Ипрамол Стери-Неб и Хантераза

• бронхоспастический синдром у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой.

Препарат вводят ингаляционно с помощью ингаляторов-небулайзеров или системы для неинвазивной вентиляции легких в режиме положительного давления в дыхательных путях.

Взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) и детям старше 12 лет препарат назначают по 1 ампуле со стерильным раствором 3-4 раза/сут в виде ингаляции при помощи небулайзера.

Техника использования препарата

1.Подготовить небулайзер согласно инструкции его производителя.

2.Отделить Стери-неб (ампулу со стерильным раствором) от блока, для этого повернуть и потянуть ее.

3.Удерживая ампулу вертикально вверх колпачком, отломить колпачок.

4.Выдавить раствор в резервуар небулайзера.

5.Использовать небулайзер согласно инструкции его производителя.

Раствор, оставшийся неиспользованным в камере небулайзера, следует вылить. Тщательно вымыть небулайзер.

Вводят в/в в виде инфузии.

Доза составляет 0.5 мг/кг массы тела 1 раз в неделю.

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• I триместр беременности;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к сальбутамолу, ипратропия бромиду, атропину или их производным.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, обструкция мочевыводящих путей (в т.ч. на фоне гиперплазии предстательной железы), выраженные органические заболевания сердечно-сосудистой системы, феохромоцитома, гипертиреоз, недостаточно контролируемый сахарный диабет, муковисцидоз, недавно перенесенный инфаркт миокарда, II и III триместры беременности, период лактации (грудного вскармливания).

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе бета в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.

Беременность.

Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.

Опыт применения препарата у пациентов старше 35 лет отсутствует.

У детей до 38 месяцев нет опыта применения препарата.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/10) - головная боль; нечасто (>1/1000, <1/100) - головокружение, чрезмерная утомляемость, тремор, парестезии, бессонница, нервозность; редко (>1/10 000, <1/1000) - нарушения координации движений, нарушения со стороны психики и психотические реакции, такие как дисфория, нарушения памяти, страх, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/10) - учащенное сердцебиение, тахикардия; нечасто (>1/1000, <1/100) - повышение систолического АД, аритмия; редко (>1/10 000, <1/1000) - понижение систолического АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1/100, <1/10) - сухость во рту, тошнота; нечасто (>1/1000, <1/100) - рвота, извращение вкуса, диарея.

Со стороны дыхательной системы: часто (>1/100, <1/10) - кашель, дисфония; редко (>1/10 000, <1/1000) - заложенность носа, стридор, парадоксальный бронхоспазм, одышка.

Со стороны органов чувств: часто (>1/100, <1/10) - нарушение аккомодации (при попадании препарата в глаза); редко (>1/10 000, <1/1000) - при попадании в глаза возможны повышение внутриглазного давления, острая боль в глазу, нарушение остроты зрения, мидриаз, инъецированность склеры, гиперемия конъюнктивы, закрытоугольная глаукома.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто (>1/1000, <1/100) - тремор; редко (>1/10 000, <1/1000) - миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто (>1/100, <1/10) - задержка мочи, дизурия.

Со стороны обмена веществ: редко (>1/10 000, <1/1000) - гипокалиемия, гипергликемия.

Дерматологические реакции: редко (>1/10 000, <1/1000) - алопеция, потливость.

Аллергические реакции: редко (>1/10 000, <1/1000) - ангионевротический отек языка, губ, лица, кожная сыпь (в т.ч. крапивница, вплоть до гигантской), ларингоспазм, бронхоспазм, зуд, анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, синусит, отит среднего уха, фаринготонзилит; часто – инфекция глаз (ячмень), пневмония (при дозе 1.0 мг/кг).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – крапивница, кожный зуд, дерматит, грибковые поражения туловища; часто – эритематозная сыпь, атопический дерматит, экзема, пятна, грибковые поражения стопы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, ринорея, аллергический ринит; часто – ринит, бронхиальная астма, эпистаксис, продуктивный кашель (при дозе 1.0 мг/кг), остановка дыхательных движений во время сна.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, гастроэнтерит, энтерит; часто – тошнота, рвота, запор, трещина заднего прохода, поражение аноректальной области, диспепсия, стоматит, заболевание зубов.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит (при дозе 1.0 мг/кг).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – баланопостит (при дозе 1.0 мг/кг).

Общие реакции: очень часто – лихорадка; часто – ухудшение общего состояния. Нельзя исключать возможность возникновения анафилактических реакций. У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен.

Местные реакции: часто – отек в области инфузии.

Комбинированный препарат с выраженным бронхолитическим эффектом, обусловленным действием входящих в состав ипратропия бромида и сальбутамола.

Ипратропия бромид является антихолинергическим средством. Блокирует м-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (преимущественно крупных и средних бронхов), подавляет рефлекторную бронхоконстрикцию, уменьшает секрецию желез слизистой оболочки дыхательных путей. Имея структурное сходство с молекулой ацетилхолина, является его конкурентным антагонистом. Эффективно предупреждает сужение бронхов, возникающее в результате вдыхания сигаретного дыма, холодного воздуха, действия различных бронхоспазмирующих агентов, а также устраняет спазм бронхов, связанный с влиянием блуждающего нерва.

Сальбутамол - бета₂-адреномиметик, оказывает действие на гладкую мускулатуру дыхательных путей, вызывая ее расслабление и предотвращая бронхоспазм. Снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких. Предотвращает выделение гистамина, лейкотриенов, простагландина D₂ и других биологически активных веществ из тучных клеток. В рекомендуемых терапевтических дозах не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, не вызывает повышения АД. В меньшей степени, по сравнению с лекарственными средствами этой группы, оказывает положительное хроно- и инотропное действие. Вызывает расширение коронарных артерий.

Совместная ингаляция ипратропия бромида и сальбутамола оказывает одновременное местное воздействие на м-холинорецепторы и β₂-адренорецепторы легких, в результате этого усиливается бронхолитический эффект. Системное всасывание при совместной ингаляции ипратропия бромида и сальбутамола не увеличивается.

Идурсульфаза бета представляет собой очищенную форму лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы - рекомбинантная человеческая идуронат-2-сульфатаза (рчИДС). рчИДС продуцируется по технологии рекомбинантной ДНК с использованием линии клеток яичника китайского хомячка (CHO) (клетка - хозяин: CHO DG44/вектор экспрессии: ID pJK dhfr Or2).

Идурсульфаза бета – это гликопротеин с 525 аминокислотами с молекулярной массой около 78 КДа, который содержит восемь участков аспарагин-связанного гликозилирования, занятых комплексными олигосахаридными структурами и двумя дисульфидными связями. Ферментативная активность идурсульфазы бета зависит от посттрансляционной модификации специфичного цистеина в формилглицин.

В/в введение пациентам с синдромом Хантера идурсульфазы бета обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накапливающихся гликозаминогликанов (ГАГ).

Мукополисахаридоз II типа (МПС II) или синдром Хантера представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефицитом в организме пациента лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Идуронат-2-сульфаза участвует в первом этапе катаболизма ГАГ - гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление ГАГ - гепаран- и дерматансульфата в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Ипратропия бромид

Всасывание

Быстро абсорбируется после ингаляции, однако системная биодоступность составляет менее 10% принимаемой дозы.

Распределение и выведение

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и гликопротеином) - 9%. 46% препарата выводится почками. Ипратропия бромид не проникает через ГЭБ.

Сальбутамол

Всасывание

Сальбутамол быстро и полностью абсорбируется после ингаляции. C_max сальбутамола в плазме крови наблюдается через 3 ч.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы - 10%.Сальбутамол проникает через ГЭБ, создавая концентрации, равные примерно 5% концентрации в плазме крови.

Подвергается пресистемному метаболизму в печени и кишечной стенке.

Выведение

Т_1/2 составляет 3-7 ч. Выводится почками, преимущественно в неизмененном виде (30% дозы в течение 24 ч) и в виде неактивного фенолсульфатного метаболита в течение 72 ч и с желчью.

Информация о фармакокинетических параметрах идурсульфазы бета была получена в ходе клинического исследования пациентов с синдромом Хантера.

По результатам анализа кривая зависимости сывороточной концентрации идурсульфазы бета от времени показала кривую кажущегося двухфазного выведения. Кажущийся конечный T_1/2 составил 7.3-9.1 ч. При дозе 0.5 мг/кг С_max составила 1024.9 нг/мл, а AUC_last - 2724 нг×ч/мл. При дозе 1.0 мг/кг, С_max составила 2045.2 нг/мл, а AUC_last - 7804 нг×ч/мл.

В пределах диапазона дозы 0.5-1.0 мг/кг С_max и AUC_last показали тенденцию к увеличению экспозиции, в то время как кажущийся конечный T_1/2 (t_1/2, z) не показал значительных различий.

Деградация гликопротеинов происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, поэтому нарушения функции почек или печени не влияют на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета.

Не рекомендуется назначать препарат во II и III триместрах беременности и в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода и младенца. Противопоказан в I триместре беременности.

Противопоказано применение при беременности.

Нет данных о применении в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза бета с грудным молоком. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении приема препарата, содержащего идурсульфазу бета, следует принимать с учетом ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для грудного ребенка.

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет. Детям старше 12 лет препарат назначают по 1 ампуле со стерильным раствором 3-4 раза/сут в виде ингаляции при помощи небулайзера.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Во избежание передозировки не рекомендуется превышать максимально допустимую суточную дозу.

Пациентов следует проинструктировать о правильном применении препарата Ипрамол Стери-неб с использованием небулайзера и предупредить о недопустимости попадания раствора в глаза.

У пациентов с бронхиальной астмой или среднетяжелыми формами ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

Необходимо дополнительно проанализировать присоединение или усиление противовоспалительной терапии для контроля воспаления дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой и стероидозависимыми формами ХОБЛ.

Регулярное применение бета₂-адреномиметиков в высоких дозах, в т.ч. в составе препарата Ипрамол Стери-неб, для контроля симптомов бронхиальной обструкции может ухудшить течение заболевания. При нарастании бронхиальной обструкции простое увеличение дозы препарата Ипрамол Стери-неб выше рекомендованной на протяжении длительного периода времени является нецелесообразным и даже опасным. Для профилактики угрожающего жизни ухудшения в течении болезни следует пересмотреть план лечения больного, и, в особенности, степень адекватности противовоспалительной терапии ГКС.

При применении раствора для ингаляций на основе ипратропия бромида вместе с бета₂-адреномиметиками редко возникали случаи острой закрытоугольной глаукомы. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, появление характерного для глаукомы ореола в сочетании с покраснением глаз от конъюнктивального отека до корнеального отека могут быть расценены как признаки развития острой закрытоугольной глаукомы. В случае если указанные симптомы не исчезают, необходимо начать лечение миотиками в виде глазных капель и немедленно пройти осмотр у специалиста.

Следует объяснить пациенту, что в случае острой, быстро ухудшающейся одышки или явного снижения реакции на препарат необходимо обратиться к врачу.

Лечение бета₂-адреномиметиками может привести к выраженной гипокалиемии. Особую осторожность следует проявлять в случаях тяжелой обструкции дыхательных путей, поскольку возникновению гипокалиемии может способствовать сопутствующее лечение производными ксантина, мочегонными средствами и ГКС. Гипокалиемия может привести к повышенному риску аритмии у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усугубить воздействие гипокалиемии на сердечный ритм. В таких ситуациях рекомендуется проверять концентрацию калия в сыворотке крови.

У пациентов с муковисцидозом препарат Ипрамол Стери-неб следует назначать с осторожностью в связи с тем, что возможно появление симптомов нарушения моторики ЖКТ. Такие пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачу о любых изменениях функции ЖКТ.

Если для купирования симптомов бронхиальной обструкции (или бронхоспазмов) требуются большие дозы, чем рекомендовано, следует пересмотреть план лечения больного.

Использование в педиатрии

Данные о применении препарата Ипрамол Стери-неб у детей в возрасте до 12 лет отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии на способность к управлению автотранспортом и/или другими механизмами отсутствуют. Однако, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения препаратом Ипрамол Стери-неб следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями дыхательных путей.

У пациентов, получавших идурсульфазу бета, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата, такие как расстройство дыхания, гипоксия, гипотония, апоплексический удар и/или ангионевротический отек. Побочные реакции могут быть купированы путем снижения скорости введения препарата, прекращением инфузий или введением антигистаминных средств, ГКС.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

Отсроченные признаки анафилактических реакций могут наблюдаться и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличия оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Тяжелые и опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата.

Совместное применение дополнительных бета₂-адреномиметиков, ГКС, антихолинергических средств и производных ксантина может усилить бронхолитическое действие препарата Ипрамол Стери-неб на дыхательные пути и вызвать тяжелые побочные эффекты. При сопутствующем лечении бета-адреноблокаторами может наблюдаться значительное снижение эффективности препарата.

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты могут усилить бета-адренергическое действие сальбутамола и привести к резкому снижению АД.

Ингаляционный наркоз с применением анестезирующих веществ, содержащих галогенизированные углеводороды, например, галотан, трихлороэтилен и энфлуран, может усугубить побочные эффекты бета₂-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему, поэтому требуется тщательный контроль за пациентами. В качестве альтернативы можно прекратить применение препарата Ипрамол Стери-неб перед проведением операций.

Теофиллин и другие ксантины повышают вероятность развития тахиаритмий.

Препарат Ипрамол Стери-неб, вследствие гипокалиемического эффекта сальбутамола, может усилить действие стимуляторов ЦНС, повысить вероятность гликозидной интоксикации, усилить кардиотропное действие гормонов щитовидной железы.

Возможное увеличение ЧСС и АД на фоне приема препарата Ипрамол Стери-неб, может вызвать необходимость коррекции дозы гипотензивных и антиангинальных препаратов.

Диуретики и ГКС усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

Антихолинергические лекарственные средства увеличивают риск повышения внутриглазного давления.

Симптомы: проявления передозировки ипратропия бромида маловероятны из-за низкого системного всасывания после ингаляции или приема внутрь, поэтому все симптомы передозировки в основном связаны с системным действием сальбутамола. Симптомы передозировки сальбутамола могут включать головную боль, тошноту, рвоту, стенокардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, гипокалиемию, гипергликемию, тахикардию, аритмию, боль в груди, тремор, гиперемию, беспокойство, галлюцинации и головокружение.

Лечение: симптоматическое, включая введение кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Однако следует учитывать, что данные препараты могут усиливать бронхоспазм.