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы у пациентов, получавших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Неоперабельная липосаркома у пациентов, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

В/в капельно в дозе 400-800 мг 2 раза/сут.

Ибупрофен для в/в введения следует применять в минимальных эффективных дозах в течение минимального периода времени. После получения терапевтического эффекта на начальной стадии лечения, дозу и частоту применения следует скорректировать индивидуально для каждого пациента. Общая суточная доза не должна превышать 1600 мг/сут. Для снижения риска возникновения нежелательных побочных реакций со стороны почек, перед введением следует обеспечить пациента достаточным количеством жидкости.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени или почек ибупрофен необходимо применять в минимальной дозе и в течение минимального периода времени, необходимого для контроля симптомов. Необходимо проводить постоянный мониторинг для оценки функции печени и своевременного выявления развития нежелательных явлений.

Вводят в/в.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1.4 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При развитии проявлений токсичности требуется коррекция дозы эрибулина.

После снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

Повышенная чувствительность к ибупрофену и к другим НПВП; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) или язвенное кровотечение в активной фазе или в анамнезе (2 и более подтвержденных эпизода язвенной болезни или язвенного кровотечения); воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит); кровотечение или перфорация язвы ЖКТ в анамнезе, спровоцированные применением НПВП; тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по NYHA); тяжелая печеночная недостаточность (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) или заболевание печени в активной фазе; почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК < 50 мл/мин); декомпенсированная сердечная недостаточность; период до и после проведения аортокоронарного шунтирования; цереброваскулярное или иное кровотечение (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние), антикоагулянтная терапия; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы; беременность, период грудного вскармливания; дети и подростки в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, другие заболевания ЖКТ в анамнезе; воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) вне обострения; хроническая печеночная недостаточность легкой и умеренно выраженной степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью); заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность (I-II функциональный класс по классификации NYHA); артериальная гипертензия, значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); ИБС; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; заболевания периферических артерий; пациенты пожилого возраста старше 65 лет (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела); бронхиальная астма; одновременный прием ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); курение; тяжелые соматические заболевания, системные заболевания соединительной ткани (СКВ и смешанное заболевание соединительной ткани); длительное использование НПВС; обезвоживание; сахарный диабет; нарушение кроветворения; наследственное нарушение метаболизма порфирина (включая острую перемежающуюся порфирию); алкоголизм.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрибулину.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - нарушения кроветворения (анемия, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз).

Со стороны иммунной системы: нечасто - неспецифические аллергические реакции и анафилактические реакции, реакции со стороны дыхательных путей (бронхиальная астма, в т.ч. ее обострение, бронхоспазм, одышка, диспноэ), кожные реакции (зуд, крапивница, пурпура, отек Квинке, эксфолиативные и буллезные дерматозы, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), аллергический ринит, эозинофилия; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. отек лица, языка и гортани, одышка, тахикардия, артериальная гипотензия (анафилаксия, отек Квинке или тяжелый анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, тошнота, диспепсия (в том числе изжога, вздутие живота); редко - диарея, метеоризм, запор, рвота; очень редко - пептическая язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровавая рвота, в некоторых случаях с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста, язвенный стоматит, гастрит; частота неизвестна - обострение колита и болезни Крона.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит и желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко: острая почечная недостаточность (компенсированная и декомпенсированная) особенно при длительном применении, в сочетании с повышением концентрации мочевины в плазме крови и появлением отеков, гематурии и протеинурии, нефритический синдром, нефротический синдром, папиллярный некроз, интерстициальный нефрит, цистит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; очень редко - асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, периферические отеки, при длительном применении повышен риск тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда), повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхиальная астма, бронхоспазм, одышка.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гематокрита или гемоглобина, увеличение времени кровотечения, · снижение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение КК (повышение плазменной концентрации креатинина), повышение активности АЛТ и АСТ.

Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекция мочевыводящих путей, пневмония, кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто - сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль; часто - бессонница, депрессия, головокружение, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.

Со стороны органов чувств: часто - повышение слезоотделения, конъюнктивит, вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, "приливы", тромбоэмболия легочной артерии; нечасто - тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель; часто - орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея; нечасто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, тошнота, запор, диарея, рвота; часто - боль в животе, стоматит, сухость ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, дисгевзия; нечасто - язвенное поражение слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто - гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, зуд, поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия и миалгия, боль в спине, боль в конечностях; часто - боль в костях, мышечный спазм, мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия; нечасто - гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто - утомляемость/астения, лихорадка; часто - мукозиты, периферические отеки, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

НПВС для в/в введения. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее средство. Механизм действия ибупрофена обусловлен неизбирательным ингибированием ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к ингибированию синтеза простагландинов – медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции.

Ибупрофен оказывает быстрое обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Противоопухолевое средство галихондриновой группы, ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G₂/M и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.

При в/в в течение 30 мин в дозе 400 мг C_max и AUC составляют 39.2 мл/мин и 109.3 мкг/ч/мл соответственно, T_1/2 - 2.22 ч; в дозе 800 мг - C_max и AUC составляют 72.6 мл/мин и 192.8 мкг/ч/мл соответственно, T_1/2 - 2.44 ч. Ибупрофен обратимо связывается с белками плазмы (20 мкг/мл> до 99%). Связывание с белками насыщенное, и в концентрациях 20 мкг/мл связывание осуществляется нелинейно.

Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м².

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T_1/2, в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой V_d (в среднем от 43 до 114 л/м²).

При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл связывание эрибулина с белками плазмы составляет от 49% до 65%.

После введения пациентам ¹⁴С-меченого эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Клиренс эрибулина составляет в среднем от 1.16 до 2.42 л/ч/м². При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается.

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче составляет неизмененный эрибулин.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, экспозиция эрибулина была выше, соответственно, в 1.8 и 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Применение эрибулина в дозе 1.1 мг/м² у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0.7 мг/м² - у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1.4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1.5 раза.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости применения контрацептивных средств в период лечения эрибулином, или в период лечения их партнеров, а также в течение 3 месяцев после его завершения.

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении эрибулином существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применять с особой осторожностью в связи с повышенным риском развития побочных реакций со стороны пищеварительной системы, в т.ч. желудочно-кишечных кровотечений, изъязвления или перфорации. Ибупрофен следует применять в минимальной эффективной дозе в течение минимального периода времени, необходимого для контроля симптомов.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Рекомендуется назначать ибупрофен максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов. В случае необходимости системного применения более 10 дней, необходимо проконсультироваться с врачом.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь.

Применение НПВП у пациентов с ветряной оспой может быть связано с повышенным риском развития тяжелых гнойных осложнений инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки (например, некротизирующего фасциита). В связи с этим рекомендуется избегать применения ибупрофена при ветряной оспе.

Ибупрофен подавляет ЦОГ и синтез простагландинов, воздействует на овуляцию, нарушая женскую репродуктивную функцию (обратимо после отмены лечения).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, отмечающим головокружение, сонливость, заторможенность или нарушения зрения при приеме ибупрофена, следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять при синдроме врожденного удлинения интервала QT; заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия); электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов); одновременном приеме лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4; при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось); почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

У каждого пациента перед введением любой дозы эрибулина следует проводить клинический анализ крови. Лечение эрибулином можно начинать только при значении АЧН выше 1.5×10⁹/л и числе тромбоцитов выше 100×10⁹/л.

При развитии фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение.

При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в 1.5 раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной невропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической невропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.

В период лечения мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения следует скорректировать электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Не следует применять ибупрофен одновременно с ацетилсалициловой кислотой, за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты (не более 75 мг/сут), назначенных врачом, поскольку совместное применение может повысить риск возникновения побочных эффектов. При одновременном применении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.

Следует избегать одновременного применения двух и более препаратов из группы НПВП из-за возможного увеличения риска возникновения побочных эффектов.

НПВС могут усиливать эффект антикоагулянтов, в частности, варфарина и тромболитических препаратов. Данные комбинации следует применять с осторожностью.

НПВС могут снижать эффективность гипотензивных средств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II) и диуретиков. Диуретики и ингибиторы АПФ могут повышать нефротоксичность НПВС.

При одновременном применении с ГКС повышенный риск образования язвенных поражений ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Одновременное применение НПВС и сердечных гликозидов может привести к усугублению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации и увеличению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

Существуют данные о вероятности увеличения концентрации лития в плазме крови на фоне применения НПВС.

Существуют данные о вероятности увеличения концентрации метотрексата в плазме крови на фоне применения НПВС.

Наблюдается увеличение риска нефротоксичности при одновременном применении НПВС и циклоспорина.

Применение НПВС следует начать не ранее, чем через 8-12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВС могут снижать эффективность мифепристона.

При одновременном применении НПВС и такролимуса возможно увеличение риска нефротоксичности.

Одновременное применение НПВС и зидовудина может привести к повышению гематотоксичности. Имеются данные о повышенном риске возникновения гемартроза и гематом у ВИЧ-положительных пациентов с гемофилией, получавших совместное лечение зидовудином и ибупрофеном.

У пациентов, получающих совместное лечение НПВС и антибиотиками хинолонового ряда, возможно увеличение риска возникновения судорог.

Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента СYP3А4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.