Инфортиспир Респимат и Эрбитукс

• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;
• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;
• местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Для ингаляционного применения.

Рекомендуется терапевтическая доза - 5 мкг 1 раз/сут.

Терапию препаратом Эрбитукс необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время инфузии и в течение не менее 1 ч после ее окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий.

Перед первой инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и ГКС. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями.

При всех показаниях Эрбитукс вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/м² площади поверхности тела при рекомендуемой длительности инфузии 60 мин. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией или в режиме монотерапии.

Перед первым применением препарата Эрбитукс следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS и NRAS). Данное исследование должно проводиться в лаборатории, имеющей опыт проведения таких тестов, с использованием валидированных методов определения статуса мутаций генов KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4.

При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз совместно назначаемых химиотерапевтических препаратов, приведенных в инструкциях по их применению. В любом случае, данные препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным ПРГШ препарат Эрбитукс применяется совместно с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Препарат Эрбитукс используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания.

Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, у которых химиотерапия не дала результатов, препарат Эрбитукс применяется в режиме монотерапии. Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

При развитии тяжелой кожной реакции (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) применение препарата Эрбитукс необходимо прервать. Лечение может быть возобновлено после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени. Если тяжелая кожная реакция возникла впервые, лечение можно продолжить в прежней дозе. В случае повторного развития тяжелой кожной реакции препарат Эрбитукс снова должен быть временно отменен. Лечение может быть возобновлено только в сниженной дозе (200 мг/м² - после второй реакции и 150 мг/м²- после третьей реакции) после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени

Если тяжелая кожная реакция возникла в четвертый раз или не разрешилась до уровня, соответствующего 2 степени, на фоне перерыва в лечении, дальнейшее применение препарата Эрбитукс противопоказано.

Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора и способам введения

Препарат Эрбитукс 5 мг/мл вводится в/в с помощью инфузионной помпы, гравитационной капельной системы или шприцевой помпы. Препарат Эрбитукс совместим только со стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. Препарат Эрбитукс не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную систему, в конце инфузии систему следует промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Эрбитукс 5 мг/мл совместим с:

• полиэтиленовыми (ПЭ), этилвинилацетатными (ЭВА) или поливинилхлоридными (ПВХ) пакетами для инфузионных растворов;
• полиэтиленовыми (ПЭ), полиуретановыми (ПУ), этилвинилацетатными (ЭВА), поливинилхлоридными (ПВХ) или полиолефиновыми (ПТП) инфузионными системами;
• полипропиленовыми (ПП) шприцами для шприцевой помпы.

Необходимо соблюдать осторожность, обеспечивая асептические условия при приготовлении раствора для инфузий.

Эрбитукс 5 мг/мл следует разводить следующим способом.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (в стерильном растворе 0.9% натрия хлорида): возьмите пакет со стерильным раствором 0.9% натрия хлорида для инфузионных растворов подходящего объема. Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Удалите с помощью стерильного шприца и подходящей иглы лишний объем раствора натрия хлорида из пакета. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона и перенесите в пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее разведенным препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (без разведения): рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Перенесите набранный объем препарата Эрбитукс в стерильный вакуумный контейнер или пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с шприцевой помпой: рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Отсоедините иглу и вставьте шприц в шприцевую помпу. Подсоедините инфузионную систему к шприцу, установите и контролируйте скорость введения в соответствии с рекомендациями. Перед началом инфузии заполните инфузионную систему препаратом Эрбитукс или стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. При необходимости, повторите эту процедуру до достижения расчетного объема.

Химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс в процессе его использования была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25°С, если раствор готовят как описано выше.

Препарат Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических веществ, поэтому при обращении с ним и при подготовке инфузии следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат непосредственно после вскрытия флакона. Если раствор не используется немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8°С.

Детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к олодатеролу.

• выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• применение препарата Эрбитукс в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии.

С осторожностью

При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, в пожилом возрасте.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Следует учитывать возможность развития побочные эффектов, характерных для всего класса β-адреномиметиков: тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80% пациентов; гипомагниемия, отмечающаяся у >10% пациентов; и инфузионные реакции легкой или средней степени выраженности у >10% пациентов, выраженной степени - у >1% пациентов.

Ниже приведен перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении препарата Эрбитукс . Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - асептический менингит.

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; иногда - блефарит, кератит (в т.ч. язвенный).

Со стороны дыхательной системы: нечасто – легочная эмболия; редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более, чем у 80% пациентов (главным образом, акнеподобная сыпь и/или менее часто кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например, паронихия). Приблизительно 15% кожных реакций носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования. Очень редко - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Частота неизвестна - суперинфекция кожных поражений (поражения кожи, индуцированные применением препарата, могут привести к развитию суперинфекций, которые могут вызывать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожу или приводить к потенциально смертельно опасным осложнениям, таким как стафилококковый токсический эпидермальный синдром, некротический фасциит или сепсис).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипомагниемия; часто - дегидратация, в т.ч. в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто - тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства и нарушения, связанные с введением препарата: очень часто - инфузионно-зависимые реакции легкие и средней степени тяжести (см. раздел "Особые указания"), мукозиты, в некоторых случаях тяжелые. Мукозиты могут привести к носовому кровотечению. Часто - тяжелые инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу (см. раздел "Особые указания"), утомляемость.

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиопрепаратами необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или выраженной нейтропении и, в связи с этим, повышение частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины.

При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с монотерапией фторпиримидинами.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией на область головы и шеи отмечалось развитие дополнительных нежелательных эффектов, типичных для лучевой терапии, таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении. В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

Бронхолитическое средство, бета₂-адреномиметик. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в т.ч. в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин-2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1.6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6.5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг). Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин ЧСС или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от дозы или от времени.

Олодатерол в дозе 5 мкг 1 раз/сут (утром) приводит к значительному улучшению (р<0.0001) функции легких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение ОФВ₁ составляло 0.130 л по сравнению с исходным значением до лечения 1.18 л). Существенное улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч, среднее увеличение AUC_0-3 ОФВ₁ составляло 0.162 л по сравнению с плацебо, р<0.0001; среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ₁ составляло 0.071 л по сравнению с плацебо, р<0.0001.

В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что олодатерол по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14% р=0.0002 и на 11.8% р=0.0018). Олодатерол по сравнению с плацебо также уменьшает функциональную остаточную емкость легких, что приводит к увеличению емкости вдоха в покое и при физической нагрузке.

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG₁, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5-10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.

Белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.

RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, в частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.

В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенность

Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3/4% включенных в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0% до 9.6%. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

Олодатерол характеризуется линейной фармакокинетикой.

При однократном ингаляционном применении в дозах от 5 до 70 мкг, а также после многократного применения в дозах от 2 до 20 мкг 1 раз/сут биодоступность увеличивалась пропорционально повышению дозы.

После повторного применения 1 раз/сут равновесное состояние достигалось через 8 дней, а биодоступность увеличивалась по сравнению с применением в однократной дозе в 1.8 раза.

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляционного применения. C_max в плазме обычно достигается в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, при приеме внутрь - около 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном обусловлено всасыванием в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

Олодатеролу после ингаляционного применения и в/в введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. V_d составляет 1110 л, что указывает на обширное распределение препарата в тканях. Связывание олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60%.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения олодатерола в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено исключительно самим олодатеролом.

В О-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты CYP2C9 и CYP2C8, и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатглюкоза-глюкуронилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения препарата составляет 22 ч, тогда как конечный T_1/2 после ингаляционного применения составляет примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся почками (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь - 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почками неизменного олодатерола составляла после в/в введения 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% - после приема внутрь.

Более 90% дозы выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь - в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период равновесного состояния 5-7% от величины дозы.

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимость параметров фармакокинетики цетуксимаба при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м² до 500 мг/м² площади поверхности тела.

Всасывание и распределение

При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний V_d цетуксимаба был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2.9 л/м² , в диапазоне от 1.5 л/м² до 6.2 л/м²). Среднее значение C_max цетуксимаба в плазме крови составило 185 мкг/мл ± 55 мкг/мл.

Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на неделе 3 применения препарата в режиме монотерапии. Значение С_max цетуксимаба составляло 155.8 мкг/мл на неделе 3 и 151.6 мкг/мл - на неделе 8, при этом средние значения минимальной концентрации (С_min) составляли 41.3 мкг/мл и 55/4 мкг/мл соответственно.

В исследовании по комбинированному применению препарата Эрбитукс с иринотеканом С_min цетуксимаба соответствовали 50.0 мкг/мл на неделе 12 и 49.4 мкг/мл - на неделе 36.

Метаболизм

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Выведение

Среднее значение клиренса соответствовало 0.022 л/ч/м² площади поверхности тела. При введении препарата в расчетной дозе цетуксимаб обладает длительным T_1/2 в диапазоне от 70 до 100 часов.

Фармакокинетика в особых популяциях

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста.

Фармакокинетика у детей. В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики цетуксимаба были сравнимы с аналогичными у взрослых.

Применение при беременности и лактации (грудного вскармливания) возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Клинических данных о влиянии олодатерола на течение беременности нет. В доклинических исследованиях при введении олодатерола в высоких дозах, в несколько раз превышавших терапевтические, наблюдались эффекты, типичные для β₂-адреномиметиков.

Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Клинических данных о применении олодатерола в период лактации нет.

EGFR вовлечен в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG₁ через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение препарата Эрбитукс в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание в период лечения препаратом Эрбитукс и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, т. к. неизвестно проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.

С осторожностью следует применять при сердечно-сосудистых заболеваниях, в т.ч. нестабильной ИБС, нарушении сердечного ритма, удлинении интервала QT, гипертрофической обструктивной миокардиопатии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, судорогах, а также у пациентов, в анамнезе которых имеются указания на такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100 уд./мин.

Олодатерол не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

Олодатерол предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Олодатерол не следует применять при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.

β₂-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

β₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может прогрессировать вследствие гипоксии и сопутствующей терапии и увеличивать риск развития аритмий.

Ингаляционное применение β₂-адреномиметиков в высоких дозах может привести к увеличению уровня глюкозы в плазме.

Олодатерол не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим β₂-адреномиметики длительного действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния олодатерола на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения.

Инфузионно-зависимые, в т.ч. анафилактические, реакции

Часто могут возникать тяжелые инфузионные, в т.ч. анафилактические, реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу.

При развитии тяжелой инфузионно-зависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена препарата Эрбитукс и проведение неотложной терапии при необходимости.

Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после нее, либо при выполнении последующих инфузий. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение АД, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца.

Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии, например, в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрестно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-3- галактоза). У таких пациентов цетуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. возможности использования альтернативных методов лечения и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно; скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 минут, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1 степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением.

б) 2 степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов.

в) 3 и 4 степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов; дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии; бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые как правило возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионно-зависимой реакции легкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата.

Особое внимание следует уделять пациентам с тяжелым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или легких.

Кожные реакции

Кожные реакции наблюдаются очень часто, в результате чего может потребоваться приостановка лечения или отмена (см. подраздел "Рекомендации по коррекции режима дозирования"). В соответствии с рекомендациями клинической практики для профилактики кожных реакций предлагается пероральный прием (6-8 недель) препаратов тетрациклина и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажняющим кремом. Для лечения кожных реакций применялись местно ГКС от умеренно до высокоактивных или пероральные тетрациклины.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Были зарегистрированы случаи интерстициальных заболеваний легких, включая летальные исходы, в большинстве случаев у пациентов из японской популяции. В случае постановки диагноза интерстициального заболевания легких Эрбитукс должен быть отменен и назначено соответствующее лечение.

Нарушения электролитного состава сыворотки крови

Прогрессирующее снижение концентрации магния в сыворотке крови может приводить к тяжелой гипомагниемии, обратимой после отмены препарата. Кроме этого, может наблюдаться гипокалиемия, как осложнение диареи. Возможно также развитие гипокальциемии. При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины частота тяжелой гипокальциемии может возрастать.

Рекомендуется определение электролитного состава сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала лечения и периодически во время лечения препаратом Эрбитукс . При необходимости проводится соответствующая заместительная терапия.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

Пациенты, получающие препарат Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может приводить к инфекционным осложнениям, в частности фебрильной нейтропении, пневмонии или сепсису. У таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг, особенно при наличии повреждений кожи, мукозита или диареи, которые могут увеличивать риск развития инфекций.

Сердечно-сосудистые нарушения

При лечении ПРГШ и колоректального рака отмечалось повышение частоты выраженных и в некоторых случаях фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований отмечалась связь между возрастом пациента ≥65 лет или его общим состоянием и риском возникновения данных нежелательных явлений. При назначении цетуксимаба пациентам следует учитывать наличие у них сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых состояний, а также сопутствующий прием кардиотоксичных средств, например фторпиримидинов.

Нарушение со стороны органа зрения

При применении цетуксимаба наблюдались случаи кератита (в т.ч. язвенного). Пациентам с симптомами или признаками кератита рекомендуется консультация офтальмолога.

В случае кератита следует тщательно оценить пользу/риск и целесообразность продолжения лечения препаратом Эрбитукс . В случае язвенного кератита лечение препаратом Эрбитукс следует приостановить или прекратить.

Рекомендуется уделять особое внимание пациентам с указанием в анамнезе на кератит (вт.ч. язвенный) или выраженную сухость глаз. Использование контактных линз является фактором риска развития кератита и изъязвления роговицы.

Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS

Препарат Эрбитукс не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус мутации генов RAS не определен. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении польза/риск при использовании препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина.

Особые группы пациентов

В клинические исследования до настоящего времени включались только пациенты, имевшие нормальную функцию почек и печени (т. е. концентрация креатинина в сыворотке крови в ≤1.5 раза, активность трансаминаз - в ≤5 раз, концентрация билирубина - в ≤1.5 раза выше ВГН).

Цетуксимаб не исследовался у пациентов, имевших одно или несколько из следующих изменений лабораторных показателей:

• концентрация гемоглобина <9 г/дл;
• количество лейкоцитов <300 мм³;
• абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм³;
• количество тромбоцитов <100000/мм³.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.

Использование в педиатрии

Эффективность цетуксимаба у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Никаких новых данных по безопасности у этих пациентов по сравнению с уже имеющейся информацией, полученной в процессе I фазы клинических исследований, не поступало.

Применение у лиц пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.

При одновременном применении с другими адренергическими препаратами возможно усиление побочных эффектов олодатерола.

При одновременном применении ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) возможно усиление гипокалиемического эффекта β-адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. Поэтому олодатерол следует применять вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов (с осторожностью).

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT_c, могут усиливать действие олодатерола на сердечно-сосудистую систему.

Одновременное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению биодоступности олодатерола в 1.7 раза, однако это не влияло на безопасность; коррекция дозы не требуется.

При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фебрильной нейтропенией, пневмонией и сепсисом (см. также раздел "Особые указания").

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжелой диареи.

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 400 мг/м² площади поверхности тела, или последующего еженедельного применения в дозах более 250 мг/м² площади поверхности тела.