Инхибейс и Медивитан

• артериальная гипертензия (в т.ч. реноваскулярная);
• в качестве вспомогательного средства при хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами и/или диуретиками).

• комбинированный дефицит витаминов - пиридоксина цианокобаламина и фолиевой кислоты, в случае, если не удается восполнить дефицит алиментарным путем.

Инхибейс следует принимать в 1 раз/сут. Поскольку прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание, препарат можно принимать до или после еды, всегда примерно в одно и то же время суток.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 1-1.25 мг 1 раз/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от динамики АД. Стандартный диапазон доз Инхибейса - от 2.5 до 5 мг 1 раз/ сут. Если при дозе 5 мг 1 раз/сут АД снижается недостаточно, для усиления гипотензивного эффекта одновременно можно назначить калийвыводящий диуретик в малой дозе.

При реноваскулярной гипертензии лечение Инхибейсом следует начинать с дозы 500 мкг или менее 1 раз/сут, поскольку у этих больных ингибиторы АПФ могут вызывать более выраженное снижение АД, чем у больных артериальной гипертензией другого генеза. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально.

Больные с артериальной гипертензией, получающие диуретики: чтобы снизить вероятность возникновения симптоматической гипотензии, диуретик следует отменить за 2-3 дня до начала лечения Инхибейсом. При необходимости его прием можно потом возобновить. Рекомендуемая начальная доза для этих больных составляет 500 мкг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность: лечение Инхибейсом следует начинать с дозы 500 мкг 1 раз/сут под тщательным врачебным наблюдением. В зависимости от переносимости препарата и клинического состояния дозу повышают до наименьшей поддерживающей дозы в 1 мг в сутки. Дальнейший подбор дозы в пределах обычной поддерживающей дозы 1-2.5 мг/сут производится на основании реакции больного на лечение, его клинического состояния и переносимости препарата. Максимальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут.

Результаты клинических исследований показали, что клиренс цилазаприлата у больных с хронической сердечной недостаточностью коррелирует с КК. Поэтому при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции почек следует корректировать режим дозирования в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы в зависимости от КК. Рекомендуемый режим дозирования приведен в таблице.

Если в исключительных случаях пациентам с циррозом печени требуется лечение цилазаприлом, то препарат следует назначать с осторожностью в начальной дозе 250-500 мкг 1 раз/сут, поскольку может развиться выраженная артериальная гипотензия.

При артериальной гипертензии для пациентов старческого возраста начальная доза Инхибейса составляет от 0.5-1.25 мг/сут. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально в зависимости от переносимости препарата, реакции больного на лечение и его клинического состояния.

При хронической сердечной недостаточности пациентам старческого возраста, принимающим диуретики в высоких дозах, при назначении препарата следует строго придерживаться рекомендуемой начальной дозы 500 мкг.

Препарат вводится внутримышечно или внутривенно. Внутримышечно рекомендуется вводить глубоко и медленно; необходимо чередовать места введения инъекций.

Содержимое ампул (раствор I и раствор II) необходимо последовательно набрать в шприц и смешать непосредственно перед применением.

Применение препарата в преднаполненных двухкамерных шприцах требует предварительной подготовки.

Инструкция по подготовке шприца к применению:

1. Вставить рукоять поршня в отверстие поршня в задней части шприцевой колбы, завернуть до упора.

2. Снять предохранительный колпачок с носика шприцевой колбы и надеть иглу.

3. Держа шприц в вертикальном положении иглой вверх, медленно давить на поршень до разрушения мембраны между камерами. Встряхнуть шприц для того, чтобы смешать растворы. Препарат следует вводить сразу после смешения растворов.

Вводить одну дозу препарата (5 мл) внутримышечно или внутривенно 2 раза в неделю, курс лечения - 4 недели (всего 8 инъекций).

При нарушенном кишечном всасывании, одну дозу препарата рекомендуется вводить внутримышечно с интервалом в 4 недели.

В промежутке между инъекциями рекомендуется ежедневно принимать фолиевую кислоту перорально.

• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. наследственный, идиопатический, а также ангионевротический отек, вызванный применением других ингибиторов АПФ);
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• гиперкалиемия;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• гемодиализ через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитритметаллилсульфата (например, AN69), гемофильтрация или ЛПНП-аферез;
• повышенная чувствительность к цилазаприлу или другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять препарат при хронической почечной недостаточности (протеинурия более 1 г/сут), при тяжелой недостаточности кровообращения, тяжелых аутоиммунных заболеваниях (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), при артериальной гипотензии, митральном стенозе, стенозе устья аорты, при ИБС, угнетении костномозгового кроветворения, состоянии после трансплантации почек, у пациентов, находящихся на гемодиализе, при сахарном диабете, подагре, гиперурикемии, на фоне диеты с ограничением соли, при циррозе печени, состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), при обструктивных заболеваниях легких, у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучены).

• повышенная чувствительность компонентам препарата;
• кожные воспалительные реакции в месте инъекций;
• мегалобластная анемия;
• тромбоз и тромбоэмболия;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Со стороны ЦНС: наиболее часто - головная боль и головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее 2% - слабость, артериальная гипотензия. При лечении ингибиторами АПФ имеются отдельные сообщения о симптоматической артериальной гипотензии, особенно у пациентов с гипонатриемией и гиповолемией, вызванными рвотой, диареей, предшествующим лечением диуретиками, бессолевой диетой или диализом.

Со стороны пищеварительной системы: менее 2% - диспепсия. Как и при применении других ингибиторов АПФ, при лечении Инхибейсом описаны отдельные случаи панкреатита, иногда с летальным исходом.

Аллергические реакции: как и при лечении другими ингибиторами АПФ, описаны случаи ангионевротического отека, хотя и редкие. При распространении отека на лицо, губы, язык, голосовой аппарат и/или гортань Инхибейс следует отменить и немедленно назначить соответствующее лечение.

Прочие: менее 2% - сыпь и кашель.

Со стороны лабораторных показателей: редко - небольшое, чаще обратимое, увеличение содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (такие изменения происходят в основном у больных со стенозом почечной артерии или с почечной недостаточностью, но иногда - у пациентов с нормальной функцией почек, особенно у тех, которые одновременно получают диуретики).

У больных, у которых функция почек зависит, главным образом, от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, при тяжелой недостаточности кровообращения, стенозе почечной артерии и других заболеваниях почек, лечение Инхибейсом, как и другими ингибиторами АПФ, может привести к повышению концентраций азота мочевины крови и креатинина сыворотки. Хотя после отмены Инхибейса и/или диуретиков эти изменения обычно обратимы, описаны случаи тяжелого нарушения функции почек и, редко, острой почечной недостаточности.

Иногда наблюдалось уменьшение уровня гемоглобина, гематокрита и/или лейкоцитов, однако причинная связь этих изменений с приемом Инхибейса не установлена.

В большинстве случаев побочные реакции легкой или умеренной степени тяжести, имеют преходящий характер и не требуют прекращения лечения.

Частота побочных эффектов, отмеченных при приеме препарата, приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (>1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Очень редко (<0,01%): аллергические реакции (кожные реакции в виде зуда, крапивницы), повышенное потоотделение, тахикардия, возможно появление угревой сыпи, затрудненного дыхания, ангионевротического отека, анафилактического шока.

В случаях очень быстрого введения препарата могут возникнуть системные нежелательные реакции (головокружение, головная боль, аритмия, судороги), они также могут явиться результатом передозировки.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Ингибитор АПФ длительного действия. Подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и, тем самым, превращение неактивного ангиотензина I в ангиотензин II , который обладает сильным сосудосуживающим действием. В рекомендуемых дозах эффект Инхибейса у пациентов с артериальной гипертензией и у больных хронической сердечной недостаточностью сохраняется в течение 24 ч.

У пациентов с нормальной функцией почек во время лечения Инхибейсом концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. У больных, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, возможно повышение уровня калия.

Артериальная гипертензия

Инхибейс снижает систолическое и диастолическое АД как в вертикальном, так и в горизонтальном положении, обычно без ортостатических реакций. Препарат эффективен на всех стадиях артериальной гипертензии, а также при почечной гипертензии. Антигипертензивный эффект Инхибейса обычно проявляется в течение первого часа после приема внутрь и достигает максимума через 3-7 ч. Рефлекторной тахикардии не возникает, хотя могут наблюдаться небольшие изменения частоты сердечных сокращений, не имеющие клинического значения. У некоторых пациентов снижение АД может уменьшаться к моменту следующего приема препарата.

При длительном лечении антигипертензивное действие Инхибейса сохраняется. После внезапной отмены препарата быстрого повышения АД не происходит.

У больных с артериальной гипертензией, имеющих умеренную или тяжелую почечную недостаточность, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток при лечении Инхибейсом, как правило, не меняются, несмотря на клинически значимое снижение артериального давления.

Как и в случае других ингибиторов АПФ, антигипертензивное действие Инхибейса у больных негроидной расы может быть менее выражено, чем у больных других рас. Если, однако, Инхибейс применяется в комбинации с гидрохлоротиазидом, различий в действии препарата у больных разных рас не наблюдается.

Хроническая сердечная недостаточность

При хронической сердечной недостаточности активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также симпатической нервной системы обычно повышена, что приводит к увеличению системной вазоконстрикции и к усилению задержки натрия и воды в организме. У пациентов, получающих диуретики и/или препараты наперстянки, Инхибейс, подавляя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, уменьшает нагрузку на сердце, снижая системное сосудистое сопротивление (постнагрузку) и давление в легочных капиллярах (преднагрузку). Кроме того, у этих больных значительно улучшается переносимость физической нагрузки, что повышает качество их жизни. Гемодинамические и клинические эффекты достигаются быстро и сохраняются в течение длительного времени.

Препарат содержит комплекс витаминов группы В, которые принимают участие в процессе кроветворения, необходимы для нормального функционирования нервной и других тканей, органов и систем организма.

Входящие в состав витамины: пиридоксин (В₆), цианокобаламин (В₁₂) и фолиевая кислота (В₉) регулируют белковый, углеводный и жировой обмен, способствуют их нормализации, улучшают функцию двигательных, чувствительных и вегетативных нервов.

Пиридоксин (витамин В₆) поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Изолированный дефицит пиридоксина встречается очень редко, главным образом у детей, находящихся на специальном искусственном питании.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) в организме (преимущественно в печени) превращается в метилхобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в реакции превращения гомоцистеина в метионин и S-аденозилметионин - ключевые реакции метаболизма пиримидиновых и пуриновых оснований, а следовательно, дезоксирибонуклеиновые (ДНК) и рибонуклеиновые (РНК) кислоты. При недостаточности витамина в данной реакции его может замещать метилтетрагидрофолиевая кислота, при этом нарушаются фолиевопотребные реакции метаболизма. 5-дезоксиаденозилкобаламин служит кофактором при изомеризации L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА - важной реакции метаболизма углеводов и липидов. Дефицит витамина В₁₂ приводит к нарушению пролиферации быстроделящихся клеток кроветворной ткани и эпителия, а также к нарушению образования миелиновой оболочки нейронов.

Фолиевая кислота (витамин В₉) в организме человека не синтезируется; поступает с пищей и продуцируется нормальной микрофлорой кишечника. Является предшественником тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в качестве кофактора ферментных систем, осуществляющих перенос одноуглеродных фрагментов (в виде метила, метилена, формила или метениловых групп) в целом ряде реакций обмена нуклеотидов и аминокислот. Играет важную роль в регуляции процессов пролиферации, дифференциации и созревании клеток, в том числе при эритропоэзе и эмбриогенезе.

Всасывание

После приема внутрь цилазаприл хорошо всасывается и быстро превращается в активную форму - цилазаприлат. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата несколько задерживает и уменьшает всасывание, что не имеет терапевтического значения. После приема внутрь цилазаприла биодоступность цилазаприлата составляет около 60%, судя по результатам определения его в моче. C_max в плазме крови достигаются в течение 2 ч после приема и прямо пропорциональны дозе.

Выведение

Цилазаприлат выводится в неизмененном виде почками. T_1/2 при приеме внутрь 1 раз/сут составляет 9 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации цилазаприлата в плазме крови выше, чем у больных с нормальной функцией почек, т.к. клиренс препарата снижается при низком КК. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности элиминация отсутствует вообще, однако посредством гемодиализа можно в некоторой степени понизить концентрации как цилазаприла, так и цилазаприлата.

У больных старческого возраста с нормальной для их возраста почечной функцией концентрации цилазаприлата в плазме крови могут быть на 40% выше, а клиренс - на 20% ниже, чем у молодых. Аналогичные изменения фармакокинетики наблюдаются у больных с умеренным или тяжелым циррозом печени.

У больных с хронической сердечной недостаточностью клиренс цилазаприлата коррелирует с КК. Поэтому какой-либо дополнительной коррекции дозы, помимо той, которая рекомендуется для пациентов с нарушениями функции почек, не требуется.

Цианокобаламин

В крови цианокобаламин связывается с транскобаламинами I и II, которые транспортируют его в ткани. Депонируется преимущественно в печени. Связь с белками плазмы - 90%. Максимальная концентрация в плазме крови после подкожного и внутримышечного введения достигается через 1 ч.

Из печени выводится с желчью в кишечник и снова всасывается в кровь. Выводится при нормальной функции почек - 7-10% почками, около 50% - кишечником. От 50 до 90% цианокобаламина, введенного внутримышечно или внутривенно в дозировке от 0,1 до 1 мг, выводятся почками в течение 48 ч.

Проникает через плацентарный барьер в грудное молоко.

Фолиевая кислота

После введения 1,5 мг фолиевой кислоты внутримышечно, концентрация мононатриевой соли в плазме крови достигает максимума в течение первого часа Последующее снижение концентрации происходит очень, быстро, вследствие чего исходный уровень достигается по истечении 12 ч. Максимальная концентрация в плазме крови 80-87% после внутримышечного введения достигается примерно через 1 ч. Интенсивно связывается с белками плазмы. Депонируется и метаболизируется в печени с образованием тетрагидрофолиевой кислоты. Выводится почками преимущественно в виде метаболитов.

Проникает через гематоэнцефалический барьер, в плаценту и в грудное молоко.

Пиридоксин

Пиридоксин метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксальфосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Период полувыведения - 15-20 дней. Выводится почками (при внутривенном введении - с желчью 2%), а также в ходе гемодиализа.

Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Применение других ингибиторов АПФ у беременных было связано со случаями маловодия, гипотензии у новорожденных и/или анурии.

В экспериментальных исследованиях на животных ингибиторы АПФ оказывали токсическое действие на плод. Хотя соответствующие данные по Инхибейсу отсутствуют, необходимо информировать беременных о возможном риске для плода.

Неизвестно, выделяется ли цилазаприл с грудным молоком у человека, но поскольку исследования показали его присутствие в молоке крыс, назначать Инхибейс кормящим матерям не следует.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется применение препарата в связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата в эти периоды.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Как и другие ингибиторы АПФ, Инхибейс с осторожностью назначают больным аортальным стенозом.

В случае острой артериальной гипотензии больного следует уложить горизонтально; ему может потребоваться вливание физиологического раствора или препарата, увеличивающего ОЦК. После возмещения ОЦК лечение Инхибейсом можно продолжить. Однако если симптомы не исчезают, следует уменьшить дозу или отменить препарат.

У пациентов с хронической недостаточностью кровообращения, получающих ингибиторы АПФ, возможно значительное снижение АД. Однако, в клинических исследованиях, в которых больные с хронической недостаточностью кровообращения принимали Инхибейс в дозе 500 мкг, симптомы артериальной гипотензии не возникали.

Артериальную гипотензию может вызвать применение ингибиторов АПФ в ходе хирургических вмешательств в сочетании с анестетиками, также обладающими гипотензивным действием. В таких случаях больному может быть показано увеличение ОЦК путем в/в инфузии или - если эта мера не помогает - инфузии ангиотензина II.

При почечной недостаточности, а также при тяжелой сердечной недостаточности необходимо контролировать функцию почек в первые недели терапии.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может вызывать увеличение уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с почечной недостаточностью. Поэтому если показано одновременное применение этих препаратов, в начале лечения Инхибейсом их дозу следует уменьшить, тщательно контролируя концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

Гемодиализ через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитритметаллилсульфата (например, AN 69), гемофильтрация или ЛПНП-аферез могут вызывать у больных, принимающих ингибиторы АПФ, включая цилазаприл, анафилаксию или анафилактоидные реакции, в том числе угрожающий жизни шок. Механизм данного явления точно неизвестен. Поэтому указанных процедур у таких пациентов следует избегать.

Анафилактические реакции могут возникать у больных, проходящих гипосенсибилизацию с применением осиного или пчелиного яда и получающих одновременно ингибитор АПФ. Поэтому прием Инхибейса следует прекратить до начала гипосенсибилизации. Кроме того, в данной ситуации Инхибейс нельзя заменять бета-адреноблокаторами.

Применение ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом может потенцировать гипогликемизирующий эффект пероральных гипогликемических препаратов.

Использование в педиатрии

Переносимость и эффективность Инхибейса у детей не установлены, поэтому применять препарат в педиатрии не рекомендуется.

Следует иметь в виду, что антибиотики могут искажать (давать заниженные результаты) результаты анализа концентрации фолиевой кислоты в плазме крови и эритроцитов.

5 мл готового к применению препарата Медивитан содержит - 23 мг (менее 1 ммоль) натрия (минимальное содержание). Это следует учитывать при необходимости соблюдения диеты с ограниченным содержанием соли (при хронической сердечной недостаточности, при нарушениях функции почек).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.

Если Инхибейс применяется в комбинации с другими антигипертензивными средствами, может наблюдаться аддитивное действие, и повышается риск развития артериальной гипотензии.

Инхибейс применялся одновременно с дигоксином, нитратами, фуросемидом, тиазидами, антикоагулянтами кумаринового ряда и блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов. При этом увеличения концентрации дигоксина в плазме, а также другого клинически значимого или фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Комбинированное применение калийсберегающих диуретиков с Инхибейсом может привести к увеличению уровня калия в сыворотке, особенно у больных с почечной недостаточностью.

При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного эффекта Инхибейса, как и других ингибиторов АПФ. Этого не наблюдается у больных, получавших Инхибейс до назначения НПВС.

Цианокобаламнн фармацевтически несовместим с аскорбиновой кислотой, солями тяжелых металлов (инактивация цианокобаламина), тиамином, рибофлафином.

Пиридоксин усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

При одновременном применении с хлорамфениколом, неомицином, полимиксинами, тетрациклинами всасывание фолиевой кислоты уменьшается.

Анальгетики (длительная терапия), противосудорожные препараты (в том числе фенитоин и карбамазепин), эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

Применение фолиевой кислоты может снизить концентрацию в плазме крови фенобарбитала, фенитоина или примидона и вызвать эпилептический припадок.

Антациды, колестирамин, сульфонамиды (в том числе сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты.

Препарат Медивитан не следует принимать в сочетании с метотрексатом, пириметамином, триамтереном, триметопримом, поскольку они действуют в качестве антагонистов фолиевой кислоты, ингибируя тетрагидрофолатредуктазу.

Симптомы: данных о передозировке препарата у больных очень мало. У здоровых добровольцев, принимавших однократные дозы до 160 мг, нежелательного действия на АД не отмечалось. Наиболее вероятным симптомом является выраженное снижение АД.

Лечение: при выраженном снижении АД – меры, направленные на увеличение ОЦК. По показаниям цилазаприлат можно частично удалить из организма посредством гемодиализа.

Симптомы: усиление симптомов побочного действия препарата.

Лечение: симптоматическая терапия.