Ипрамол Стери-Неб и Флугарда

• бронхоспастический синдром у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой.

• хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ);
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Препарат вводят ингаляционно с помощью ингаляторов-небулайзеров или системы для неинвазивной вентиляции легких в режиме положительного давления в дыхательных путях.

Взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) и детям старше 12 лет препарат назначают по 1 ампуле со стерильным раствором 3-4 раза/сут в виде ингаляции при помощи небулайзера.

Техника использования препарата

1.Подготовить небулайзер согласно инструкции его производителя.

2.Отделить Стери-неб (ампулу со стерильным раствором) от блока, для этого повернуть и потянуть ее.

3.Удерживая ампулу вертикально вверх колпачком, отломить колпачок.

4.Выдавить раствор в резервуар небулайзера.

5.Использовать небулайзер согласно инструкции его производителя.

Раствор, оставшийся неиспользованным в камере небулайзера, следует вылить. Тщательно вымыть небулайзер.

Флугарду следует вводить только в/в, при этом следует избегать его случайного внесосудистого попадания.

Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² поверхности тела в/в 1 раз/сут в течение 5 дней каждые 28 дней.

Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. 1 мл приготовленного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата. Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора хлорида натрия и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора хлорида натрия и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. Больным ХЛЛ Флугарда должна назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных НХЛ НЗ лечение Флугардой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии), После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

Данные об эффективности и безопасности флударабина у пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Пациентам этой группы флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза. Лечение этих пациентов должно проводиться под пристальным наблюдением. В случае необходимости следует снизить дозу препарата или отменить лечение.

У пациентов с возможными нарушениями функции почек и у лиц старше 70 лет необходимо определение клиренса креатинина. При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена до 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль. Лечение Флугардой противопоказано при клиренсе креатинина <30 мл/мин.

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• I триместр беременности;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к сальбутамолу, ипратропия бромиду, атропину или их производным.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, обструкция мочевыводящих путей (в т.ч. на фоне гиперплазии предстательной железы), выраженные органические заболевания сердечно-сосудистой системы, феохромоцитома, гипертиреоз, недостаточно контролируемый сахарный диабет, муковисцидоз, недавно перенесенный инфаркт миокарда, II и III триместры беременности, период лактации (грудного вскармливания).

• нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• декомпенсированная гемолитическая анемия;
• беременность;
• период лактации;
• гиперчувствительность к флударабину или другим компонентам препарата.

С осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза флударабин следует применять у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной (КК 30-70 мл/мин) или печеночной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у пациентов старше 75 лет.

Имеющиеся данные по безопасности и эффективности флударабина у детей не позволяют дать однозначные рекомендации относительного его применения в педиатрической практике.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/10) - головная боль; нечасто (>1/1000, <1/100) - головокружение, чрезмерная утомляемость, тремор, парестезии, бессонница, нервозность; редко (>1/10 000, <1/1000) - нарушения координации движений, нарушения со стороны психики и психотические реакции, такие как дисфория, нарушения памяти, страх, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/10) - учащенное сердцебиение, тахикардия; нечасто (>1/1000, <1/100) - повышение систолического АД, аритмия; редко (>1/10 000, <1/1000) - понижение систолического АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1/100, <1/10) - сухость во рту, тошнота; нечасто (>1/1000, <1/100) - рвота, извращение вкуса, диарея.

Со стороны дыхательной системы: часто (>1/100, <1/10) - кашель, дисфония; редко (>1/10 000, <1/1000) - заложенность носа, стридор, парадоксальный бронхоспазм, одышка.

Со стороны органов чувств: часто (>1/100, <1/10) - нарушение аккомодации (при попадании препарата в глаза); редко (>1/10 000, <1/1000) - при попадании в глаза возможны повышение внутриглазного давления, острая боль в глазу, нарушение остроты зрения, мидриаз, инъецированность склеры, гиперемия конъюнктивы, закрытоугольная глаукома.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто (>1/1000, <1/100) - тремор; редко (>1/10 000, <1/1000) - миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто (>1/100, <1/10) - задержка мочи, дизурия.

Со стороны обмена веществ: редко (>1/10 000, <1/1000) - гипокалиемия, гипергликемия.

Дерматологические реакции: редко (>1/10 000, <1/1000) - алопеция, потливость.

Аллергические реакции: редко (>1/10 000, <1/1000) - ангионевротический отек языка, губ, лица, кожная сыпь (в т.ч. крапивница, вплоть до гигантской), ларингоспазм, бронхоспазм, зуд, анафилактический шок.

Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0.1%, но менее 1%), редко (более 0.01%, но менее 0.1%).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто - миелосупрессия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Фишера-Эванса, приобретенная гемофилия), аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто -анорексия, стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая невропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - коматозное или возбужденное состояние, эпилептиформные припадки.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения; редко - неврит или невропатия зрительного нерва, слепота.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - геморрагический цистит.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожная сыпь, редко - синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, пневмония); часто - озноб, недомогание, периферические отеки; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Комбинированный препарат с выраженным бронхолитическим эффектом, обусловленным действием входящих в состав ипратропия бромида и сальбутамола.

Ипратропия бромид является антихолинергическим средством. Блокирует м-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (преимущественно крупных и средних бронхов), подавляет рефлекторную бронхоконстрикцию, уменьшает секрецию желез слизистой оболочки дыхательных путей. Имея структурное сходство с молекулой ацетилхолина, является его конкурентным антагонистом. Эффективно предупреждает сужение бронхов, возникающее в результате вдыхания сигаретного дыма, холодного воздуха, действия различных бронхоспазмирующих агентов, а также устраняет спазм бронхов, связанный с влиянием блуждающего нерва.

Сальбутамол - бета₂-адреномиметик, оказывает действие на гладкую мускулатуру дыхательных путей, вызывая ее расслабление и предотвращая бронхоспазм. Снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких. Предотвращает выделение гистамина, лейкотриенов, простагландина D₂ и других биологически активных веществ из тучных клеток. В рекомендуемых терапевтических дозах не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, не вызывает повышения АД. В меньшей степени, по сравнению с лекарственными средствами этой группы, оказывает положительное хроно- и инотропное действие. Вызывает расширение коронарных артерий.

Совместная ингаляция ипратропия бромида и сальбутамола оказывает одновременное местное воздействие на м-холинорецепторы и β₂-адренорецепторы легких, в результате этого усиливается бронхолитический эффект. Системное всасывание при совместной ингаляции ипратропия бромида и сальбутамола не увеличивается.

Ипратропия бромид

Всасывание

Быстро абсорбируется после ингаляции, однако системная биодоступность составляет менее 10% принимаемой дозы.

Распределение и выведение

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и гликопротеином) - 9%. 46% препарата выводится почками. Ипратропия бромид не проникает через ГЭБ.

Сальбутамол

Всасывание

Сальбутамол быстро и полностью абсорбируется после ингаляции. C_max сальбутамола в плазме крови наблюдается через 3 ч.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы - 10%.Сальбутамол проникает через ГЭБ, создавая концентрации, равные примерно 5% концентрации в плазме крови.

Подвергается пресистемному метаболизму в печени и кишечной стенке.

Выведение

Т_1/2 составляет 3-7 ч. Выводится почками, преимущественно в неизмененном виде (30% дозы в течение 24 ч) и в виде неактивного фенолсульфатного метаболита в течение 72 ч и с желчью.

Не рекомендуется назначать препарат во II и III триместрах беременности и в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода и младенца. Противопоказан в I триместре беременности.

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет. Детям старше 12 лет препарат назначают по 1 ампуле со стерильным раствором 3-4 раза/сут в виде ингаляции при помощи небулайзера.

Во избежание передозировки не рекомендуется превышать максимально допустимую суточную дозу.

Пациентов следует проинструктировать о правильном применении препарата Ипрамол Стери-неб с использованием небулайзера и предупредить о недопустимости попадания раствора в глаза.

У пациентов с бронхиальной астмой или среднетяжелыми формами ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

Необходимо дополнительно проанализировать присоединение или усиление противовоспалительной терапии для контроля воспаления дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой и стероидозависимыми формами ХОБЛ.

Регулярное применение бета₂-адреномиметиков в высоких дозах, в т.ч. в составе препарата Ипрамол Стери-неб, для контроля симптомов бронхиальной обструкции может ухудшить течение заболевания. При нарастании бронхиальной обструкции простое увеличение дозы препарата Ипрамол Стери-неб выше рекомендованной на протяжении длительного периода времени является нецелесообразным и даже опасным. Для профилактики угрожающего жизни ухудшения в течении болезни следует пересмотреть план лечения больного, и, в особенности, степень адекватности противовоспалительной терапии ГКС.

При применении раствора для ингаляций на основе ипратропия бромида вместе с бета₂-адреномиметиками редко возникали случаи острой закрытоугольной глаукомы. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, появление характерного для глаукомы ореола в сочетании с покраснением глаз от конъюнктивального отека до корнеального отека могут быть расценены как признаки развития острой закрытоугольной глаукомы. В случае если указанные симптомы не исчезают, необходимо начать лечение миотиками в виде глазных капель и немедленно пройти осмотр у специалиста.

Следует объяснить пациенту, что в случае острой, быстро ухудшающейся одышки или явного снижения реакции на препарат необходимо обратиться к врачу.

Лечение бета₂-адреномиметиками может привести к выраженной гипокалиемии. Особую осторожность следует проявлять в случаях тяжелой обструкции дыхательных путей, поскольку возникновению гипокалиемии может способствовать сопутствующее лечение производными ксантина, мочегонными средствами и ГКС. Гипокалиемия может привести к повышенному риску аритмии у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усугубить воздействие гипокалиемии на сердечный ритм. В таких ситуациях рекомендуется проверять концентрацию калия в сыворотке крови.

У пациентов с муковисцидозом препарат Ипрамол Стери-неб следует назначать с осторожностью в связи с тем, что возможно появление симптомов нарушения моторики ЖКТ. Такие пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачу о любых изменениях функции ЖКТ.

Если для купирования симптомов бронхиальной обструкции (или бронхоспазмов) требуются большие дозы, чем рекомендовано, следует пересмотреть план лечения больного.

Использование в педиатрии

Данные о применении препарата Ипрамол Стери-неб у детей в возрасте до 12 лет отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии на способность к управлению автотранспортом и/или другими механизмами отсутствуют. Однако, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения препаратом Ипрамол Стери-неб следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное применение дополнительных бета₂-адреномиметиков, ГКС, антихолинергических средств и производных ксантина может усилить бронхолитическое действие препарата Ипрамол Стери-неб на дыхательные пути и вызвать тяжелые побочные эффекты. При сопутствующем лечении бета-адреноблокаторами может наблюдаться значительное снижение эффективности препарата.

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты могут усилить бета-адренергическое действие сальбутамола и привести к резкому снижению АД.

Ингаляционный наркоз с применением анестезирующих веществ, содержащих галогенизированные углеводороды, например, галотан, трихлороэтилен и энфлуран, может усугубить побочные эффекты бета₂-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему, поэтому требуется тщательный контроль за пациентами. В качестве альтернативы можно прекратить применение препарата Ипрамол Стери-неб перед проведением операций.

Теофиллин и другие ксантины повышают вероятность развития тахиаритмий.

Препарат Ипрамол Стери-неб, вследствие гипокалиемического эффекта сальбутамола, может усилить действие стимуляторов ЦНС, повысить вероятность гликозидной интоксикации, усилить кардиотропное действие гормонов щитовидной железы.

Возможное увеличение ЧСС и АД на фоне приема препарата Ипрамол Стери-неб, может вызвать необходимость коррекции дозы гипотензивных и антиангинальных препаратов.

Диуретики и ГКС усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

Антихолинергические лекарственные средства увеличивают риск повышения внутриглазного давления.

Симптомы: проявления передозировки ипратропия бромида маловероятны из-за низкого системного всасывания после ингаляции или приема внутрь, поэтому все симптомы передозировки в основном связаны с системным действием сальбутамола. Симптомы передозировки сальбутамола могут включать головную боль, тошноту, рвоту, стенокардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, гипокалиемию, гипергликемию, тахикардию, аритмию, боль в груди, тремор, гиперемию, беспокойство, галлюцинации и головокружение.

Лечение: симптоматическое, включая введение кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Однако следует учитывать, что данные препараты могут усиливать бронхоспазм.