Ипратерол-Натив и Хинаприл-СЗ

• профилактика и симптоматическое лечение хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и, особенно, хроническая обструктивная болезнь легких, хронический обструктивный бронхит с наличием эмфиземы легких или без нее.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с тиазидными диуретиками и бета-адреноблокаторами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Доза должна подбираться индивидуально. Во время проведения терапии требуется медицинское наблюдение. Рекомендуются следующие дозы:

У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет:

Острые приступы бронхиальной астмы

При легких и умеренных приступах во многих случаях рекомендуется 1 мл (20 капель). В особенно тяжелых случаях, например у пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, при неэффективности доз, указанных выше, могут потребоваться более высокие дозы, до 2,5 мл (50 капель). Максимальная доза, может достигать 4,0 мл (80 капель). Максимальная суточная доза - 8,0 мл (160 капель).

Курсовое и длительное лечение

При необходимости повторного применения для каждого введения используют 1-2 мл (20-40 капель) до 4 раз в сутки.

В случае умеренного бронхоспазма или в качестве вспомогательного средства при осуществлении вентиляции легких рекомендуется доза, нижний уровень которой составляет 0,5 мл (10 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет:

Острые приступы бронхиальной астмы

Во многих случаях для быстрого купирования симптомов рекомендуется 0,5 - 1 мл (10 -20 капель).

В тяжелых случаях, если доза 1 мл (20 капель) оказывается неэффективной, могут потребоваться более высокие дозы, до 2 мл (40 капель).

В особо тяжелых случаях, если доза до 2,0 мл (40 капель) оказывается неэффективной, возможно применение (при условии медицинского наблюдения) максимальной дозы, достигающей 3,0 мл (60 капель).

Максимальная суточная доза может достигать 4,0 мл (80 капель).

Курсовое и длительное лечение

При необходимости повторного применения используют для каждого введения 0,5 - 1 мл (10-20 капель) до 4 раз в сутки.

В случаях умеренного бронхоспазма или в качестве вспомогательного средства при осуществлении вентиляции легких рекомендуемая доза - 0,5 мл (10 капель).

У детей в возрасте младше 6 лет (масса тела которых составляет менее 22 кг):

В связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): около 25 мкг ипратропия бромида и 50 мкг фенотерола гидробромида = 0,1 мл (2 капли) на кг массы тела (на одну дозу), но не более 0,5 мл (10 капель) (на одну дозу). Максимальная суточная доза - 1,5 мл.

Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять пероралыго.

Лечение следует обычно начинать с наименьшей рекомендуемой дозы. Рекомендуемая доза должна разводиться 0,9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применяться (полностью) с помощью небулайзера. Раствор Ипратерола-натив для ингаляций не должен разводиться дистиллированной водой.

Разведение раствора должно осуществляться каждый раз перед применением, остатки разведенного раствора следует уничтожать.

Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.

Дозирование может зависеть от метода ингаляции и вида небулайзера.

Длительность ингаляции может контролироваться по расходованию разведенного объема.

Раствор Ипратерола-натив для ингаляций может применяться с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. В тех случаях, когда имеется настенный кислород, раствор лучше всего применять при скорости потока 6-8 литров в минуту. Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке прибора, поставляемой совместно с небулайзером.

Принимают внутрь, не разжевывая, вне зависимости от времени приема пищи, запивая водой.

Артериальная гипертензия

При монотерапии рекомендуемая начальная доза препарата Хинаприл-СЗ у пациентов, не получающих диуретики, составляет 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от клинического эффекта дозу можно повышать (увеличивая вдвое) до поддерживающей дозы 20 или 40 мг/сут, которую обычно назначают в 1 или 2 приема. Как правило, менять дозу следует с интервалами в 4 недели. У большинства пациентов применение препарата Хинаприл-СЗ 1 раз/сут позволяет добиться стойкого терапевтического ответа. Максимальная суточная доза составляет - 80 мг/сут.

При одновременном применении с диуретиками рекомендуемая начальная доза препарата Хинаприл-СЗ у пациентов, продолжающих прием диуретиков, составляет 5 мг 1 раз/сут; в последующем ее повышают (как указано выше) до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Хинаприл-СЗ составляет 5 мг 1-2 раза/сут.

После приема препарата пациент должен находиться под медицинским наблюдением с целью выявления симптоматической артериальной гипотензии. В случае хорошей переносимости начальной дозы препарата Хинаприл-СЗ, ее можно повышать до 10-40 мг/сут разделив на 2 приема.

С учетом клинических и фармакокинетических данных у пациентов с нарушенной функцией почек начальную дозу рекомендуется подбирать следующим образом:

Если переносимость начальной дозы хорошая, то препарат Хинаприл-СЗ можно применять 2 раза/сут. Дозу препарата Хинаприл-СЗ можно постепенно, не чаще одного раза в неделю, увеличивать с учетом клинического, гемодинамического эффектов, а также функции почек.

Рекомендуемая начальная доза препарата Хинаприл-СЗ у пожилых пациентов составляет 10 мг 1 раз/сут; в последующем ее повышают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

• гиперчувствительность к фенотеролу или атропиноподобным препаратам или другим компонентам препарата Ипратерол-натив;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• I и III триместры беременности.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, артериальная гипертензия, сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев), заболевания сердца и сосудов, такие как хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аортальный стеноз, выраженные поражения церебральных и периферических артерий, гипертиреоз, феохромоцитома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, муковисцидоз, II триместр беременности, грудное вскармливание, детский возраст до 6 лет.

• ангионевротический отек в анамнезе в результате предшествующей терапии ингибиторами АПФ;
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими средствами или с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) или с другими препаратами, ингибирующими РААС (двойная блокада РААС):
  • у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с сахарным диабетом с поражением органов-мишеней (диабетическая нефропатия);
  • у пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²);
  • у пациентов с гиперкалиемией (более 5 ммоль/л);
  • у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью:

• симптоматическая артериальная гипотензия у пациентов, ранее принимавших диуретики и соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли;
• тяжелая сердечная недостаточность у пациентов с высоким риском артериальной гипотензии;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность;
• состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея);
• гиперкалиемия;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, митральный стеноз;
• недостаточность мозгового кровообращения, ИБС, коронарная недостаточность - резкое снижение АД на фоне терапии ингибиторами АПФ, может ухудшить течение данных заболеваний;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки;
• нарушения функции почек;
• у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин) (данных о применении хинаприла у таких пациентов недостаточно);
• аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);
• нарушения функции печени (особенно при одновременном применении с диуретиками);
• при одновременном применении с калийсберегающими диуретиками;
• сахарный диабет;
• обширные хирургические вмешательства и проведение общей анестезии;
• одновременный прием других гипотензивных средств, а также ингибиторов ферментов mTOR и ДПП-4.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/000), очень редко (1/10000).

Со стороны нервной системы: часто - мелкий тремор скелетной мускулатуры, нервозность; редко - головная боль, головокружение, очень редко - изменение психики.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, в том числе суправентрикулярная тахикардия; ощущение сердцебиения (особенно у пациентов с отягощающими факторами); редко (при использовании в высоких дозах)
- снижение диастолического артериального давления, повышение систолического артериального давления, аритмия (в т.ч.
фибрилляция предсердий).

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель, местное раздражение дыхательных путей, фарингит; очень редко парадоксальный бронхоспазм, ларингоспазм.

Со стороны ЖКТ: часто - сухость во рту; нечасто - нарушение моторики ЖКТ, рвота, запор, диарея (особенно у пациентов с муковисцидозом).

Со стороны органа зрения: при попадании препарата в глаз - мидриаз, повышение внутриглазного давления, глаукома, боль в глазном яблоке; иногда при лечении препаратом отмечаются обратимые нарушения аккомодации и глаукома. Боль в глазном яблоке или дискомфорт, нечеткое зрение, ощущение появления ореола или цветных пятен перед глазами, в сочетании с гиперемией конъюнктивы и корнеальным отеком могут быть симптомами острой глаукомы. Следует использовать суживающие зрачок капли и немедленно обратиться к офтальмологу.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, ангионевротический отек языка, губ и лица, крапивница.

Прочие: задержка мочи, повышенное потоотделение, гипокалиемия, чувство общей слабости, миалгии.

Нежелательные явления при применении хинаприла обычно являются слабо выраженными и преходящими. Чаще всего отмечаются головная боль (7.2%), головокружение (5.5%), кашель (3.9%), повышенная утомляемость (3.5%), ринит (3.2%), тошнота и/или рвота (2.8%) и миалгия (2.2%). Следует отметить, что в типичном случае кашель является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения лечения.

Частота случаев отмены хинаприла в результате проявления побочных эффектов наблюдалась в 5.3% случаев.

Ниже приведен перечень нежелательных реакций, распределенных по системам органов и частоте возникновения (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто (более 1/10); часто (от более 1/100 до менее 1/10); нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100); редко (от более 1/10 000 до менее 1/1000); очень редко (от менее 1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессонница, парестезия, повышенная утомляемость; нечасто - депрессия, повышенная возбудимость, сонливость, вертиго.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота и/или рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; нечасто - сухость слизистой оболочки рта или горла, метеоризм, панкреатит*, ангионевротический отек кишечника, желудочно-кишечное кровотечение; редко - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гемолитическая анемия*, тромбоцитопения*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД; нечасто - стенокардия, ощущение сердцебиения, тахикардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, повышение АД, кардиогенный шок, постуральная гипотензия*, обморок*, симптомы вазодилатации.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, диспноэ, фарингит, боль в груди.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция*, эксфолиативный дерматит*, повышенное потоотделение, пузырчатка*, реакции фоточувствительности*, кожный зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевых путей, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактические реакции*, редко - ангионеврогический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - отеки (периферические или генерализованные), недомогание, вирусные инфекции.

Прочие: редко - эозинофильный пневмонит.

Лабораторные показатели: очень редко отмечали агранулоцитоз и нейтропению, хотя причинно-следственная связь с применением хинаприла пока не установлена.

Гиперкалиемия: (см. «Особые указания»).

Креатинин и азот мочевины крови: повышение (более чем в 1.25 раза по сравнению с ВГН) концентрации креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови наблюдалось соответственно у 2% и 2% пациентов, получавших монотерапию хинаприлом. Вероятность увеличения этих показателей у пациентов, одновременно получающих диуретики, выше, чем на фоне применения одного хинаприла. При проведении дальнейшей терапии, показатели часто возвращаются к норме.

* - менее частые нежелательные явления или отмеченные во время постмаркетинговых исследований.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат, в/в) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Ипратерол-натив содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор и фенотерол - β₂-адреномиметик. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. У пациентов с бронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ₁ и ПСВ на 15% и более) отмечено в течение 15 минут, максимальный эффект достигался через 1-2 часа и продолжался у большинства пациентов до 6 часов после введения.

Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₂-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспапения и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при использовании фенотерола в более высоких дозах, отмечалось усиление мукоцилиариого клиренса.

Бета-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при использовании доз, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов. Как и при использовании других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QT_C при использовании высоких доз. Клиническая значимость этого проявления не выяснена.

Тремор является наиболее частым нежелательным эффектом при использовании агониезов бета-адренорецепторов.

При совместном применении этих двух активных веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов.

АПФ представляет собой фермент, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который оказывает сосудосуживающее действие и повышает тонус сосудов, в т.ч. за счет стимуляции секреции альдостерона корой надпочечников. Хинаприл конкурентно ингибирует АПФ и вызывает снижение вазопрессорной активности и секреции альдостерона.

Устранение отрицательного влияния ангиотензина II на секрецию ренина по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина плазмы крови. При этом снижение АД сопровождается уменьшением ОПСС и сопротивления почечных сосудов, в то время как изменения ЧСС, сердечного выброса, почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции являются незначительными или отсутствуют.

Хинаприл повышает толерантность к физической нагрузке. При длительном применении способствует обратному развитию гипертрофии миокарда у пациентов с артериальной гипертензией; улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает коронарный и почечный кровоток. Снижает агрегацию тромбоцитов.

Начало действия после приема однократной дозы - через 1 ч, максимум - через 2-4 ч, продолжительность действия зависит от величины принятой дозы (до 24 ч).

Клинически выраженный эффект развивается через несколько недель после начала терапии.

Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Всасывание

Ипратропия бромид. При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой дыхательных путей. Концентрация активного вещества в плазме находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь при применении высоких доз активного вещества, а также благодаря использованию специфических методов обогащения. При ингаляционном применении в терапевтических дозах концентрации ипратропия бромида в плазме были в 1000 раз ниже, чем после приема внутрь и внутривенного введения.

Фенотерол. В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% активного вещества достигает нижних дыхательных путей, а остальная часть депонируется в верхних дыхательных путях и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в желудочно-кишечный тракт. Всасывание носит двухфазный характер - 30% фенотерола быстро всасывается с периодом полувыведения 11 минут, 70% всасывается медленно с периодом полувыведения 120 минут. Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и фармакодинамической кривой «время - эффект». Длительный бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после внутривенного введения, не поддерживается высокими концентрациями активного вещества в системном кровотоке. После введения внутрь всасывается около 60% фенотерола. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 2 часа.

Распределение

Ипратропия бромид. Будучи производным четвертичного азота, плохо растворяется в жирах и слабо проникает через биологические мембраны. Не кумулирует.

Фенотерол. Связь с белками плазмы 40-55%. Фенотерол в неизмененном виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Ипратропия бромид. Метаболизируется в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами.

Фенотерол. Метаболизируется в печени. Через 24 часа 60% от введенной внутривенно дозы и 35% от пероральной экскретируется с мочой. Эта доля активного вещества подвергается биотрансформации вследствие «эффекта первичного прохождения» через печень, в результате чего биодоступность препарата после введения внутрь падает приблизительно до 1,5%. Этим объясняется то, что проглоченное количество препарата практически никак не сказывается на уровне активного вещества в плазме крови, достигаемом после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека протекает исключительно путем конъюгации с сульфатами преимущественно в стенке кишечника.

Выведение

Ипратропия бромид. Выводится преимущественно через кишечник. Около 25% выводится в неизмененном виде, остальная часть - в виде многочисленных метаболитов.

Фенотерол. Выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. При парентеральном введении фенотерол выводится соответственно трехфазной модели с периодами полувыведения - 0,42 минуты, 14,3 минуты и 3,2 часа.

Фармакокинетика комбинации ипратропия бромида и фенотерола в популяции лиц пожилого и детского возраста, а также у пациентов с нарушенными функциями печени и почек не изучена.

Всасывание

Концентрация хинаприла в плазме крови после приема внутрь достигает максимума в течение 1 ч, хинаприлата - 2 ч. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но может увеличить время достижения максимальной концентрации (T_max ) (жирная пища может уменьшить скорость и степень всасывания хинаприла). С учетом выведения хинаприла и его метаболитов почками степень всасывания составляет примерно 60%.

Распределение

Примерно 97% хинаприла и хинаприлата циркулируют в плазме крови в связанном с белками виде. Хинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.

Метаболизм

Под действием печеночных ферментов хинаприл быстро метаболизируется до хинаприлата путем отщепления эфирной группы (основной метаболит - двухосновная кислота хинаприла), который является ингибитором АПФ. Около 38% от принятой внутрь дозы хинаприла циркулирует в плазме крови в виде хинаприлата.

Выведение

T_1/2 хинаприла из плазмы крови составляет около 1-2 ч, хинаприлата - 3 ч. Выводится почками - 61% (56% в виде хинаприла и хинаприлата) и через кишечник - 37%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью Т_1/2 хинаприлата увеличивается по мере снижения КК.

Выведение хинаприлата снижается также у пожилых пациентов (старше 65 лет) и тесно коррелирует с нарушениями функции почек, однако, в целом различий в эффективности и безопасности лечения пациентов пожилого и более молодого возраста не выявлено.

У пациентов с алкогольным циррозом печени концентрация хинаприлата снижается за счет нарушения деэтерификации хинаприла.

Данные доклинических исследований и опыт применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола показывают, что компоненты лекарственного препарата не оказывают негативного влияния при беременности. Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки. Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности (возможность ослабления родовой деятельности фенотеролом). Следует с осторожностью применять препарата во II триместре беременности.

Фенотерол проникает в грудное молоко. Данных, подтверждающих, что ипратропия бромид проникает в грудное молоко, не получено. Однако препарат Ипратерол-натив следует с осторожностью назначать кормящим матерям.

Применение препарата Хинаприл-СЗ противопоказано при беременности, у женщин, планирующих беременность, а так же у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста, принимающие препарат Хинаприл-СЗ, должны использовать надежные методы контрацепции.

При диагностировании беременности препарат Хинаприл-СЗ следует отменить как можно раньше.

Применение ингибиторов АПФ при беременности сопровождается увеличением риска развития аномалий со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем плода. Кроме того, на фоне приема ингибиторов АПФ при беременности, описаны случаи маловодия, преждевременных родов, рождения детей с артериальной гипотензией, патологией почек (включая острую почечную недостаточность), гипоплазией костей черепа, контрактурами конечностей, черепно-лицевыми уродствами, гипоплазией легких, задержкой внутриутробного развития, открытым артериальным протоком, а также случаи внутриутробной гибели плода и смерти новорожденного. Часто маловодие диагностируется после того, как плод был необратимо поврежден.

Новорожденных, которые подвергались воздействию ингибиторов АПФ внутриутробно, следует наблюдать с целью выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При появлении олигурии следует поддерживать АД и перфузию почек.

Препарат Хинаприл-СЗ не следует назначать в период грудного вскармливания в связи с тем, что ингибиторы АПФ, включая хинаприл, в ограниченной степени проникают в грудное молоко. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных явлений у новорожденного, препарат Хинаприл-СЗ необходимо отменить в период лактации или прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

В случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднений дыхания) следует без промедления обратиться к врачу. Длительное применение:

• у пациентов, страдающих бронхиальной астмой или легкой и среднетяжелой формами ХОБЛ, симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения;
• у пациентов с бронхиальной астмой или тяжелыми формами ХОБЛ следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное использование возрастающих доз препаратов, содержащих β₂-адреномиметики, таких как препарат Ипратерол-натив, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы β₂-агонистов, в том числе препарата Ипратерол-натив, больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами. У пациентов, имеющих в анамнезе муковисцидоз, возможны нарушения моторики ЖКТ.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с препаратом Ипратерол-натив только под медицинским наблюдением. Пациенты должны быть проинструктированы о правильном применении ингаляционного раствора препарата Ипратерол-натив. Для предупреждения попадания раствора в глаза рекомендуется, чтобы раствор, используемый с помощью небулайзера, вдыхался через мундштук. При отсутствии мундштука должна использоваться плотно прилегающая к лицу маска. Особенно тщательно должны заботиться о защите глаз пациенты, предрасположенные к развитию глаукомы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи ангионевротического отека в области головы и шеи, в том числе и у 0.1% пациентов, получавших хинаприл. При появлении гортанного свиста или ангионевротического отека лица, языка или голосовых складок хинаприл следует немедленно отменить. Пациенту необходимо назначить адекватное лечение и наблюдать до регрессии симптомов отека. Для уменьшения симптомов могут быть применены антигистаминные средства. Ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. Если отек языка, голосовых складок или гортани угрожает развитием обструкции дыхательных путей, необходима адекватная неотложная терапия, включающая в себя п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл).

При лечении ингибиторами АПФ описаны также случаи ангионевротического отека кишечника. У пациентов отмечали боль в животе (с/без тошноты или рвоты); в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и нормальной активностью С1-эстеразы. Диагноз устанавливали с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов, у которых в анамнезе наблюдался ангионевротический отек, не связанный с применением ингибитора АПФ, может быть повышен риск его развития при лечении препаратами этой группы.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых, могут развиться анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Путем временного прекращения применения ингибиторов АПФ этих реакций удавалось избежать, однако они возникали вновь при случайном приеме указанных препаратов.

Анафилактоидные реакции могут также развиваться при применении ингибиторов АПФ у пациентов, которым проводили аферез ЛПНП абсорбцией с помощью декстран сульфата или у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, таких как полиакрилонитриловые (например, AN69). Поэтому подобных комбинаций следует избегать, применяя либо другие гипотензивные препараты, либо альтернативные мембраны для гемодиализа.

Симптоматическая артериальная гипотензия редко встречается при лечении хинаприлом у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, однако она может развиться в результате терапии ингибиторами АПФ у пациентов со сниженным ОЦК, например, при соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, проведении гемодиализа. В случае появления симптоматической артериальной гипотензии, необходимо провести симптоматическую терапию (пациенту следует принять горизонтальное положение и при необходимости провести ему в/в инфузию с применением 0.9% раствора натрия хлорида). Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, однако в подобных случаях следует снизить его дозу или оценить целесообразность одновременной терапии с диуретиками.

Другие причины снижения ОЦК, такие как рвота или диарея, также могут привести к выраженному снижению АД. В подобных случаях пациентам следует обратиться к врачу.

У пациентов, получающих диуретики, применение хинаприла также может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии. Таким пациентам целесообразно временно прекратить прием диуретика за 2-3 дня до начала лечения хинаприлом, кроме пациентов со злокачественной или трудно поддающейся лечению артериальной гипертензией. Если монотерапия хинаприлом не дает необходимого терапевтического эффекта, то лечение диуретиками следует возобновить. Если отменить диуретик невозможно, то хинаприл применяют в низкой начальной дозе.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у которых повышен риск выраженной артериальной гипотензии, лечение хинаприлом следует начинать с рекомендуемой дозы под тщательным контролем врача; пациентов необходимо наблюдать в течение первых двух недель лечения, а также во всех случаях, когда повышается доза хинаприла.

При терапии ингибиторами АПФ у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией в редких случаях развивался агранулоцитоз, который чаще встречался у пациентов с нарушенной функцией почек и заболеваниями соединительной ткани. При лечении хинаприлом агранулоцитоз развивался редко. При применении хинаприла (как и других ингибиторов АПФ) у пациентов с заболеваниями соединительной ткани и/или заболеванием почек следует контролировать число лейкоцитов в крови.

У восприимчивых пациентов подавление активности РААС может привести к нарушению функции почек. У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ, включая хинаприл, может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в редких случаях, острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Применение АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена может приводить к двойной блокаде активности РААС. Данный эффект может проявляться снижением АД, гиперкалиемией и изменениями в функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Следует тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание электролитов в плазме крови у пациентов, принимающих хинаприл и другие препараты, влияющие на РААС. Следует избегать одновременного применения РААС-активных средств и хинаприла. При необходимости применения этой комбинации следует в каждом индивидуальном случае оценивать отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения комбинации и регулярно контролировать функцию почек и содержания калия.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или артериальной гипертензией с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, при лечении ингибиторами АПФ в некоторых случаях наблюдали повышение концентрации азота мочевины в крови и сывороточного креатинина. Эти изменения практически всегда были обратимыми и исчезали после отмены ингибитора АПФ и/или диуретика. В подобных случаях в течение первых нескольких недель лечения следует контролировать функцию почек.

Т_1/2 хинаприлата увеличивается при снижении КК. У пациентов с КК менее 60 мл/мин хинаприл следует применять в более низкой начальной дозе. У таких пациентов дозу препарата следует повышать с учетом терапевтического эффекта, при регулярном контроле функции почек, хотя в клинических исследованиях не было отмечено дальнейшего ухудшения функции почек при лечении препаратом.

Хинаприл в комбинации с диуретиками следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции или прогрессирующим заболеванием печени, т.к. небольшие изменения водно-электролитного баланса могут вызывать развитие печеночной комы.

Ингибиторы АПФ, включая хинаприл, могут повышать содержание калия в сыворотке крови.

Хинаприл может уменьшить гипокалиемию, вызываемую тиазидными диуретиками при одновременном применении. Применение хинаприла в составе комбинированной терапии с калийсберегающими диуретиками не изучалось. Учитывая риск дальнейшего увеличения содержания калия в сыворотке крови, комбинированную терапию с калийсберегающими диуретиками следует проводить с осторожностью, под контролем содержания калия в сыворотке крови.

Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться более тщательное наблюдение и коррекции дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина, и контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибитором АПФ, включая хинаприл.

При лечении ингибиторами АПФ, включая хинаприл, отмечали развитие кашля. В типичном случае он является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать его возможную связь с ингибиторами АПФ.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

При появлении любых симптомов инфекции (например, острого тонзиллита, лихорадки) пациенту следует немедленно обратиться к врачу, т.к. они могут быть проявлением нейтропении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Хинаприл-СЗ следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, особенно в начале лечения, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.

Одновременное применение других бета-адреномиметических средств, антихолинергических препаратов системного действия и ксантиновых производных (например, теофиллина) могут усиливать бронхорасширяющее действие препарата Ипратерол-натив.

Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении бета-адреноблокаторон.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным назначением ксантиновых производных, глюкокортикостероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование уровня калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать рг-адренергические средства пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, так как эти препараты способны усилить действие бета-адренергических средств. Ингаляция средств для общей анестезии галогенизированных углеводородных анестетиков, например, галотана, три.хлорэтилена или энфлурана, могут усилить влияние бета-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение препарата Ипратерол-натив с кромоглициевой кислотой и/или глюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.

Тетрациклин и другие препараты, взаимодействующие с магнием

Одновременное применение тетрациклина с хинаприлом снижает всасывание тетрациклина примерно на 28-37% за счет наличия магния карбоната в качестве вспомогательного компонента препарата. При одновременном применении следует учитывать возможность подобного взаимодействия.

Литий

У пациентов, одновременно получавших препараты лития и ингибиторы АПФ, наблюдали повышение содержания лития в сыворотке крови и признаки интоксикации литием за счет усиления выведения натрия. Применять указанные препараты одновременно следует с осторожностью; при лечении показано регулярное определение содержания лития в сыворотке крови. Одновременный прием диуретиков может усилить риск интоксикации литием.

Диуретики

При одновременном применении хинаприла с диуретиками отмечается усиление антигипертензивного действия.

Препараты, повышающие содержание калия в сыворотке крови

Если пациенту, получающему хинаприл, показаны калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия и заменители соли, содержащие калий, то применять их следует осторожно под контролем концентрации калия в сыворотке крови.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь)

Этанол усиливает антигипертензивное действие хинаприла.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Терапия ингибиторами АПФ иногда сопровождается развитием гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь. Хинаприл усиливает эффект гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Другие препараты

Признаков клинически значимого фармакокинетического взаимодействия хинаприла с пропранололом, гидрохлоротиазидом, дигоксином или циметидином не выявлено. Применение хинаприла 2 раза/сут существенно не отражалось на антикоагулянтном эффекте варфарина при его однократном применении (оценивали на основании протромбинового времени).

Одновременное многократное применение аторвастатина в дозе 10 мг с хинаприлом в дозе 80 мг не приводило к значительным изменениям в равновесных фармакокинетических параметрах аторвастатина.

Хинаприл увеличивает риск развития лейкопении при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

Гипотензивные препараты, наркотические анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие хинаприла.

Эстрогены, НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) ослабляют антигипертензивный эффект хинаприла вследствие задержки жидкости. Кроме того, у пожилых пациентов, у пациентов со сниженным ОЦК (включая пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушенной функцией почек, одновременное применение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), с ингибиторами АПФ, в т.ч. хинаприлом, может приводить к ухудшению почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность. Следует регулярно контролировать состояние функции почек у пациентов, получающих одновременно НПВП и хинаприл.

Применение АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена может приводить к двойной блокаде активности РААС. Данный эффект может проявляться снижением АД, гиперкалиемией и изменениями в функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Не следует одновременно применять хинаприл с алискиреном и алискиренсодержащими средствами или с АРА II или с другими препаратами, ингибирующими РААС (двойная блокада РААС):

• у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с сахарным диабетом с поражением органов-мишеней (диабетическая нефропатия);
• у пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• у пациентов с гиперкалиемией (более 5 ммоль/л);
• у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией.

Лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат, в/в) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Пациенты, одновременно получающие терапию ингибиторами ферментов mTOR (например, темсиролимус) или ингибиторами ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, саксаглиптин, линаглиптин) или эстрамустином могут быть подвержены большему риску развития ангионевротического отека. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов с препаратом Хинаприл-СЗ.

Симптомы передозирования обычно связаны с действием фенотерола. Возможно появление симптомов, связанных с избыточной стимуляцией бета-адренорецепторов. Наиболее вероятно появление тахикардии, сердцебиения, тремора, повышения артериального давления, увеличения различия между систолическим и диастолическим артериальным давлением, стенокардии, аритмии и чувства «приливов» крови к лицу, чувство тяжести за грудиной, усиление бронхообструкции, метаболического ацидоза. Возможные симптомы передозировки, обусловленные ипратропия бромидом (такие как, сухость во рту, нарушение аккомодации), выражены слабо и транзиторно, что объясняется его местным применением.

Лечение: рекомендуется назначение седативных средств, анксиолизических лекарственных препаратов (транквилизаторов), в тяжелых случаях - интенсивная терапия.

В качестве специфического антидота возможно применение бета-адреноблокаторов, предпочтительнее селективных β₁-адреноблокаторов. Однако у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ следует учитывать возможность усиления бронхиальной обструкции, которая может привести к летальному исходу под влиянием бета-адреноблокаторов и тщательно подбирать их дозу.

Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение, слабость, нарушения зрения.

Лечение: симптоматическое. Пациенту следует принять горизонтальное положение, целесообразно проведение в/в инфузии с применением 0.9% раствора натрия хлорида (с целью увеличения ОЦК). Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.