Ионохес и Фелодипин

Лечение гиповолемии при острой кровопотере, если применение растворов кристаллоидов является недостаточным.

Артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, диуретики или ингибиторы АПФ); стабильная стенокардия (в виде монотерапии или в комбинации с бета- адреноблокаторами).

Дозу и скорость введения устанавливают индивидуально, в зависимости от выраженности нарушений гемодинамики, тяжести состояния пациента.

Применение препарата, содержащего данное лекарственное средство, должно ограничиваться начальной фазой восстановления ОЦК с максимальным временным интервалом, составляющим 24 ч.

Первые 10-20 мл следует вводить медленно и при строгом контроле состояния пациента, что позволит как можно раньше обнаружить появление любой анафилактоидной реакции.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Сепсис; ожоги; почечная недостаточность или проведение заместительной почечной терапии; продолжающееся внутричерепное или внутримозговое кровотечение; пациенты реанимационного профиля (обычно находящиеся в отделении реанимации и интенсивной терапии); гипергидратация; отек легких; дегидратация; тяжелая гипернатриемия или тяжелая гиперхлоремия; тяжелая печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; тяжелая коагулопатия; пациенты, перенесшие трансплантацию органов; повышенная чувствительность к лекарственному средству.

С осторожностью

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; болезнь Виллебранда, геморрагический диатез,
гипофибриногенемия.

При первых признаках коагулопатии препарат следует отменить.

Повышенная чувствительность к фелодипину; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; гемодинамически значимый стеноз клапанов сердца; динамический стеноз выносящего тракта сердца; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, лабильность АД, нарушения функции печени, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. Артериальная гипотензия, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда.

Наиболее частые побочные эффекты напрямую связаны с терапевтическими эффектами растворов ГЭК и дозой, т.е. гемодилюцией, которая является результатом увеличения внутрисосудистого пространства без сопутствующего введения составляющих крови. Также может происходить разбавление факторов коагуляции, в т.ч. фибриногена. Возникающие изменения факторов коагуляции подлежат коррекции в соответствии с рекомендациями по организации трансфузиологической помощи в лечебно-профилактических учреждениях. Реакции гиперчувствительности возникают очень редко и не зависят от дозы.

Со стороны крови и лимфатической системы: снижение гематокрита и снижение содержания протеинов плазмы в результате гемодилюции.
Относительно высокие дозы ГЭК приводят к разбавлению факторов свертывания и, таким образом, к нарушению гемокоагуляции. Время кровотечения и индекс АЧТВ могут увеличиваться, а активность фактора Виллебранда уменьшаться после введения данного лекарственного средства в высоких дозах.

Влияние на биохимические показатели: возможно кратковременное увеличение уровня амилазы в сыворотке крови, что не следует расценивать как нарушение функций поджелудочной железы.

Аллергические реакции: возможны анафилактические реакции различной степени тяжести вплоть до развития анафилактического шока. Отсутствуют какие-либо признаки, позволяющие прогнозировать вероятность возникновения или тяжесть анафилактических реакций. Поэтому все пациенты, получающие растворы ГЭК, должны находиться иод постоянным наблюдением медицинского персонала. В случае начала развития анафилактической реакции (отек лица, языка или горла, затруднение глотания или дыхания, крапивница) введение должно быть немедленно прекращено и назначена соответствующая неспецифическая неотложная терапия. Повторные, в течение нескольких дней, инфузии растворов ГЭК могут привести к кожному зуду.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - покраснение лица, "приливы"; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД, сопровождающееся тахикардией, которая у чувствительных пациентов может вызывать возникновение или учащение приступов стенокардии; редко - обморок; очень редко - экстрасистолия

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, абдоминальная боль; редко - рвота; очень редко - гиперплазия слизистой оболочки языка и десен, гингивит

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - экзантема, кожный зуд; редко - крапивница; очень редко - повышенная фоточувствительность, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Прочие: очень часто - периферические отеки; нечасто - чувство усталости; редко - импотенция/сексуальная дисфункция; очень редко - частое мочеиспускание, реакции повышенной чувствительности (например, ангионевротический отек в виде отека губ или языка, лихорадка).

Коллоидное плазмозамещающее средство гемодинамического действия, содержит 6% (10%) гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) в сбалансированном растворе электролитов. Средняя молекулярная масса ГЭК составляет 130000 дальтон, степень молярного замещения равна 0.4.

6% раствор является изоонкотическим, его волемический эффект составляет 100%.

10% раствор является гиперонкотическим, поэтому он обладает выраженным волемическим эффектом, превышающим 100%.

Продолжительность волемического эффекта главным образом зависит от степени молярного замещения ГЭК и, в меньшей степени, от средней молекулярной массы ГЭК. При изоволемическом введении эффект замещения объема сохраняется не менее 6 часов.

Продукты гидролиза ГЭК представляют собой онкотически активные молекулы, которые выводятся почками.

Может снижать показатели гематокрита и вязкости плазмы.

Состав катионов в растворе идентичен физиологической концентрации электролитов в плазме. Анионы представлены хлоридами, ацетатами и малатами, задачей которых является минимизировать риск гиперхлоремии и ацидоза. Добавление ацетатов и малатов вместо лактатов обуславливает уменьшение риска возникновения молочнокислого ацидоза.

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса из группы производных дигидропиридина. Подобно другим производным дигидропиридина, фелодипин обладает значительно более высоким сродством к кальциевым каналам гладкомышечных клеток артериальных сосудов, чем к кальциевым каналам кардиомиоцитов. Блокируя кальциевые каналы и нарушая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки артериальных сосудов, вызывает их расширение, уменьшает ОПСС и понижает АД. Уменьшает постнагрузку на сердце.

Практически не оказывает угнетающего действия на сократимость и проводимость миокарда, вызывает умеренно выраженную рефлекторную тахикардию. Увеличивает коронарный кровоток.

Уменьшает поступление внеклеточного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий; в высоких дозах снижает высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая влияния на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином.

В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Снижает АД за счет вазодилатации, уменьшения ОПСС. Не влияет на тонус вен и адренергическую вазомоторную иннервацию, поэтому не вызывает ортостатическую гипотензию.

Обладает дозозависимым антиишемическим эффектом. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей, защищает от осложнений реперфузии, незначительно увеличивает ЧСС. Расширяя периферические артерии, снижает постнагрузку.

Почти не влияет на синоатриальный и AV-узлы. Практически не обладает отрицательным инотропным эффектом (рефлекторное увеличение ЧСС в ответ на расширение сосудов маскирует отрицательный инотропный эффект).

Усиливает почечный кровоток, оказывает умеренное натрийуретическое и диуретическое действие.

Действие начинается через 2-5 ч и продолжается в течение 24 ч. Выраженность эффекта коррелирует с дозой и концентрацией в плазме.

ГЭК - субстанция, состоящая из молекул с различной молекулярной массой и степенью молярного замещения. Оба эти значения влияют на скорость выведения. Небольшие молекулы выводятся в процессе клубочковой фильтрации, а крупные молекулы подвергаются ферментативному гидролизу а-амилазой и в дальнейшем выводится почками. Скорость гидролиза тем ниже, чем выше степень замещения.

Примерно 50 % введенной дозы ГЭК выводится с мочой в течение 24 часов. После однократного введения 1000 мл раствора плазменный клиренс составляет 19 мл/мин, AUC 58 мг×ч/мл. T_1/2 из сыворотки составляет 12 ч.

После приема внутрь фелодипин почти полностью абсорбируется из ЖКТ.C_max достигается через 3-5 ч. Связывание с белками плазмы (в основном с альбуминами) составляет около 99%. В небольших количествах проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Фелодипин интенсивно метаболизируется в печени, все известные его метаболиты не обладают фармакологической активностью. Метаболизм происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.

Около 70% выводится почками в виде метаболитов и менее 0.5% в неизмененном виде; остальная часть выводится через кишечник. T_1/2 в α-фазе составляет около 4 ч, в β-фазе - около 24 ч.

В настоящее время достоверных клинических данных о применении при беременности нет, поэтому возможно его применение у беременных женщин только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения препаратом превышает возможный риск для плода, особенно в I триместре.

Неизвестно, выводится ли гидроксиэтилкрахмал с грудным молоком, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Адекватные долгосрочные данные о применении препаратов ГЭК у пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству или получивших травму, отсутствуют. Ожидаемую пользу лечения следует тщательно соотносить с неопределенной долгосрочной безопасностью. Следует рассмотреть возможность применения других доступных терапевтических мер.
Для максимально раннего выявления анафилактических реакций первые 10- 0 мл следует вводить медленно и под постоянным контролем медицинского персонала.

Т.к. 10% раствор является гиперонкотическим, необходимо учитывать, что объемный эффект превышает объем введенного раствора (путем мобилизации экстраваскулярной жидкости); поэтому необходимо уделять особое внимание риску возникновения гиперволемии.

Всегда следует избегать объемной перегрузки, которая может возникать вследствие передозировки, что особенно опасно для пациентов с сопутствующей сердечной патологией, почечной недостаточностью, а также для пациентов пожилого возраста.

Необходимо обеспечить адекватную регидратацию пациентов.

Следует контролировать содержание электролитов в сыворотке крови, жидкостный баланс и функцию почек. В случае необходимости электролиты и жидкость должны быть восполнены в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.

Рекомендуется мониторинг функции почек на протяжении 90 дней после вливания лекарственного препарата.

Необходим мониторинг функции свертывающей системы крови у пациентов при операциях на открытом сердце с применением искусственного кровообращения, т.к. существуют данные о повышенной кровоточивости у таких пациентов при применении других препаратов ГЭК.

Из-за риска возникновения аллергических (анафилактоидных/ анафилактических) реакций пациент должен находиться под постоянным наблюдением, а также должна быть обеспечена низкая скорость начального введения препарата.

Фелодипин может вызвать значимую артериальную гипотензию с последующим развитием тахикардии. Это может привести к развитию ишемии миокарда у предрасположенных пациентов с тяжелым поражением коронарных артерий.

Фелодипин метаболизируется в печени. В связи с этим у пациентов с нарушениями функции печени можно ожидать более высоких терапевтических концентраций фелодипина и ответа на лечение.

Следует избегать применения фелодипина с грейпфрутовым соком из-за значительного увеличения концентрации фелодипина в плазме крови.

Имеются сообщения о случаях гиперплазии слизистой языка и десен на фоне применения фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Для избежания данного побочного эффекта или уменьшения его проявления необходимо проводить тщательную гигиену полости рта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения фелодипина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В начале терапии или в период увеличения дозы пациентам следует воздерживаться от вышеуказанных видов деятельности.

ГЭК увеличивает нефротоксичность аминогликозидных антибиотиков.

Одновременное применение с антикоагулянтами может увеличить время кровотечения.

При смешивании с другими лекарственными препаратами в одном контейнере или системе могут наблюдаться явления фармацевтической несовместимости.

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие систему цитохрома Р450 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, настойка зверобоя продырявленного) усиливают метаболизм фелодипина за счет индукции системы цитохрома Р450.

Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93% и С_max фелодипина на 82%. Следует избегать совместного назначения с индукторами изофермента CYP3A4.

Препараты, ингибирующие систему цитохрома Р450 - противогрибковые препараты производные триазола и имидазола (итраконазол, кетоконазол), антибиотики-макролиды (например, эритромицин, кларитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы являются ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместном назначении итраконазола С_max фелодипина увеличивается в 8 раз, AUC в 6 раз.

При совместном назначении эритромицина С_max и AUC фелодипина увеличиваются приблизительно в 2,5 раза.

Сок грейпфрута ингибирует изофермент CYP3A4. Применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает С_max и AUC фелодипина приблизительно в 2 раза.

При совместном применении фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. Рекомендуется контроль концентрации такролимуса в сыворотке крови при применении такой комбинации.

При совместном применении циклоспорина и фелодипина С_max фелодипина увеличивается на 150%, AUC увеличивается на 60%. Воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению С_max и AUC фелодипина на 55%.