Инфликсимаб и Строфантин К

Ревматоидный артрит в активной форме у пациентов 18 лет и старше (в комбинации с метотрексатом) при неэффективности проводившейся ранее терапии, включая лечение метотрексатом.

Болезнь Крона в активной форме тяжелой степени (в т.ч. с образованием свищей) у пациентов 18 лет и старше, не поддающаяся стандартной терапии, включая кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.

Болезнь Крона в активной форме, средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно - при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.

Язвенный колит у взрослых при неэффективности стандартной терапии.

Язвенный колит средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет - при недостаточной эффективности стандартной терапии с применением кортикостероидов, 6-меркаптопурина или азатиоприна, либо при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Анкилозирующий спондилит.

Псориатический артрит.

Псориаз.

• в составе комплексной терапии острой и хронической сердечной недостаточности II функционального класса (при наличии клинических проявлений), III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• тахисистолическая форма мерцания и трепетания предсердий пароксизмального и хронического течения (особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью).

Строфантин К применяют внутривенно, внутримышечно, только в неотложных ситуациях при невозможности применения сердечных гликозидов внутрь. Для внутривенного введения используют 0.025% раствор препарата. Его разводят в 10-20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида. Введение осуществляют медленно, в течение 5 - 6 минут (т.к. быстрое введение может вызвать шок). Раствор Строфантина К можно вводить и капельно (в 100 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида), поскольку при этой форме введения реже развивается токсический эффект.

Высшие дозы Строфантина К для взрослых внутривенно: разовая - 2 мл (2 ампулы), суточная - 4 мл (4 ампулы).

При невозможности внутривенного введения препарат применяют внутримышечно. Для уменьшения резкой болезненности при внутримышечном введении предварительно вводят 5 мл 2% раствора прокаина, а затем через ту же иглу - нужную дозу Строфантина К, разведенного в 1 мл 2% раствора прокаина. При внутримышечном введении дозы увеличиваются в 1.5 раза.

Детям: суточные дозы, они же дозы насыщения при применении 0.025 % раствора Строфантина К; новорожденным - 0.06-0.07 мл/кг; до 3 лет - 0.04-0.05 мл/кг; от 4 до 6 лет - 0.4-0.5 мл/кг; от 7 до 14 лет - 0.5-1 мл. Поддерживающая доза составляет 1/2-1/3 дозы насыщения.

• гликозидная интоксикация;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• атриовентрикулярная блокада II степени;
• перемежающая атриовентрикулярная или синоатриальная полная блокада;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью: (сопоставляя пользу/риск): атриовентрикулярная блокада I степени, синдром слабости синусового узла без искусственного водителя ритма, вероятность нестабильного проведения по атриовентрикулярному узлу, указания в анамнезе на приступы Морганьи-Адамса-Стокса, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, изолированный митральный стеноз с редкой частотой сердечных сокращений, сердечная астма у больных с митральным стенозом (при отсутствии тахисистолической формы мерцательной аритмии), острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериовенозный шунт, гипоксия, констриктивный перикардит, сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, констриктивный перикардит, тампонада сердца), желудочковая экстрасистолия, выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце. Предсердная экстрасистолия из-за возможности ее перехода в мерцание предсердий.

Электролитные нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия. Гипотиреоз, алкалоз, миокардит, пожилой возраст, почечно-печеночная недостаточность, тиреотоксикоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, чувство усталости; редко - депрессия, психоз, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боли в животе, диспепсия; редко - запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, боль в груди; редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обморок, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, вирусная инфекция (грипп, герпес), лихорадка, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит, пневмония; редко - бронхоспазм, плеврит, отек легких.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эндофтальмит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - экхимоз/гематома, петехии, носовое кровотечение.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, кожная сыпь, зуд, уртикарии, потливость, сухость кожи; редко - грибковый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурункулез, периорбитальный отек, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллезная сыпь.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, отек лица, губ, кистей, миалгия и/или артралгия с лихорадкой, образование аутоантител, волчаночный синдром.

Прочие: часто - лихорадка; редко - абсцессы, целлюлиты, сепсис, бактериальная и грибковая инфекции, миалгия, артралгия, вагинит, инфузионный синдром, реакция в месте инъекции.

Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения сна, утомляемость, нарушение цветового восприятия, депрессия, сонливость, психозы, спутанность сознания.

Прочие: аллергические реакции, крапивница, петехии, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, гинекомастия. При внутримышечном способе введения болезненность в месте введения.

Ингибитор ФНОα. Инфликсимаб - химерное мышино-человеческое моноклональное антитело. Обладает высоким аффинитетом к ФНОα, который представляет собой цитокин с широким спектром биологического действия, является также посредником воспалительного ответа и участвует в процессах модуляции иммунной системы. Очевидно, что ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНОα, при этом происходит снижение функциональной активности ФНОα. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) - цитокина, взаимодействующего с теми же рецепторами, что и ФНОα.

Повышенные концентрации ФНОα определялись в суставах пациентов с ревматоидным артритом и коррелировали с активностью болезни. У пациентов с ревматоидным артритом терапия инфликсимабом приводила к уменьшению инфильтрации клеток воспаления в воспаленные участки суставов, а также снижению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После терапии инфликсимабом отмечалось снижение сывороточных концентраций интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ), а также повышение концентрации гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом с пониженной по сравнению с базовым уровнем концентрацией гемоглобина. Значимого снижения числа лимфоцитов в периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию по сравнению с ответом клеток нелеченных пациентов in vitro выявлено не было.

У пациентов с псориазом терапия инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия инфликсимабом сопровождалась снижением числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориатическим процессом.

При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки, взятых до и через 4 недели после введения инфликсимаба, было выявлено существенное снижение концентрации ФНОα. Терапия инфликсимабом пациентов с болезнью Крона сопровождалась значительным снижением концентрации неспецифического сывороточного маркера воспаления - СРБ. Общее число лейкоцитов периферической крови при терапии инфликсимабом менялось в минимальной степени, хотя для лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов наблюдалась тенденция к нормализации их числа. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на стимуляцию не снижался по сравнению с таковым у нелеченных пациентов. Не было выявлено существенных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови после терапии инфликсимабом. Изучение мононуклеарных клеток биоптатов собственной пластинки слизистой оболочки кишки показало, что терапия инфликсимабом вызывает снижение числа клеток, экспрессирующих ФНОα и интерферон гамма. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что инфликсимаб уменьшает инфильтрацию клеток воспаления и содержание маркеров воспаления в пораженных участках кишки. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишки у пациентов, получавших инфликсимаб.

Строфантин К - короткодействующий сердечный гликозид, блокирует транспортную Na+/К+-АТФ-азу, в результате содержание ионов натрия в кардиомиоцитах возрастает, что приводит к открыванию кальциевых-каналов и вхождению ионов кальция в кардиомиоциты. Избыток ионов натрия приводит к ускорению выделения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, т.о. внутриклеточная концентрация ионов кальция повышается, что приводит к блокаде тропонинового комплекса, оказывающего угнетающее влияние на взаимодействие актина и миозина.

Увеличивает силу и скорость сокращения миокарда, что происходит по механизму, отличному от механизма Франка-Старлинга, и не зависит от степени предварительного растяжения миокарда; систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличивается ударный и минутный объем крови.

Снижает конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к сокращению его размеров и т.о. к снижению потребности миокарда в кислороде.

Отрицательный дромотропный эффект проявляется в повышении рефрактерности атриовентрикулярного узла, что позволяет применять препарат при пароксизмах суправентрикулярных тахикардии и тахиаритмий. При мерцательной тахиаритмии замедляет ЧСС, удлиняют диастолу, улучшая внутрисердечную и системную гемодинамику. Урежение ЧСС происходит в результате прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма. Оказывает прямое вазоконстрикторное действие (в том случае, если не реализуется положительное инотропное действие сердечных гликозидов - у пациентов с нормальной сократимостью или с чрезмерным растяжением сердца); у больных с хронической сердечной недостаточностью вызывает опосредованный вазодилатирующий эффект, снижает венозное давление, повышает диурез: уменьшает отеки, одышку. Положительное батмотропное действие проявляется в субтоксических и токсических дозах. В незначительной степени обладает отрицательным хронотропным действием. При внутривенном введении (в/в) действие начинается через 10 мин и достигает максимума через 15-30 мин.

Кумулятивный эффект практически отсутствует.

Распределение относительно равномерное; в несколько большей степени концентрируется в тканях надпочечников, поджелудочной железы, печени, почек. В миокарде обнаруживается 1% препарата. Связь с белками плазмы крови - 5%.

Выведение. Не подвергается биотрансформации, выводится почками в неизмененном виде. За 24 ч выводится 85-90 % препарата; снижается концентрация в плазме крови на 50% через 8 ч; полностью выводится из организма через 1-3 суток.

Инфликсимаб не рекомендуется применять при беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода. Женщины детородного возраста в период лечения и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли инфликсимаб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Возобновление грудного вскармливания разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью в связи с отсутствием данных о безопасности применения.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены.

Нет возрастных ограничений приема.

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста не установлена.

При применении инфликсимаба возможно развитие острых аллергических реакций и аллергических реакций замедленного типа.

У некоторых больных возможно образование антител к инфликсимабу, которые в редких случаях вызывают развитие тяжелых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к метотрексату или к другим иммунодепрессантам нестероидной структуры (например, азатиоприну, 6-меркаптопурину) и прерывании их приема до или в течение применения инфликсимаба повышается риск образования этих антител.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 ч после первичного.

Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 мес, больной в течение этого периода должен находиться под наблюдением врача для своевременного выявления признаков инфекционного процесса. Применение инфликсимаба следует прекратить в случае развития тяжелой инфекции или сепсиса.

При подозрении на активный туберкулезный процесс лечение следует прекратить, пока не будет установлен диагноз и проведено соответствующее лечение.

До начала терапии инфликсимабом пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного туберкулеза необходимо принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска применения инфликсимаба у этой категории пациентов.

При появлении в период лечения симптомов, напоминающих волчаночный синдром (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, инфликсимаб следует отменить.

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек не установлена.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены. До получения соответствующих данных следует избегать применения у этой категории пациентов.

С особой осторожностью применяют у больных с тиреотоксикозом и предсердной экстрасистолией.

С учетом малого терапевтического индекса во время лечения необходимо тщательное медицинское наблюдение и индивидуальный подбор дозы.

При нарушении выделительной функции почек следует уменьшить дозу (профилактика гликозидной интоксикации).

Вероятность передозировки повышается при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, гипернатриемии, выраженной дилатации полостей сердца, «легочном» сердце, алкалозе, у пожилых больных. Особая осторожность и электрокардиографический контроль требуются при нарушении атриовентрикулярной проводимости.

При выраженном митральном стенозе и нормо- или брадикардии хроническая сердечная недостаточность развивается вследствие снижения диастолического наполнения левого желудочка. Строфантин К, увеличивая сократимость миокарда правого желудочка, вызывает дальнейшее повышение давления в системе легочной артерии, что может спровоцировать отек легких или усугубить левожелудочковую недостаточность. Больным с митральным стенозом сердечные гликозиды назначают при присоединении правожелудочковой недостаточности либо при наличии мерцательной тахиаритмии. Строфантин К при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, снижая атриовентрикулярную проводимость, способствует проведению импульсов через добавочные пути - в обход атриовентрикулярного узла, провоцируя развитие пароксизмальной тахикардии. В качестве одного из методов контроля дигитализации используют мониторинг плазменной концентрации сердечных гликозидов.

При быстром внутривенном введении возможно развитие брадиаритмии, желудочковой тахикардии, атриовентрикулярной блокады и остановки сердца. На максимуме действия может появиться экстрасистолия, иногда в виде бигеминии. Для профилактики этого эффекта дозу можно разделить на 2-3 внутривенных введения или первую из доз вводят внутримышечно. Если больному ранее назначались другие сердечные гликозиды, необходимо до внутривенного введения Строфантина К сделать перерыв (5-24 дней - в зависимости от выраженности кумулятивных свойств предшествующего лекарственного средства).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (вождение автомобиля и др.).

При применении Строфантина К вместе с барбитуратами (фенобарбитал и др.) кардиотонический эффект гликозида уменьшается. Одновременное применение Строфантина К с симпатомиметиками, метилксантинами, резерпином и трициклическими антидепрессантами повышает риск развития аритмий. Концентрация Строфантина К в плазме крови повышается при одновременном применении хинидина, метилдопа, амиодарона, каптоприла, антагонистов кальция, эритромицина и тетрациклина. На фоне сульфата магния повышается возможность замедления проведения и возникновения атриовентрикулярной блокады сердца. Диуретики (в большей степени тиазидные и ингибиторы карбоангидразы), препарат кортикотропина (адренокортикотропный гормон), глюкокортикостероиды, инсулин, препараты кальция, слабительные, карбеноксолон, амфотерицин В, бензилпенициллин, салицилаты повышают риск развития гликозидной интоксикации. Бета-адреноблокаторы, антиаритмические средства, верапамил могут не только усиливать выраженность снижения атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие), но и потенцировать отрицательное хронотропное действие препарата Строфантин К (урежение частоты сердечных сокращений). Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, фенилбутазон), а так же неомицин и цитостатические средства снижают концентрацию Строфантина К в плазме крови. Гликозидную интоксикацию могут вызывать, за счет развития гипокалиемии, ингибитор карбоангидразы, минералокортикоиды, поэтому при одновременном применении их с сердечными гликозидами требуется регулярно определять содержание калия в плазме крови. Препараты солей калия нельзя применять, если под воздействием сердечных гликозидов появились нарушения проводимости на электрокардиограмме, однако соли калия часто назначают вместе с препаратами наперстянки для предупреждения нарушений ритма сердца.

Антихолинэстеразные препараты усиливают брадикардию при одновременном применении с сердечными гликозидами; эдетовая кислота снижает эффективность и токсичность сердечных гликозидов; не следует применять совместно с сердечными гликозидами трифосаденин; гипервитаминоз, вызванный витамином D, усиливает действие сердечных гликозидов за счет развития гиперкальциемии; есть данные об уменьшении выделения почками сердечных гликозидов под влиянием парацетамола. Глюкокортикостероиды и диуретики повышают риск развития гипокалиемии и гипомагниемии, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II - снижают.

Симптомы:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в том числе брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия (бигеминия, политопная), узловая тахикардия, синоатриальная блокада, мерцание и трепетание предсердий.

Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны ЦНС и органов чувств: головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, редко - окрашивание окружающих предметов в зеленый и желтый цвета, ощущение мелькания мушек перед глазами, снижение остроты зрения, скотома, макро- и микропсия; очень редко- спутанность сознания, синкопальные состояния.

Лечение: отмена препарата или уменьшение последующих доз и увеличение интервалов времени между введениями препарата, введение антидотов (димеркаптопропансульфонат натрия), симптоматическая терапия (антиаритмические препараты - лидокаин, фенитоин, амиодарон; препараты калия; м-холиноблокаторы - атропина сульфат). В качестве антиаритмических средств - препараты I класса (лидокаин, фенитоин). При гипокалиемии - в/в введение калия хлорида (6-8 г/сут из расчета 1-1.5 г на 0.5 л 5% раствора декстрозы (глюкозы) и 6-8 ЕД инсулина; вводят капельно, в течение 3 ч). При выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде - м-холиноблокаторы. Бета-адреномиметики вводить опасно, ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов. При полной поперечной блокаде с приступами Морганьи-Адамса-Стокса -временная электрокардиостимуляция.