Ирбесартан и Роксера Комби

Артериальная гипертензия.

Нефропатия у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (в составе комбинированной антигипертензивной терапии).

Препарат показан для терапии у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией; у пациентов с артериальной гипертензией, находящихся в группе риска развития сердечно-сосудистых осложнений (для профилактики развития основных сердечно-сосудистых событий), состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом розувастатина и амлодипина в тех же дозах, что и в составе комбинированного препарата.

Препарат следует принимать внутрь, таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Применение препарата в такой дозе обеспечивает более оптимальный 24-часовой контроль АД, чем в дозе 75 мг/сут. Однако в некоторых случаях, особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе, или у пациентов в возрасте старше 75 лет, начальная доза должна составлять 75 мг.

При недостаточном терапевтическом эффекте при применении препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут, дозу можно увеличить до 300 мг, либо следует назначить другое гипотензивное средство. В частности, было показано, что назначение диуретика, такого как гидрохлоротиазид, усиливало действие Ирбесартана.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа лечение следует начинать с дозы 150 мг 1 раз/сут и постепенно увеличивать до 300 мг - дозы, являющейся предпочтительной поддерживающей дозой для лечения нефропатии.

У пациентов с нарушением водно-электролитного баланса до начала приема Ирбесартана следует восстановить ОЦК и/или устранить гипонатриемию.

У пациентов с нарушенной функцией почек коррекции режима дозирования не требуется. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна составлять 75 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется коррекции режима дозирования. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми (более 9 баллов по шкале Чайлд/Пью) нарушениями функции печени отсутствует.

Хотя рекомендуется лечение пациентов в возрасте старше 75 лет начинать с дозы 75 мг, обычно пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в любое время, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывать и не измельчать, запивая водой.

До начала терапии препаратом пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время терапии.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таб./сут.

Перед применением препарата необходимо добиться контроля АД с помощью одновременного приема двух активных компонентов препарата в стабильных дозах. Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе противопоказано.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому не рекомендовано применять препарат у данной группы пациентов.

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при применении препарата у данных групп пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг/сут. Пациентам монголоидной расы применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано.

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521TT и ABCG2 С.421СС. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг 1 раз/сут.

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема комбинированного препарата. При необходимости применения указанных выше препаратов, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии комбинированным препаратом и рассмотреть возможность коррекции дозы розувастатина.

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, терапии диуретиками, двустороннем стенозе почечных артерий, одностороннем стенозе артерии единственной почки, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYНА, ИБС и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга, гиперкалиемии, почечной недостаточности, гемодиализе, недавней трансплантации почки (отсутствие клинического опыта применения), тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) пе ченочной недостаточности (отсутствие клинического опыта применения), возраст старше 75 лет.

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин); миопатия; применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений; одновременный прием циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, розувастатину.

С осторожностью: печеночная недостаточность, заболевания печени в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него), СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальная гипотензия, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза (почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. в семейном)) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременное применение с фибратами, сепсис, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, расовая принадлежность (монголоидная раса), возраст старше 65 лет.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (≥1/10 000), включая отдельные случаи.

Артериальная гипертензия

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; очень редко - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, гиперемия кожных покровов.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, диспепсия, изжога; очень редко - дисгевзия (извращение вкуса), нарушения функции печени, гепатит.

Со стороны половой системы: нечасто - половая дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи развития почечной недостаточности у больных группы риска.

Со стороны организма в целом: часто - повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: часто - достоверное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (1.7%), не сопровождавшееся клиническими проявлениями со стороны костно-мышечной системы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны органа слуха: очень редко - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия (иногда в сочетании с повышением активности КФК), судороги мышц.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с поражением почек

Кроме побочных реакций, указанных у пациентов с артериальной гипертензией, у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией без нарушения функции почек при приеме ирбесартана ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия наблюдались у 6.5% больных (по сравнению с.частотой возникновения этих побочных реакций при приеме плацебо).

У больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа с выраженной протеинурией и хронической почечной недостаточностью перечисленные ниже побочные реакции наблюдались у >2%больных (по сравнению с частотой их возникновения при приеме плацебо).

Со стороны нервной системы: часто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в мышцах и костях.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия при приеме ирбесартана при сахарном диабете встречалась чаще, чем при приеме плацебо. У больных сахарным диабетом с повышенным АД и микроальбуминурией с нормальной функцией почек гиперкалиемия (≥5.5% ммоль/л) при приеме ирбесартана в дозе 300 мг наблюдалась у 29.4% больных (очень часто), а в группе плацебо - у 22% больных. У больных сахарным диабетом с повышенным АД, хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией гиперкалиемия (≥ 5.5 % ммоль/л) при приеме ирбесартана отмеча-
лась у 46.3% больных (очень часто), а в группе плацебо - у 26.3% больных.

У пациентов с повышенным АД й диабетической нефропатией, получавших ирбесартан, у 1.7% больных наблюдалось клинически незначимое снижение гемоглобина (часто).

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревога), повышенная возбудимость, необычные сновидения, депрессия; редко - спутанность сознания; очень редко - апатия, ажитация, атаксия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - тремор, дисгевзия, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия; очень редко - мигрень, потеря памяти, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия), нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда, обморок, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота; нечасто - запор, анорексия, рвота, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, диарея; редко - повышение аппетита, гиперплазия десен; очень редко - гастрит, панкреатит, гепатит, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушение эректильной функции, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, экзантема, кожный зуд, сыпь; очень редко - алопеция, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, ксеродермия, холодный пот, фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги мышц, миалгия, артроз, артралгия; редко - миастения.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, нечасто - астения, боль в спине, увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко - боль в грудной клетке.

Розувастатин

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница; редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа¹.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; очень редко - потеря памяти, периферическая невропатия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, запор; редко - панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - гепатит, желтуха; частота неизвестна - диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.

Прочие: часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

При применении амлодипина отмечались единичные случаи развития экстрапирамидного синдрома.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов.

Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

При применении розувастатина может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих розувастатин в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирующего сопутствующего заболевания почек.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях, рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз ВГН) терапию следует приостановить.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные данные

При применении розувастатина также наблюдались повышение активности КФК, концентрации глюкозы, гликозилированного гемоглобина, билирубина в плазме крови, активности ГГТ, ЩФ, изменение плазменной концентрации гормонов щитовидной железы.

Гипотензивное средство, блокатор ангиотензин II (тип AT1) рецепторов.

Снижает концентрацию альдостерона в плазме (не подавляет киназу II, разрушающую брадикинин); устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II; снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку, системное АД и давление в малом круге кровообращения. Не влияет на концентрацию триглицеридов, холестерина, глюкозы, мочевой кислоты в плазме и на выведение мочевой кислоты.

Максимальное,снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендованных дозах снижение АД составляет 60-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз/сут в дозе 150-300 мг степень снижения АД (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата) в положении пациента лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо. Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут вызывает такой же гипотензивный ответ (снижение АД перед.приемом очередной дозы препарата и среднее снижение АД за 24 ч), как и прием той же дозы, разделенной на 2 приема. Гипотензивное действие ирбесартана развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола.

Пациенты негроидной расы слабее реагируют на монотерапию ирбесартаном (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)).

Комбинированный препарат, содержащий амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов и розувастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин), предназначенный для терапии у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и в гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, предположительно уменьшение ишемии миокарда связано с двумя эффектами:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом остается неизменной, происходит уменьшение нагрузки на сердце, снижается потребность миокарда в энергии и кислороде;
• механизм действия амлодипина также, вероятно, включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия), предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут увеличивает время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ, на концентрацию липидов плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП и уменьшению общего количества ЛПНП и ЛПОНП.

После приема внутрь ирбесартан хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Ирбесартан обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой в интервале доз от 10 до 600 мг; при дозах свыше 600 мг (в 2 раза превышающих рекомендованную максимальную дозу) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции). Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. V_d - 53-93 л. При ежедневном приеме 1 раз/сут равновесная концентрация достигается через 3 дня. При повторных приемах 1 раз/сут отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей крови приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан биотрансформируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Ирбесартан окисляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке - ирбесартана глюкуронид (около 6 %).

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 мл/мин и 3-3.5 мл/мин соответственно. Конечный T_1/2 составляет 11-15 ч. Ирбесартан и его метаболиты выводятся через почки с мочой, через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выводится через почки с мочой в виде неизмененного ирбесартана. Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме отмечают у женщин (по сравнению с мужчинами). Однако различия в величине T_1/2 и накоплении ирбесартана не выявлены. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Значения AUC и C_max ирбесартана были несколько выше у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), чем у пациентов более молодого возраста, однако значения конечного T_1/2 достоверно не различались. Коррекции дозы ирбесартана у пожилых пациентов не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесатан не удаляется из организма при проведении гемодиализа.

У пациентов с циррозом печени легкого (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пыо) или среднетяжелого течения (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не проводились.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. V_d составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Конечный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% принятой дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.

Розувастатин

С_max розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. V_d розувастатина составляет около 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является неспецифическим субстратом для метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Около 5% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Т_1/2 из плазмы крови составляет около 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пол и возраст пациента не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии была сходна с таковой у взрослых добровольцев. Время, необходимое для достижения С_max амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Фармакокинетические исследования показали примерно двукратное увеличение медианы AUC и С_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с аналогичными показателями у пациентов европеоидной расы. У индийцев отмечалось увеличение медианы AUC и С_max примерно в 1.3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной расы.

Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин не выводится при гемодиализе. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести нарушения функции почек величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с нарушением функции печени отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т_1/2 и повышению AUC примерно на 40-60%. У пациентов с нарушением функции печени 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью удлинения Т_1/2 розувастатина не отмечалось. У двух пациентов с нарушением функции печени 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечалось удлинение Т_1/2, как минимум, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с нарушением функции печени более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521TT и ABCG2 С.421СС.

Ирбесартан (как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС) противопоказан к применению при беременности. При наступлении беременности в ходе лечения препарат следует немедленно отменить.

Переход на соответствующую альтернативную терапию следует проводить до начала планирования беременности.

Неизвестно выделяется ли ирбесартан с грудным молоком. Препарат противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. Данные о репродуктивной токсичности розувастатина, полученные в результате исследований на животных, ограничены.

В случае наступления беременности во время терапии прием препарата необходимо немедленно отменить.

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечалась при применении амлодипина в высоких дозах. Применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных о выделении амлодипина с грудным молоком нет. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина, выделяются с грудным молоком.

Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют, известно, что розувастатин выделяется с молоком у лактирующих крыс.

Фертильность

У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Не отмечалось влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Лечение должно осуществляться под контролем АД.

У обезвоженных пациентов, а также при дефиците натрия (в результате интенсивного лечения диуретиками, диареи или рвоты, ограничения поступления соли с пищей) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата.

При нарушении водно-электролитного баланса до начала приема препарата следует восстановить объем циркулирующей крови.

У пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять периодический контроль концентрации калия и креатинина в плазме крови.

При тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях почек (в т.ч. стенозе почечной артерии) увеличивается риск возникновения чрезмерного снижения АД азотемиии, олигурии, вплоть до почечной недостаточности; при ишемической кардиомиопатии - риск стенокардии и инфаркта миокарда.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Ирбесартан в таких случаях не целесообразно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение и повышенная утомляемость).

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны костно-мышечной системы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинированного препарата или других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение препарата и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении препарата с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска.

В связи с увеличением риска рабдомиолиза препарат не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, т.к. нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при проведении терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA).

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы амлодипина не требуется. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.

Как и в случае с другими препаратами, содержащими ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом должна проводиться терапия основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом.

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять при следующих состояниях: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо- галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время терапии препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития выраженного снижения АД, головокружения, сонливости и других побочных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Диуретики и другие гипотензивные средства

При одновременном применении ирбесартана с другими гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного действия. Гипотензивные эффекты ирбесартана и тиазидных диуретиков носят аддитивный характер.

У пациентов с неконтролируемым АД при монотерапии ирбесартаном, назначение небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг/сут) приводит к дополнительному снижению (по сравнению с эффектом плацебо) АД на 7-10/3-6 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД в конце междозового периода). При применении ирбесартана с небольшими дозами. гидрохлоротиазида (12.5 мг/сут) гипотензивное действие этой комбинации у пациентов негроидной расы приближается в таковому у пациентов европейской расы.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к обезвоживанию организма и повышению риска возникновения артериальной, гипотензии в начале лечения ирбесартаном.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при использовании других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, электролитных растворов, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других лекарственных средств, способных повышать содержание калия в крови, в т.ч. гепарина, возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

Литий

Обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови или его токсичности было отмечено при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. К настоящему моменту при применении ирбесартана подобные эффекты наблюдались крайне редко.

Если имеется необходимость в использовании этой комбинации, то во время лечения следует тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП

При одновременном применении антагонистов рецепторов к ангиотензину II и НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (> 3 г/сут) и неселективных НПВП) возможно ослабление гипотензивного эффекта. Как и при одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВП, при совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП может увеличиваться риск нарушения, функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, и увеличения сывороточного уровня калия, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Следует с осторожностью применять эту комбинацию, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходимо восстановить объем циркулирующей крови и в течение всего периода комбинированной терапии, а также периодически после ее окончания контролировать функцию почек.

Другие взаимодействия

При одновременном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Ирбесартан в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2C9 и в меньшей степени подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительного фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия, при комбинации ирбесартана с варфарином, лекарственными средствами, метаболизирующимся с помощью изофермента CYP2C9. Изучения влияния индукторов активности изофермента CYP2C9 (в т.ч. рифампицин) на фармакокинетику ирбесартана не проводилось.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина.

Амлодипин

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста (от 69 до 87 лет) отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, Зверобой продырявленный) может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Одновременное применение амлодипина для терапии артериальной гипертензии с тиазидными диуретиками, альфа-, бета-адреноблокаторами, нитратами или ингибиторами АПФ считается безопасным. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять одновременно с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Одновременное применение амлодипина с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертонией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. У таких пациентов следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить действие блокаторов медленных кальциевых каналов.

При одновременном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина проводились только на группе пациентов после трансплантации почки. Применение данной комбинации может либо не влиять, либо повышать C_max циклоспорина в различной степени до 40%. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови у этой группы пациентов при одновременном применении амлодипина и циклоспорина.

При одновременном применении амлодипин не оказывает влияния на сывороточную концентрацию и почечный клиренс дигоксина.

Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление антигипертензивного эффекта.

Алюминий-, магнийсодержащие антациды при однократном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин.

Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC_{0-24 ч} и С_max розувастатина в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению С_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 40 мг противопоказано.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и его С_max на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными, увеличивающими экспозицию розувастатина.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивных средств для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов для ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

При применении ирбесартана у взрослых пациентов в дозе до 900 мг/сут на протяжении 8 нед не выявлено какой-либо токсичности.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Лечение: при случайном приеме препарата в высоких дозах показаны искусственная рвота и/или промывание желудка, активированный уголь, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен. Отсутствует какая-либо специфическая информация о лечении передозировки ирбесартана.