Ипрес Лонг и Кларитромицин

• артериальная гипертензия.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхит, пневмония);
• инфекции верхних отделов дыхательных путей (ларингит, фарингит, тонзиллит, синусит);
• инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, рожистое воспаление, импетиго, раневая инфекция);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в комбинации с препаратами, снижающими кислотность): для лечения острой язвы двенадцатиперстной кишки, эрадикации Helicobacter pylori и снижения частоты рецидивов язвенной болезни или в комбинации с амоксициллином и омепразолом/лансопразолом в виде тройной терапии);
• распространенные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
• локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;

Профилактика инфекций Mycobacterium avium у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4 (Т-хелперные лимфоциты) меньше 100 /мм³.

Назначают внутрь по 1 таб./сут (предпочтительнее утром, независимо от приема пищи).

При артериальной гипертензии увеличение дозы препарата не приводит к увеличению антигипертензивного действия, но усиливает диуретический эффект.

Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Фарингит или тонзиллит, вызванные S. pyogenes - 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Острый синусит, вызванный Н. influenzae, М. catarrhalis, S. pneumoniae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Обострение хронического бронхита, вызванное:

• Н. influenzae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней,
• Н. parainfluenzae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней,
• М.catarrhalis, S. pneumoniae - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Внебольничная пневмония, вызванная:

• Н. influenzae, Н. parainfluenzae, М. catarrhalis - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней,
• S. pneumoniae - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней,
• С. pneumoniae- 250 мг2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей вызванные S. aureus, S. pyogenes - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

При инфекционных заболеваниях, вызванных микобактериями рекомендуемая начальная доза - по 500 мг 2 раза в сутки.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока имеются клинические и микробиологические подтверждения его
эффективности. Кларитромицин следует применять в комбинации с другими противомикробными препаратами.

Для эрадикации Н.pylori.

Комбинированное лечение тремя препаратами

Кларитромицин, по 500 мг 2 раза в сутки, в комбинации с лапсопразолом, по 30 мг 2 раза в сутки, и амоксициллином, по 1000 мг 2 раза в сутки, в течение 10-14 дней. Кларитромицин, по 500 мг 2 раза в сутки, в комбинации с амоксициллином, по 1000 мг 2 раза в сутки, и омепразолом, по 20 мг 2 раза в сутки, в течение 10 дней.

У пациентов с язвой желудка, диагностированной на момент начала терапии с целью заживления язвы и купирования симптомов рекомендуется прием омепразола в дозе 20 мг, один раз в сутки в течение еще 18 дней.

Комбинированное лечение двумя препаратами

Кларитромицин, по 500 мг 3 раза в сутки, в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сутки, в течение 14 дней, с назначением в течение следующих 14 дней омепразола в дозе 20-40 мг/сутки.

Кларитромицин, по 500 мг 3 раза в сутки, в комбинации с лансопразблом в дозе 60 мг/сутки, в течение 14 дней. Для полного заживления язвы может потребоваться дополнительное снижение кислотности желудочного сока:

При хронической почечной недостаточности (ХПН)

Больным с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы препарата Кларитромицин или увеличивают интервалы между приемом препарата вдвое.

При печеночной недостаточности

При применении препарата Кларитромицин у больных с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. Однако, при сохранении нормальной функции почек больным с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата Кларитромицин не требуется.

Пожилой возраст

Снижения дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

Способ применения и дозы у детей

Применение препарата Кларитромицин у детей младше 12 лет или с массой тела меньше 33 кг противопоказано. У детей старше 12 лет препарат применяют в тех же дозах, что и у взрослых.

• почечная недостаточность тяжелой степени (стадия анурии);
• печеночная энцефалопатия или тяжелая печеночная недостаточность;
• гипокалиемия;
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• непереносимость лактозы;
• галактоземия;
• синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек и/или печени, сахарном диабете в стадии декомпенсации, нарушениях водно-электролитного баланса, гиперурикемии (особенно, сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом), гиперпаратиреозе, пациентам с увеличенным интервалом QT на ЭКГ или получающим сочетанную терапию, в результате которой возможно увеличение интервала QT.

• одновременный прием астемизола, цизаприда, пимозида, терфенадина, эрготамина и других алкалоидов спорыньи, мидазолама для приема внутрь, алпразолама, триазолама (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). У больных принимающих эти препараты одновременно с кларитромицином, отмечается повышение их концентраций в крови. При этом возможно удлинение интервала QT и развитие, сердечных аритмий, включая желудочковую пароксизмальную тахикардию, фибрилляцию желудочков и трепетание желудочков;
• порфирия;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет (ввиду невозможности адекватного подбора дозы);
• повышенная чувствительность к антибиотикам группы макролидов;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность, миастения gravis, одновременный прием лекарственных, средств, метаболизирующихся печенью, одновременный прием колхицина, беременность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, сердцебиение, изменения на ЭКГ (проявления гипокалиемии).

Со стороны пищеварительной системы: ощущение сухости в полости рта, тошнота, диспепсия (в т.ч. рвота), запор, диарея, анорексия, абдоминальная боль; в единичных случаях - панкреатит.

Со стороны ЦНС: головокружение, парестезии, головная боль, нервозность, астения, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, повышенная утомляемость, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревожность. У пациентов с печеночной недостаточностью возможно развитие печеночной энцефалопатии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринит.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции, никтурия, полиурия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: точечная сыпь; у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям, возможны реакции повышенной чувствительности (в основном, дерматологические реакции).

Лабораторные показатели: снижение уровня калия и развитие гипокалиемии. Клинические данные показывают, что гипокалиемия (калий в плазме крови <3.4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов и <3.2 ммоль/л - у 4% пациентов через 4-6 недель лечения. Через 12 недель терапии уровень калия в плазме крови составлял 0.23 ммоль/л. Снижение уровня натрия в плазме крови может сопровождатся гиповолемией, дегидратацией и ортостатической гипотензией. В редких случаях, одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу. Отмечалось повышение содержания мочевины в плазме крови, крайне редко - гиперкальциемия.

Прочие: геморрагический васкулит, обострение системной красной волчанки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто - эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, ЛДГ, холестаз, гепатит, в т.ч. холестатический и гепатоцеллюлярный; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Аллергические реакции: часто - сыпь; нечасто - анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, дерматит буллезный, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь; частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость; частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов: часто - интенсивное потоотделение; частота неизвестна - акне, геморрагии.

Со стороны органов чувств: часто - дисгевзия; нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - глухота, агевзия, паросмия, аносмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация; нечасто - остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия, трепетание предсердий; частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт".

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, изменение цвета мочи; частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита, повышение концентрации мочевины, изменение отношения альбумин-глобулин.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - астма, носовое кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитемия; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - увеличение значения MHO, удлинение протромбинового времени.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - целлюлит, кандидоз, гастроэнтерит, вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные); частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.

Местные реакции: очень часто - флебит в месте инъекции, часто - боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции.

Со стороны организма в целом: нечасто - недомогание, гипертермия, астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.

Диуретик. Антигипертензивный препарат. Индапамид относится к производным сульфонамида и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий, уменьшает ОПСС. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния в проксимальных канальцах и кортикальном сегменте дистального канальца нефрона.

Сосудорасширяющие эффекты и снижение ОПСС обусловлены следующими механизмами: снижение реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, увеличение синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью, угнетение тока кальция в гладкомышечных клетках сосудов. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка.

Индапамид оказывает антигипертензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом.

В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

Антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 24 ч на фоне однократного приема.

Полусинтетический бактериостатический антибиотик группы макролидов II поколения, широкого спектра действия.

Противомикробное действие препарата обусловлено связыванием 50S субъединицы мембраны рибосом микробной клетки и подавлением синтеза белка микроорганизмов. Высоко эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, расположенных как вне-, так и внутриклеточно.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni; других микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis; микобактерии Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium marinum.

Активен также в отношении: Staphylococcus spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria meningitides, Ureaplasma urealyticum, Propionibacterium acnes, Propionibacterium spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Eubacter spp,, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Pasteurella multocida, Toxoplasma gondii, Corynebacterium spp.

Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus; спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Продукция β-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. К кларитромицину нечувствительны Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., а также другие, не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии.

Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин.

Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Кларитромицин и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Всасывание

Индапамид после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет скорость всасывания препарата, но при этом не влияет на количество всосавшегося вещества. После приема однократной дозы или многократных доз препарата C_max в плазме крови достигается через 8 ч.

Распределение

Около 79% препарата связывается с белками плазмы крови. C_ss достигается через 4 дня регулярного приема препарата. Повторный прием препарата не приводит к накоплению индапамида в организме.

Метаболизм

Индапамид метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, только около 5-8% от принятой дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Выведение

Препарат выводится из организма почками (70%) и через кишечник (22%) в виде неактивных метаболитов. T_1/2 индапамида составляет в среднем 16 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры препарата не изменяются.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь кларитромицин быстро и активно всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. Время достижения С_max при однократном приеме кларитромицина в дозе 500 мг - 2-3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика С_max. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым поступлением в кишечник и всасыванием.

Связывание с белками плазмы - 65-75%.

При многократном приеме кумуляции кларитромицина не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 с участием CYP3A, является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. После приема внутрь 20% дозы быстро гидроксилируется в печени с образованием основного метаболита - 14-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae.

При равновесном состоянии уровень 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксикларитромицина и N-деметилированного метаболитов при применении в более высоких дозах, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме в высоких дозах.

В большинстве случаев МПК кларитромицина в 2 раза ниже, чем МПК эритромицина. МПК метаболита равна или вдвое превышает МПК исходного соединения, исключение составляет Haemophilvs influenzae, в отношении которой метаболит в 2 раза активнее исходного соединения. При регулярном приеме по 250 мг/сут C_ss неизмененного препарата и его основного метаболита - 1 и 0.6 мкг/мл соответственно; T_1/2 - 3-4 ч и 5-6 ч соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут C_ss неизмененного препарата и его метаболита в плазме - 2.7-2.9 и 0.83-0.88 мкг/мл, T_1/2 - 4.8-5 ч и 6.9-8.7 ч соответственно.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2 % от уровня в сыворотке крови). В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрации в 10 раз превышают концентрацию в сыворотке крови).

Выделяется почками и кишечником (20-30% - в неизмененной форме, остальное - в виде метаболитов). При однократном приеме 250 мг и 1200 мг почками выделяется 37.9% и 46%, через кишечник - 40.2% и 29.1% соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется, C_ss и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых пациентов, равновесные концентрации 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

У пациентов с нарушениями функции почек увеличивается С_max и С_min в плазме крови, T_1/2, AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее, чем у молодых людей. Считают, что изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связаны, в первую очередь, с изменениями КК и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.

C_ss кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза/сут), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрация кларитромицина может значительно превышать обычные. У больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1 г/сут и 2 г/сут в 2 приема C_ss^max обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T_1/2 при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

Комбинированное лечение с омепразолом. При назначении кларитромицииа по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут происходит увеличение T_1/2, AUC_0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение AUC_0-24 омепразола на 89% и T_1/2 омепразола на 34%. У кларитромицина С_max и С_min и AUC_0-∞ увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию препаратов, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема двух препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

Препарат не рекомендован к применению при беременности. Применение препарата может стать причиной фетоплацентарной ишемии с риском замедления развития плода.

Не рекомендуется применять препарат в период грудного вскармливания, т.к. индапамид проникает в грудное молоко.

Безопасность кларитромицина во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена. Поэтому применение препарата Кларитромицин во время беременности возможно только при наличии четких показаний и только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицин проникает в грудное молоко, поэтому, в период лактации следует прекратить грудное вскармливание из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей.

Применение препарата Кларитромицин у детей младше 12 лет или с массой тела меньше 33 кг противопоказано. У детей старше 12 лет препарат применяют в тех же дозах, что и у взрослых.

Снижения дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

При назначении диуретиков пациентам с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. В этом случае прием препаратов следует немедленно отменить.

До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата этот контроль следует проводить постоянно. Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Необходим периодический контроль содержания натрия, т.к. первоначальное снижение концентрации натрия в плазме крови может и не сопровождаться появлением патологических симптомов. Наиболее тщательный контроль уровня ионов натрия показан больным с циррозом печени и лицам пожилого возраста.

При терапии диуретиками основной риск заключается в резком снижении уровня калия в плазме крови и развитии гипокалиемии. Необходимо избегать риска развития гипокалиемии (<3.4 ммоль/л), особенно у пациентов пожилого возраста, ослабленных или получающих сочетанную медикаментозную терапию, больных с циррозом печени, периферическими отеками или асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих больных усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития сердечных аритмий. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT на ЭКГ, при этом не имеет значения, вызвано это удлинение врожденными признаками или наличием патологического процесса. Гипокалиемия, так же как и брадикардия, является состоянием, способствующим развитию тяжелых сердечных аритмий, в частности типа "пируэт", часто приводящих к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первый контроль концентрации ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Диуретики уменьшают выведение кальция с мочой, приводя к незначительному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретических препаратов перед исследованием функции паращитовидной железы.

На фоне терапии Ипресом Лонг у больных сахарным диабетом может изменяться уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

У пациентов с высоким уровнем мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии Ипресом Лонг может увеличиться частота возникновения приступов подагры.

На фоне терапии индапамидом может отмечаться положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В некоторых случаях возможны индивидуальные реакции, связанные с изменением АД, особенно в начале лечения или при добавлении другого гипотензивного препарата. В результате чего может снижаться способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенного внимания.

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

С осторожностью следует назначать Кларитромицин Санофи пациентам с нарушением функции печени; необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

С осторожностью следует назначать Кларитромицин Санофи на фоне препаратов, метаболизирующихся в печени; рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови.

В случае совместного назначения препарата Кларитромицин Санофи с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

Осторожность следует соблюдать при назначении препарата Кларитромицин Санофи пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью. В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у больных с почечной недостаточностью; сообщалось о нескольких случаях смерти у подобных пациентов.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата Кларитромицин Санофи и назначения соответствующего лечения. При длительном или повторном применении препарата Кларитромицин Санофи возможно развитие суперинфекции (рост нечувствительных бактерий и грибов). При развитии вторичной инфекции следует назначить адекватную терапию.

Необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности между препаратом Кларитромицин Санофи и другими антибиотиками группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии кларитромицина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при применении препарата у пациентов, которые занимаются вождением транспортных средств или работой с механизмами, необходимо учитывать наличие сообщений о возникновении головокружения и дезориентации у пациентов при приеме кларитромицина.

При одновременном применении индапамида с препаратами лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови. При необходимости диуретические препараты могут быть использованы в сочетании с препаратами лития, однако при этом следует тщательно подбирать дозу препаратов, постоянно контролируя содержание лития в плазме крови.

Препараты, не относящиеся к классу антиаритмических средств, вызывающие аритмию типа "пируэт" (астемизол, бепридил, эритромицин /при в/в введении/, галофантрин, пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин), при одновременном применении с индапамидом повышают вероятность возникновения нарушений сердечного ритма по типу torsades de pointes (желудочковая тахикардия типа "пируэт").

При одновременном применении с НПВС (для системного применения) при значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

При одновременном применении с амфотерицином В (для в/в введения), глюко- и минералокортикоидами (для системного применения), тетракозактидом, средствами, стимулирующими моторику кишечника, увеличивается риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим постоянный контроль за уровнем калия в плазме крови, при необходимости пациентам назначают соответствующее лечение.

При одновременном применении с баклофеном отмечается усиление гипотензивного эффекта. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

При одновременном применении с препаратами наперстянки повышается вероятность развития дигиталисной интоксикации. При одновременном применении тиазидных диуретиков и сердечных гликозидов следует тщательно контролировать уровень калия в плазме крови и показатели ЭКГ.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, триамтерен) повышается возможность развития гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Необходимо контролировать уровень калия в плазме крови, параметры ЭКГ и при необходимости изменить курс лечения.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ снижается концентрация натрия в плазме крови и увеличивается риск развития в течение первой недели внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии). В первую неделю приема ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (содержащие креатинина в плазме крови).

При одновременном применении с антиаритмическими препаратами, способными вызвать аритмию типа "пируэт" (препараты I А класса /хинидин, гидроксихинидин, дизопирамид/ и III класса /амиодарон, бретилий, соталол/) повышается риск развития аритмии типа "пируэт" (факторы риска - гипокалиемия, брадикардия и исходно удлиненный интервал QT). Следует тщательно контролировать уровень калия в плазме крови и интервал QT, изменяя при необходимости курс лечения.

При одновременном применении с метформином молочнокислый ацидоз, возникающий на фоне приема метформина, нередко является следствием функциональной почечной недостаточности, обусловленной действием диуретиков (особенно петлевых диуретиков). Не следует применять метформин, если уровень креатинина превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

При одновременном применении с контрастными йодсодержащими средствами в высоких дозах увеличивается риск развития нарушений функции почек (обезвоживание организма). Перед применением контрастных йодсодержащих веществ больным необходимо восстановить потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты и антипсихотические препараты усиливают гипотензивное действие индапамида и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с солями кальция возможно увеличение концентрации ионов кальция в плазме крови вследствие снижения их выведения с мочой.

При одновременном применении с циклоспорином повышается риск развития гиперкреатининемии.

Глюко- и минералокортикоиды (для системного применения), тетракозактид снижают гипотензивного действие индапамида (за счет задержки жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами снижаются эффекты производных кумарина или индандиона вследствие повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

При одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами усиливается блокада нервно-мышечной передачи.

Кларитромицин угнетает активность изофермента CYP3A4 , что приводит к замедлению скорости метаболизма астемизола при их одновременном применении. Вследствие этого происходит увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изоферментов CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении с аторвастатином умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, повышается риск развития миопатии.

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способны индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Необходимо контролировать плазменную концентрацию индуктора СYР3А, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.

При совместном применении с рифабутином повышается концентрация рифабутина в плазме крови, увеличивается риск развития увеита, уменьшается концентрация кларитромицина в плазме крови.

При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты.

Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин способны ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Концентрация кларитромицина в плазме снижается при применении этравирина, при этом повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%, при этом концентрация его метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно снижалась. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Кларитромицин, атазанавир, саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

При одновременном применении с зидовудином несколько уменьшается биодоступность зидовудина.

Колхицин является субстратом как CYP3A, так и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

При совместном применении мидазолама и кларитромицина (внутрь по 500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. При данной комбинации рекомендуется контролировать следить симптомы нарушения ЦНС.

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин ингибирует P-гликопротеин. При одновременном применении с дигоксином возможно значительное повышение концентрации дигоксина в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Полагают, что возможно повышение концентрации дизопирамида в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма в печени под влиянием кларитромицина.

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут вызывал увеличение среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол способен повышать плазменную концентрацию кларитромицина.

При одновременном применении с метилпреднизолоном - уменьшается клиренс метилпреднизолона; с преднизоном - описаны случаи развития острой мании и психоза.

При одновременном применении с омепразолом значительно повышается концентрация омепразола и незначительно повышается концентрация кларитромицина в плазме крови; с лансопразолом - возможны глоссит, стоматит и/или появление темной окраски языка.

При одновременном применении с сертралином - теоретически нельзя исключить развитие серотонинового синдрома; с теофиллином - возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с терфенадином возможно замедление скорости метаболизма терфенадина и повышение его концентрации в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и повышению риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Угнетение активности изофермента CYP3A4 под влиянием кларитромицина приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда при их одновременном применении. Вследствие этого увеличивается концентрация цизаприда в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые аритмии типа "пируэт".

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется при участии CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит при участии CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Поэтому у пациентов с низким уровнем CYP2D6-опосредованного метаболизма может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изоферментов CYP3A кларитромицином, что может приводить к развитию гипогликемии. Полагают, что при одновременном применении с толбутамидом существует вероятность развития гипогликемии.

При одновременном применении с флуоксетином описан случай развития токсических эффектов, обусловленных действием флуоксетина.

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.

При одновременном применении с циклоспорином повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, возникает риск усиления побочного действия.

При одновременном применении с эрготамином, дигидроэрготамином описаны случаи усиления побочного действия эрготамина и дигидроэрготамина. Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично, при участии CYP3A. В то же кларитромицин способен ингибировать CYP3A. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ. При данных комбинациях следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Индапамид даже в высоких концентрациях до 40 мг (в 27 раз больше терапевтической дозы) не оказывает токсического действия.

Симптомы острого отравления препаратом в первую очередь связаны с нарушением водно-электролитного баланса: тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, судороги, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, заканчивающаяся анурией (вследствие гиповолемии).

Лечение: промывание желудка и/или назначение активированного угля с последующим восстановлением нормального водно-электролитного баланса, проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.

Симптомы: абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея. Имеется сообщение об одном пациенте/с биполярным расстройством, принявшем 8 г кларитромицина. У данного пациента, отмечались следующие, симптомы: нарушение психического статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, поддерживающая терапия. Не удаляется при гемо- или перитонеальном диализе.