Инфликсимаб и Тиапридал

Ревматоидный артрит в активной форме у пациентов 18 лет и старше (в комбинации с метотрексатом) при неэффективности проводившейся ранее терапии, включая лечение метотрексатом.

Болезнь Крона в активной форме тяжелой степени (в т.ч. с образованием свищей) у пациентов 18 лет и старше, не поддающаяся стандартной терапии, включая кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.

Болезнь Крона в активной форме, средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно - при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.

Язвенный колит у взрослых при неэффективности стандартной терапии.

Язвенный колит средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет - при недостаточной эффективности стандартной терапии с применением кортикостероидов, 6-меркаптопурина или азатиоприна, либо при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Анкилозирующий спондилит.

Псориатический артрит.

Псориаз.

Взрослые

• краткосрочный курс лечения (не более 4 недель) ажитации и агрессивных состояний:
  • у пожилых пациентов;
  • у пациентов с алкогольной зависимостью при недостаточной эффективности или непереносимости бензодиазепинов.

Взрослые и дети старше 6 лет

• тяжелая форма хореи;
• тяжелая форма синдром Жилля де ла Туретта.

Дети старше 6 лет

• расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью.

Препарат назначают только взрослым и детям старше 6 лет.

Необходимо всегда подбирать минимальную эффективную дозу. Если позволяет состояние пациента, лечение следует начинать с низкой дозы, затем постепенно повышая ее. Суточную дозу препарата следует делить на 2-3 приема.

Ажитация и агрессивные состояния при хроническом алкоголизме или у пациентов пожилого возраста

Препарат назначают в дозе 200-300 мг/сут. Курс лечения - не более 4 недель.

У пациентов пожилого возраста доза 200-300 мг/сут должна достигаться постепенно. Лечение следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут. Затем дозу можно постепенно увеличивать на 50-100 мг каждые 2-3 дня. Средняя доза, применяемая у пациентов пожилого возраста, составляет 200 мг/сут, максимальная доза - 300 мг/сут.

Тяжелая форма хореи, тяжелая форма синдрома Жилля де ла Туретта

Для взрослых суточная доза составляет 300-800 мг.

Лечение следует начинать с очень низкой дозы - 25 мг/сут, с последующим постепенным увеличением до достижения минимальной эффективной дозы.

Для детей старше 6 лет суточная доза обычно составляет 100-150 мг (3-6 мг/кг массы тела). Максимальная суточная доза - 300 мг.

У взрослых и детей продолжительность лечения определяется врачом в каждом конкретном случае и зависит от клинического течения заболевания.

Расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью у детей в возрасте старше 6 лет

Доза составляет 100-150 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение тиаприда коррелирует с КК. Поэтому при КК 30-60 мл/мин дозу следует снижать на 25%, при КК 10-30 мл/мин дозу следует уменьшить в 2 раза, при КК менее 10 мл/мин дозу следует уменьшить в 4 раза по сравнению с дозами при нормальной функции почек.

Препарат незначительно метаболизируется в организме, однако при нарушениях функции печени препарат следует применять с осторожностью.

• повышенная чувствительность к тиаприду или другим вспомогательным веществам препарата;
• диагностированные или подозреваемые пролактин-зависимые опухоли, например, пролактинома гипофиза и рак молочной железы;
• феохромоцитома, подозрение на феохромоцитому;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет (риск развития удушья при попадании таблетки в дыхательные пути);
• одновременный прием леводопы;
• одновременный прием каберголина, хинаголида.

Не рекомендуется применение препарата при болезни Паркинсона (кроме случаев настоятельной необходимости применения тиаприда, см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

С осторожностью:

• у пациентов с предрасполагающими факторами для развития аритмий (с брадикардией менее 55 уд./мин; с электролитными нарушениями, в частности, с гипокалиемией, гипомагниемией; с врожденным удлинением интервала QT; с сопутствующей терапией препаратами, способными вызывать выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), электролитные нарушения, замедлять внутрисердечную проводимость или удлинять интервал QT), т.к. тиаприд может удлинять интервал QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, включая развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, ропинирол, селегилин), если есть настоятельная необходимость в применении тиаприда (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (из-за возможности усиления ишемических расстройств при снижении АД);
• у пациентов пожилого возраста (повышенный риск развития снижения уровня сознания, комы, ортостатической гипотензии);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с почечной недостаточностью (требуется коррекция режима дозирования, см. разделы "Режим дозирования", "Особые указания");
• у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел "Режим дозирования");
• у пациентов с эпилепсией (нейролептики могут снижать порог судорожной активности, хотя этот эффект у тиаприда не изучался);
• у пациентов с факторами риска развития тромбоэмболий (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания");
• у детей (недостаточно данных о применении препарата у этой категории пациентов);
• у подростков в период полового созревания (из-за возможности развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы, см. раздел "Побочное действие");
• во время беременности (см. раздел "Беременность и лактация");
• при одновременном применении лекарственных средств, содержащих этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, чувство усталости; редко - депрессия, психоз, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боли в животе, диспепсия; редко - запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, боль в груди; редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обморок, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, вирусная инфекция (грипп, герпес), лихорадка, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит, пневмония; редко - бронхоспазм, плеврит, отек легких.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эндофтальмит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - экхимоз/гематома, петехии, носовое кровотечение.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, кожная сыпь, зуд, уртикарии, потливость, сухость кожи; редко - грибковый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурункулез, периорбитальный отек, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллезная сыпь.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, отек лица, губ, кистей, миалгия и/или артралгия с лихорадкой, образование аутоантител, волчаночный синдром.

Прочие: часто - лихорадка; редко - абсцессы, целлюлиты, сепсис, бактериальная и грибковая инфекции, миалгия, артралгия, вагинит, инфузионный синдром, реакция в месте инъекции.

Частота возникновения нежелательных реакций (НР) представлена в соответствии со следующими градациями, рекомендованными ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго, головная боль, паркинсонизм и связанные с ним симптомы (экстрапирамидные симптомы) - тремор, мышечный гипертонус, гипокинезия и гиперсаливация (эти симптомы обычно подвергаются обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов); нечасто - акатизия, мышечная дистония (спазм, кривошея, окулогирный криз, тризм) (эти симптомы обычно подвергаются обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов), судороги, обморок; редко - острая дискинезия, обычно подвергающаяся обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов, поздняя дискинезия, характеризующаяся стереотипными непроизвольными движениями, главным образом, языка и/или мышц лица (как и при применении всех других нейролептиков, особенно, после их применения в течение более 3 месяцев) (противопаркинсонические препараты при данном состоянии неэффективны или могут привести к усилению симптомов), злокачественный нейролептический синдром, который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков (см. раздел "Особые указания"), потеря сознания.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия, которая может приводить к развитию аменореи, галактореи, гинекомастии, увеличению молочных желез, появлению болей в молочных железах, оргазмической дисфункции (нарушению оргазма) и эректильной дисфункции. Эти симптомы обратимы после отмены препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики: часто - сомноленция/дремота, сонливость, бессонница, ажитация, индифферентность (безразличие); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны сердца: редко - удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, которые могут приводить к фибрилляции желудочков или остановке сердца и внезапной смерти (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: нечасто - снижение АД, обычно в форме ортостатической гипотензии, тромбоз глубоких вен; редко - тромбоэмболия легочной артерии, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: редко - аспирационная пневмония, угнетение дыхания (при применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор; редко - кишечная непроходимость, илеус.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, включая эритематозную сыпь, макуло-папулезную сыпь; редко - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз, повышение активности КФК в сыворотке крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - аменорея, оргазмическая дисфункция; редко - увеличение молочных желез, боль в молочных железах, галакторея, гинекомастия, эректильная дисфункция.

Беременность, послеродовые и постнатальные состояния: частота неизвестна - синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Прочие: часто - астения, чувство усталости; нечасто - увеличение массы тела; частота неизвестна - падения, особенно у пожилых пациентов.

Ингибитор ФНОα. Инфликсимаб - химерное мышино-человеческое моноклональное антитело. Обладает высоким аффинитетом к ФНОα, который представляет собой цитокин с широким спектром биологического действия, является также посредником воспалительного ответа и участвует в процессах модуляции иммунной системы. Очевидно, что ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНОα, при этом происходит снижение функциональной активности ФНОα. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) - цитокина, взаимодействующего с теми же рецепторами, что и ФНОα.

Повышенные концентрации ФНОα определялись в суставах пациентов с ревматоидным артритом и коррелировали с активностью болезни. У пациентов с ревматоидным артритом терапия инфликсимабом приводила к уменьшению инфильтрации клеток воспаления в воспаленные участки суставов, а также снижению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После терапии инфликсимабом отмечалось снижение сывороточных концентраций интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ), а также повышение концентрации гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом с пониженной по сравнению с базовым уровнем концентрацией гемоглобина. Значимого снижения числа лимфоцитов в периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию по сравнению с ответом клеток нелеченных пациентов in vitro выявлено не было.

У пациентов с псориазом терапия инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия инфликсимабом сопровождалась снижением числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориатическим процессом.

При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки, взятых до и через 4 недели после введения инфликсимаба, было выявлено существенное снижение концентрации ФНОα. Терапия инфликсимабом пациентов с болезнью Крона сопровождалась значительным снижением концентрации неспецифического сывороточного маркера воспаления - СРБ. Общее число лейкоцитов периферической крови при терапии инфликсимабом менялось в минимальной степени, хотя для лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов наблюдалась тенденция к нормализации их числа. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на стимуляцию не снижался по сравнению с таковым у нелеченных пациентов. Не было выявлено существенных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови после терапии инфликсимабом. Изучение мононуклеарных клеток биоптатов собственной пластинки слизистой оболочки кишки показало, что терапия инфликсимабом вызывает снижение числа клеток, экспрессирующих ФНОα и интерферон гамма. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что инфликсимаб уменьшает инфильтрацию клеток воспаления и содержание маркеров воспаления в пораженных участках кишки. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишки у пациентов, получавших инфликсимаб.

Атипичный нейролептик, in vitro селективно блокирующий подтипы D₂ и D₃ дофаминовых рецепторов без наличия какой-
либо значимой аффинности к рецепторам основных центральных нейротрансмиттеров (включая серотонин, норадреналин, гистамин). Исследования нейрохимических и поведенческих реакций, проведенные in vivo, подтвердили эти свойства тиаприда, показав наличие антидофаминергических эффектов при отсутствии значимых седативного эффекта, каталепсии и снижения когнитивных способностей.

Тиаприд способен воздействовать на дофаминовые рецепторы, предварительно уже сенсибилизированные к дофамину при применении каких-либо других антипсихотических средств, и с этим связывают его антидискинетические эффекты.

В некоторых экспериментальных моделях стресса на животных, включая алкогольную абстиненцию у мышей и приматов, была подтверждена анксиолитическая активность тиаприда.

Тиаприд не показал формирования физической или психической зависимости.

Этим атипичным фармакодинамическим профилем объясняется клиническая эффективность тиаприда при многих расстройствах, включая гипердофаминергические состояния, такие как дискинезии и психоповеденческие нарушения, наблюдающиеся у пациентов с деменцией или у лиц, злоупотребляющих алкоголем, с меньшим количеством неврологических побочных эффектов по сравнению с типичными нейролептиками.

Тиаприд обладает выраженным анальгезирующим (как при интероцептивной, так и при экстероцептивной боли), противорвотным (за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра), гипотермическим действием (за счет блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса).

Всасывание и распределение

Абсорбция тиаприда быстрая. После приема внутрь препарата в дозе 200 мг C_max тиаприда в плазме достигается за 1 ч и составляет 1.3 мкг/мл. Биодоступность составляет 75%. При приеме таблеток непосредственно перед приемом пищи биодоступность увеличивается на 20%, а C_max в плазме - на 40%.

Распределение в организме происходит быстро (менее 1 ч). Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер без накопления. V_d составляет 1.43 л/кг. У животных отмечали проникновение препарата в грудное молоко; соотношение концентраций в молоке и в крови составляло 1.2.

Не связывается с белками плазмы, слабо связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Тиаприд незначительно метаболизируется (до 15%), метаболиты в основном неактивные. Не обнаружено конъюгированных метаболитов. 70% введенной дозы обнаруживается в моче в неизменном виде.

Т_1/2 из плазмы составляет 2.9 ч у женщин и 3.6 ч у мужчин. Выведение происходит преимущественно почками путем гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции, почечный клиренс составляет 330 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Абсорбция тиаприда в пожилом возрасте замедляется.

У пациентов с нарушенной функцией почек выведение зависит от КК, при снижении которого выведение тиаприда замедляется (см. раздел "Режим дозирования").

Инфликсимаб не рекомендуется применять при беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода. Женщины детородного возраста в период лечения и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли инфликсимаб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Возобновление грудного вскармливания разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные по применению тиаприда у беременных женщин. Тиаприд проникает через плацентарный барьер. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции.

Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая препарат Тиапридал , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидный синдром или синдром "отмены", которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии психомоторного возбуждения, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома или затруднений при кормлении. Поэтому такие новорожденные должны находиться под регулярным медицинским наблюдением.

Кроме этого, у таких новорожденных теоретически возможно развитие вздутия живота и задержки отхождения мекония, тахикардии, гипервозбудимости, особенно, при одновременном приеме матерью во время беременности м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов.

Инъекционные препараты нейролептиков, применяемые в экстренных ситуациях, могут вызвать у беременных женщин снижение АД.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что тиаприд проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли тиаприд в грудное молоко у женщин, но риск воздействия на ребенка не исключается. При применении препарата Тиапридал грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами тиаприда (эффект, опосредованный пролактином).

Данные доклинических исследований

В исследованиях на животных (грызуны) тиаприд не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия. Исследования на кроликах продемонстрировали эмбриотоксические эффекты тиаприда в самых высоких дозах (80 и 160 мг/кг массы тела/сут).

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены.

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста не установлена.

При применении инфликсимаба возможно развитие острых аллергических реакций и аллергических реакций замедленного типа.

У некоторых больных возможно образование антител к инфликсимабу, которые в редких случаях вызывают развитие тяжелых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к метотрексату или к другим иммунодепрессантам нестероидной структуры (например, азатиоприну, 6-меркаптопурину) и прерывании их приема до или в течение применения инфликсимаба повышается риск образования этих антител.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 ч после первичного.

Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 мес, больной в течение этого периода должен находиться под наблюдением врача для своевременного выявления признаков инфекционного процесса. Применение инфликсимаба следует прекратить в случае развития тяжелой инфекции или сепсиса.

При подозрении на активный туберкулезный процесс лечение следует прекратить, пока не будет установлен диагноз и проведено соответствующее лечение.

До начала терапии инфликсимабом пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного туберкулеза необходимо принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска применения инфликсимаба у этой категории пациентов.

При появлении в период лечения симптомов, напоминающих волчаночный синдром (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, инфликсимаб следует отменить.

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек не установлена.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены. До получения соответствующих данных следует избегать применения у этой категории пациентов.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними, предупреждающими симптомами.

Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС, такие как гипертермия без ригидности мышц или артериальной гипертензии, а также с менее выраженной гипертермией.

В случае гипертермии неясного генеза, что можно расценивать либо как ранний признак/симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, тиаприд следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом.

Причина развития ЗНС остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, нарушения водно-электролитного баланса (в частности, дегидратация, гипонатриемия), одновременное назначение препарата лития, органическое поражение мозга.

В связи с риском развития ЗНС при применении любых нейролептиков, тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих другие нейролептики или любые препараты, способные вызывать развитие ЗНС.

Удлинение интервала QT

Тиаприд может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Перед назначением терапии нейролептиками, если позволяет состояние пациента, необходимо контролировать факторы, предрасполагающие к развитию этих тяжелых нарушений ритма:

• брадикардия менее 55 уд./мин;
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• врожденный удлиненный интервал QT; одновременное применение других препаратов, вызывающих брадикардию менее 55 уд./мин, гипокалиемию, гипомагниемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT) (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью", раздел "Побочное действие");
• прием алкоголя (этанола) (т.к. этанол может нарушать электролитный баланс и, как следствие, вызывать удлинение интервала QT).

Пациентам с вышеперечисленными факторами риска, предрасполагающими к удлинению интервала QT, при необходимости назначения тиаприда, необходимо соблюдать особую осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата. До введения препарата или как только это станет возможным в процессе его введения, или когда позволяет клиническая ситуация, следует провести ЭКГ-исследование. В процессе введения препарата необходимо обеспечить медицинское наблюдение за пациентом и постоянный мониторинг функции сердца.

Экстрапирамидный синдром

При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать антихолинергические препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому тиаприд следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления летального исхода. Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей имели или сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционную (например, пневмония) природу.

Наблюдательные исследования подтвердили, что, подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО), иногда с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Поэтому тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ВТО. Т.к. у пациентов, принимающих нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТО, любые потенциальные факторы риска развития ВТО должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Тиапридал , а также во время его приема следует проводить мероприятия, направленные на профилактику тромбоэмболических осложнений.

Рак молочной железы

Тиаприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении тиаприда у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией

В связи с тем, что тиаприд может снижать порог судорожной активности, при применении тиаприда у пациентов с эпилепсией последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Кроме исключительных случаев, препарат Тиапридал не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента ЗНС) (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью", раздел "Лекарственное взаимодействие").

Гематологические нарушения

При применении антипсихотических препаратов, включая Тиапридал , наблюдались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Необъяснимые инфекции или лихорадка могут быть признаками гематологических нарушений (см. раздел "Побочное действие") и потребовать немедленного гематологического обследования.

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу препарата Тиапридал (из-за возможного риска развития комы вследствие нарушения выведения тиаприда).

Алкоголь (этанол)

Во время лечения препаратом Тиапридал нельзя принимать спиртные напитки и препараты, содержащие этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Даже при применении в рекомендуемых дозах тиаприд может оказывать седативное действие, что приводит к нарушению способности управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности. Поэтому необходимо воздержаться от занятий этими видами деятельности во время приема препарата Тиапридал .

Противопоказанные комбинации

С леводопой: взаимный антагонизм леводопы и нейролептиков.

C каберголином, хинаголидом: взаимный антагонизм между этими дофаминергическими препаратами и нейролептиками.

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами, которые способны вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт" или удлинять интервал QT:

• препараты, вызывающие брадикардию, такие как бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;
• препараты, вызывающие гипокалиемию, такие как калийвыводящие диуретики; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении, ГКС, тетракозактид (перед приемом тиаприда гипокалиемия должна быть скорректирована);
• антиаритмические средства IА класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• антиаритмические средства III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид;
• другие препараты, такие как пимозид, сультоприд, сульпирид, галоперидол, тиоридазин, метадон, амисульприд, дроперидол, хлорпромазин, левомепромазин, циамемазин, пипотиазин, сертиндол, вералиприд; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд, дифеманила метилсульфат, вводимый в/в эритромицин, вводимый в/в спирамицин, мизоластин, вводимый в/в винкамин, галофантрин, лумефантрин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).

Если у пациентов нельзя избежать одновременного назначения этих препаратов с тиапридом, следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и электрокардиографическое наблюдение.

С дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, ропинирол, селегилин): взаимный антагонизм дофаминергических противопаркинсонических препаратов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызвать или усилить психотическую симптоматику (см. раздел "Особые указания").

С этанолом: этанол усиливает седативное действие нейролептиков. Поэтому во время лечения тиапридом нельзя употреблять спиртные напитки и лекарственные препараты, содержащие этанол.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

С ингибиторами холинэстеразы (донепезилом, ривастигмином, галантамином, пиридостигмина бромидом, неостигмина бромидом): из-за способности этих препаратов вызывать брадикардию повышается риск развития желудочковых нарушений ритма.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами: аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С нитратами: повышается риск снижения АД и, в частности, развития ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов с седативным действием; гипотензивные средства центрального действия (для клонидина и гуанфацина см. также "Нерекомендуемые комбинации"); баклофен; талидомид и пизотифен - возможно кумулятивное угнетение ЦНС и снижение реакции.

Данные о передозировке тиаприда ограничены.

Симптомы: избыточный седативный эффект, сонливость, угнетение сознания вплоть до комы, артериальная гипотензия, экстрапирамидная симптоматика.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая и дезинтоксикационная терапия, мониторинг жизненно важных функций организма, особенно сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развития желудочковых нарушений ритма), до полного исчезновения симптомов интоксикации. При появлении тяжелых экстрапирамидных симптомов - применение антихолинергических средств. Поскольку тиаприд слабо подвергается диализу, для его удаления из организма не рекомендуется применять гемодиализ (см. раздел "Фармакокинетика"). Специфического антидота нет.

Имелись сообщения о летальных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации тиаприда с другими психотропными средствами.