Ирбесартан и Эзетимиб

Артериальная гипертензия.

Нефропатия у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (в составе комбинированной антигипертензивной терапии).

Первичная гиперхолестеринемия

• в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС- ЛПВП у взрослых и подростков (10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией;
• в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ХС-не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

• в комбинации со статинами для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ИБС;

Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек

• в комбинации с симвастатином для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

• в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС-ЛПНП у взрослых и подростков (10-17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

• для снижения повышенной концентрации ситостерола и кампестерола у пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Препарат следует принимать внутрь, таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Применение препарата в такой дозе обеспечивает более оптимальный 24-часовой контроль АД, чем в дозе 75 мг/сут. Однако в некоторых случаях, особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе, или у пациентов в возрасте старше 75 лет, начальная доза должна составлять 75 мг.

При недостаточном терапевтическом эффекте при применении препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут, дозу можно увеличить до 300 мг, либо следует назначить другое гипотензивное средство. В частности, было показано, что назначение диуретика, такого как гидрохлоротиазид, усиливало действие Ирбесартана.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа лечение следует начинать с дозы 150 мг 1 раз/сут и постепенно увеличивать до 300 мг - дозы, являющейся предпочтительной поддерживающей дозой для лечения нефропатии.

У пациентов с нарушением водно-электролитного баланса до начала приема Ирбесартана следует восстановить ОЦК и/или устранить гипонатриемию.

У пациентов с нарушенной функцией почек коррекции режима дозирования не требуется. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна составлять 75 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется коррекции режима дозирования. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми (более 9 баллов по шкале Чайлд/Пью) нарушениями функции печени отсутствует.

Хотя рекомендуется лечение пациентов в возрасте старше 75 лет начинать с дозы 75 мг, обычно пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.

Применение у пациентов с первичной гиперхолестеринемией

Доза препарата Эзетимиб-СЗ при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз/сут при одновременном применении с препаратом Эзетимиб-СЗ.

Применение у пациентов с ИБС

Комбинированная терапия со статинами. Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС препарат Эзетимиб-СЗ в дозе 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Комбинированная терапия с секвестрантами желчных кислот

Препарат Эзетимиб-СЗ следует принимать в дозе 10 мг 1 раз/сут по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Применение у пациентов с нарушением функции почек/хронической болезнью почек

Монотерапия. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Комбинированная терапия с симвастатином. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (СКФ не менее 60 мл/мин/1.73 м²) подбор дозы препарата Эзетимиб-СЗ или симвастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² препарат Эзетимиб-СЗ назначают в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз/сут вечером. У этих пациентов применение симвастатина в более высокой дозе необходимо тщательно контролировать (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Применение у пожилых пациентов

Для пациентов пожилого возраста подбор дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Применение препарата у детей и подростков

Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов"). Применение препарата Эзетимиб-СЗ у детей в возрасте до 6 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Эзетимиб-СЗ не рекомендуется пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) нарушением функции печени (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов", раздел "Особые указания").

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, терапии диуретиками, двустороннем стенозе почечных артерий, одностороннем стенозе артерии единственной почки, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYНА, ИБС и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга, гиперкалиемии, почечной недостаточности, гемодиализе, недавней трансплантации почки (отсутствие клинического опыта применения), тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) пе ченочной недостаточности (отсутствие клинического опыта применения), возраст старше 75 лет.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• детский возраст до 6 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При назначении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Эзетимиб-СЗ и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (≥1/10 000), включая отдельные случаи.

Артериальная гипертензия

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; очень редко - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, гиперемия кожных покровов.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, диспепсия, изжога; очень редко - дисгевзия (извращение вкуса), нарушения функции печени, гепатит.

Со стороны половой системы: нечасто - половая дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи развития почечной недостаточности у больных группы риска.

Со стороны организма в целом: часто - повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: часто - достоверное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (1.7%), не сопровождавшееся клиническими проявлениями со стороны костно-мышечной системы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны органа слуха: очень редко - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия (иногда в сочетании с повышением активности КФК), судороги мышц.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с поражением почек

Кроме побочных реакций, указанных у пациентов с артериальной гипертензией, у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией без нарушения функции почек при приеме ирбесартана ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия наблюдались у 6.5% больных (по сравнению с.частотой возникновения этих побочных реакций при приеме плацебо).

У больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа с выраженной протеинурией и хронической почечной недостаточностью перечисленные ниже побочные реакции наблюдались у >2%больных (по сравнению с частотой их возникновения при приеме плацебо).

Со стороны нервной системы: часто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в мышцах и костях.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия при приеме ирбесартана при сахарном диабете встречалась чаще, чем при приеме плацебо. У больных сахарным диабетом с повышенным АД и микроальбуминурией с нормальной функцией почек гиперкалиемия (≥5.5% ммоль/л) при приеме ирбесартана в дозе 300 мг наблюдалась у 29.4% больных (очень часто), а в группе плацебо - у 22% больных. У больных сахарным диабетом с повышенным АД, хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией гиперкалиемия (≥ 5.5 % ммоль/л) при приеме ирбесартана отмеча-
лась у 46.3% больных (очень часто), а в группе плацебо - у 26.3% больных.

У пациентов с повышенным АД й диабетической нефропатией, получавших ирбесартан, у 1.7% больных наблюдалось клинически незначимое снижение гемоглобина (часто).

В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в монотерапии, или в комбинации со статином или в комбинации с фенофибратом, нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме эзетимиба не отличались с данными показателями при приеме плацебо.

Следующие частые (≥1/100 и <1/10) или нечастые (≥1/1000 и <1/100) нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии или при одновременном приеме эзетимиба со статином.

При применении препарата Эзетимиб-СЗ в монотерапии

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, метеоризм; нечасто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.

Прочие: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ и/или ACT, повышение активности КФК сыворотки крови, повышение активности ГГТ, нарушение показателей функции печени.

При применении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно с фенофибратом

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе.

В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании длительностью до 1 года с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше ВГН) активности печеночных трансаминаз сыворотки крови составила 4.5% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0.6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом (см. раздел "Особые указания"). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

Пациенты с ИБС

В клиническом исследовании IMPROVE-IT (исследовании снижения риска развития сердечно-сосудистых событий) 18144 пациентов с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг (n=9067; из которых 6% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг + 10 мг) или симвастатин в дозе 40 мг (n=9077; из которых 27% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг). Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10.6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел "Особые указания"). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3.1% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб и 3.5% пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холецистэктомией была 1.5% в обеих группах. Рак (определялся как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9.4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9.5%пациентов, принимавших симвастатин.

Пациенты с хронической болезнью почек

В клиническом исследовании SHARP (исследование кардио- и нефропротекторного действия) с участием 4650 пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами лекарственного эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 4620 пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4.9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.8% в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо.

Последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0.6% пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.5% в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет

В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией (n=138) профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.

В контролируемом клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248), принимавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение эзетимибом и симвастатином.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0.5%) и при приеме плацебо (0.3%). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином и 0.4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

Пострегистрационные наблюдения

При применении эзетимиба в пострегистраинонном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия/рабдомиолиз (см. раздел "Особые указания").

Прочие: астения.

Гипотензивное средство, блокатор ангиотензин II (тип AT1) рецепторов.

Снижает концентрацию альдостерона в плазме (не подавляет киназу II, разрушающую брадикинин); устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II; снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку, системное АД и давление в малом круге кровообращения. Не влияет на концентрацию триглицеридов, холестерина, глюкозы, мочевой кислоты в плазме и на выведение мочевой кислоты.

Максимальное,снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендованных дозах снижение АД составляет 60-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз/сут в дозе 150-300 мг степень снижения АД (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата) в положении пациента лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо. Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут вызывает такой же гипотензивный ответ (снижение АД перед.приемом очередной дозы препарата и среднее снижение АД за 24 ч), как и прием той же дозы, разделенной на 2 приема. Гипотензивное действие ирбесартана развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола.

Пациенты негроидной расы слабее реагируют на монотерапию ирбесартаном (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)).

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

Фармакодинамика

Препарат Эзетимиб-СЗ эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-PickCl-Like, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).

Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Препарат Эзетимиб-СЗ принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение препарата Эзетимиб-СЗ с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС-ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПНП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [¹⁴С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

После приема внутрь ирбесартан хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Ирбесартан обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой в интервале доз от 10 до 600 мг; при дозах свыше 600 мг (в 2 раза превышающих рекомендованную максимальную дозу) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции). Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. V_d - 53-93 л. При ежедневном приеме 1 раз/сут равновесная концентрация достигается через 3 дня. При повторных приемах 1 раз/сут отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей крови приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан биотрансформируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Ирбесартан окисляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке - ирбесартана глюкуронид (около 6 %).

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 мл/мин и 3-3.5 мл/мин соответственно. Конечный T_1/2 составляет 11-15 ч. Ирбесартан и его метаболиты выводятся через почки с мочой, через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выводится через почки с мочой в виде неизмененного ирбесартана. Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме отмечают у женщин (по сравнению с мужчинами). Однако различия в величине T_1/2 и накоплении ирбесартана не выявлены. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Значения AUC и C_max ирбесартана были несколько выше у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), чем у пациентов более молодого возраста, однако значения конечного T_1/2 достоверно не различались. Коррекции дозы ирбесартана у пожилых пациентов не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесатан не удаляется из организма при проведении гемодиализа.

У пациентов с циррозом печени легкого (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пыо) или среднетяжелого течения (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не проводились.

Всасывание

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). C_max эзетимиб-
глюкуронида в плазме крови наблюдается через 1-2 ч, эзетимиба - через 4-12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь препарата Эзетимиб-СЗ в форме таблеток по 10 мг. Препарат Эзетимиб-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Выведение

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1.7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел "С осторожностью").

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1/73 м²), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Ирбесартан (как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС) противопоказан к применению при беременности. При наступлении беременности в ходе лечения препарат следует немедленно отменить.

Переход на соответствующую альтернативную терапию следует проводить до начала планирования беременности.

Неизвестно выделяется ли ирбесартан с грудным молоком. Препарат противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастагином тератогенных эффектов не наблюдаюсь. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению препарата Эзетимиб-СЗ при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата Эзетимиб-СЗ должен быть прекращен.

При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Для пациентов пожилого возраста подбор дозы препарата не требуется.

Лечение должно осуществляться под контролем АД.

У обезвоженных пациентов, а также при дефиците натрия (в результате интенсивного лечения диуретиками, диареи или рвоты, ограничения поступления соли с пищей) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата.

При нарушении водно-электролитного баланса до начала приема препарата следует восстановить объем циркулирующей крови.

У пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять периодический контроль концентрации калия и креатинина в плазме крови.

При тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях почек (в т.ч. стенозе почечной артерии) увеличивается риск возникновения чрезмерного снижения АД азотемиии, олигурии, вплоть до почечной недостаточности; при ишемической кардиомиопатии - риск стенокардии и инфаркта миокарда.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Ирбесартан в таких случаях не целесообразно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение и повышенная утомляемость).

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.

Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. раздел "Побочное действие").

В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел "Побочное действие").

В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0.7% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 0.6% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел "Побочное действие").

Скелетная мускулатура

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0.2% в группе эзетимиба в сравнении с 0.1% в группе плацебо и 0.1% в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0.4% в группе монотерапии статином.

В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития. Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала эзетимиба. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении эзетимиба и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза.

Все пациенты, которым назначается препарат Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение препарата Эзетимиб-СЗ и любого статина, принимаемого одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должно быть немедленно прекращено. Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.

В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. раздел "Побочное действие").

В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел "Побочное действие").

Дети в возрасте от 6 до 17 лет

Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель. Профиль побочных явлений у детей, получавших эзетимиб, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания мальчиков или девочек. Однако воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении длительностью более 12 недель (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие").

Безопасность и эффективность эзетимиба, принимаемого одновременно с симвастатином, у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек, которые были как минимум один год после менархе. Профиль побочных явлений у подростков, получавших эзетимиб и до 40 мг/сут симвастатина, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб и симвастатин. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания у мальчиков или девочек подростков или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие").

Печеночная недостаточность

Поскольку последствия увеличенного значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов", раздел "Противопоказания").

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Фенофибрат

Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. раздел "Побочное действие" и инструкцию по применению фенофибрата).

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и циклоспорина (см. разделы "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие").

Антикоагулянты

При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Эзетимиб-СЗ, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел "Побочное действие").

Диуретики и другие гипотензивные средства

При одновременном применении ирбесартана с другими гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного действия. Гипотензивные эффекты ирбесартана и тиазидных диуретиков носят аддитивный характер.

У пациентов с неконтролируемым АД при монотерапии ирбесартаном, назначение небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг/сут) приводит к дополнительному снижению (по сравнению с эффектом плацебо) АД на 7-10/3-6 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД в конце междозового периода). При применении ирбесартана с небольшими дозами. гидрохлоротиазида (12.5 мг/сут) гипотензивное действие этой комбинации у пациентов негроидной расы приближается в таковому у пациентов европейской расы.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к обезвоживанию организма и повышению риска возникновения артериальной, гипотензии в начале лечения ирбесартаном.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при использовании других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, электролитных растворов, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других лекарственных средств, способных повышать содержание калия в крови, в т.ч. гепарина, возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

Литий

Обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови или его токсичности было отмечено при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. К настоящему моменту при применении ирбесартана подобные эффекты наблюдались крайне редко.

Если имеется необходимость в использовании этой комбинации, то во время лечения следует тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП

При одновременном применении антагонистов рецепторов к ангиотензину II и НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (> 3 г/сут) и неселективных НПВП) возможно ослабление гипотензивного эффекта. Как и при одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВП, при совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП может увеличиваться риск нарушения, функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, и увеличения сывороточного уровня калия, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Следует с осторожностью применять эту комбинацию, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходимо восстановить объем циркулирующей крови и в течение всего периода комбинированной терапии, а также периодически после ее окончания контролировать функцию почек.

Другие взаимодействия

При одновременном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Ирбесартан в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2C9 и в меньшей степени подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительного фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия, при комбинации ирбесартана с варфарином, лекарственными средствами, метаболизирующимся с помощью изофермента CYP2C9. Изучения влияния индукторов активности изофермента CYP2C9 (в т.ч. рифампицин) на фармакокинетику ирбесартана не проводилось.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина.

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз/сут с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см. раздел "С осторожностью").

Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях (см. раздел "Побочное действие"). Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный прием эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении МНО у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства (см. раздел "Особые указания").

При применении ирбесартана у взрослых пациентов в дозе до 900 мг/сут на протяжении 8 нед не выявлено какой-либо токсичности.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Лечение: при случайном приеме препарата в высоких дозах показаны искусственная рвота и/или промывание желудка, активированный уголь, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен. Отсутствует какая-либо специфическая информация о лечении передозировки ирбесартана.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг/сут в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.