Ирбесартан и Тарцева

Артериальная гипертензия.

Нефропатия у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (в составе комбинированной антигипертензивной терапии).

Немелкоклеточный рак легкого

• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR;
• поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Препарат следует принимать внутрь, таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Применение препарата в такой дозе обеспечивает более оптимальный 24-часовой контроль АД, чем в дозе 75 мг/сут. Однако в некоторых случаях, особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе, или у пациентов в возрасте старше 75 лет, начальная доза должна составлять 75 мг.

При недостаточном терапевтическом эффекте при применении препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут, дозу можно увеличить до 300 мг, либо следует назначить другое гипотензивное средство. В частности, было показано, что назначение диуретика, такого как гидрохлоротиазид, усиливало действие Ирбесартана.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа лечение следует начинать с дозы 150 мг 1 раз/сут и постепенно увеличивать до 300 мг - дозы, являющейся предпочтительной поддерживающей дозой для лечения нефропатии.

У пациентов с нарушением водно-электролитного баланса до начала приема Ирбесартана следует восстановить ОЦК и/или устранить гипонатриемию.

У пациентов с нарушенной функцией почек коррекции режима дозирования не требуется. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна составлять 75 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется коррекции режима дозирования. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми (более 9 баллов по шкале Чайлд/Пью) нарушениями функции печени отсутствует.

Хотя рекомендуется лечение пациентов в возрасте старше 75 лет начинать с дозы 75 мг, обычно пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Немелкоклеточный рак легкого

Назначают по 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию препаратом Тарцева следует прекратить.

Рак поджелудочной железы

Назначают по 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание - рак поджелудочной железы). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Тарцева следует прекратить. Если у пациента в течение 4-8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию препаратом Тарцева следует пересмотреть.

Особые указания по дозированию

При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3А4 может потребоваться изменение дозы препарата Тарцева . При необходимости доза препарата Тарцева снижается на 50 мг постепенно.

Нарушение функции печени

Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тарцева больным с нарушением функции печени. Прием препарата Тарцева не рекомендуется при тяжелом нарушении функции печени.

При развитии тяжелых нежелательных реакций, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии препаратом Тарцева . Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (активность АЛТ и АСТ более чем в 5 раз выше ВГН) не изучались.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1.5 раза выше ВГН) не изучались. Согласно фармакокинетическим данным при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Прием препарата Тарцева не рекомендуется при тяжелом нарушении функции почек.

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Тарцева у больных в возрасте до 18 лет не изучались.

Курение

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза препарата Тарцева у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг. Отдаленные результаты эффективности и безопасности применения доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, терапии диуретиками, двустороннем стенозе почечных артерий, одностороннем стенозе артерии единственной почки, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYНА, ИБС и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга, гиперкалиемии, почечной недостаточности, гемодиализе, недавней трансплантации почки (отсутствие клинического опыта применения), тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) пе ченочной недостаточности (отсутствие клинического опыта применения), возраст старше 75 лет.

• тяжелое нарушение функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелое нарушение функции почек;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались);
• выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат курящим пациентам; при нарушениях функции печени; пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; одновременно с приемом мощных индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4; при пептической язве или дивертикулярной болезни в настоящее время или в анамнезе; одновременно с антиангиогенными лекарственными средствами, ГКС, НПВП; пациентам, которые получают химиотерапию, которая включает таксаны.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (≥1/10 000), включая отдельные случаи.

Артериальная гипертензия

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; очень редко - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, гиперемия кожных покровов.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, диспепсия, изжога; очень редко - дисгевзия (извращение вкуса), нарушения функции печени, гепатит.

Со стороны половой системы: нечасто - половая дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи развития почечной недостаточности у больных группы риска.

Со стороны организма в целом: часто - повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: часто - достоверное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (1.7%), не сопровождавшееся клиническими проявлениями со стороны костно-мышечной системы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны органа слуха: очень редко - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия (иногда в сочетании с повышением активности КФК), судороги мышц.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с поражением почек

Кроме побочных реакций, указанных у пациентов с артериальной гипертензией, у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией без нарушения функции почек при приеме ирбесартана ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия наблюдались у 6.5% больных (по сравнению с.частотой возникновения этих побочных реакций при приеме плацебо).

У больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа с выраженной протеинурией и хронической почечной недостаточностью перечисленные ниже побочные реакции наблюдались у >2%больных (по сравнению с частотой их возникновения при приеме плацебо).

Со стороны нервной системы: часто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в мышцах и костях.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия при приеме ирбесартана при сахарном диабете встречалась чаще, чем при приеме плацебо. У больных сахарным диабетом с повышенным АД и микроальбуминурией с нормальной функцией почек гиперкалиемия (≥5.5% ммоль/л) при приеме ирбесартана в дозе 300 мг наблюдалась у 29.4% больных (очень часто), а в группе плацебо - у 22% больных. У больных сахарным диабетом с повышенным АД, хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией гиперкалиемия (≥ 5.5 % ммоль/л) при приеме ирбесартана отмеча-
лась у 46.3% больных (очень часто), а в группе плацебо - у 26.3% больных.

У пациентов с повышенным АД й диабетической нефропатией, получавших ирбесартан, у 1.7% больных наблюдалось клинически незначимое снижение гемоглобина (часто).

Для оценки частоты нежелательных эффектов используют следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто – желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП; нечасто - перфорация ЖКТ, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушение функции печени (включая повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина); редко - печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит; нечасто - нарушение роста ресниц (включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц); очень редко - изъязвление или перфорация роговицы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - носовые кровотечения; нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто - паронихий; трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи; нечасто - гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей; зарегистрированы случаи буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, невропатия.

Со стороны психики: очень часто - депрессия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

Гипотензивное средство, блокатор ангиотензин II (тип AT1) рецепторов.

Снижает концентрацию альдостерона в плазме (не подавляет киназу II, разрушающую брадикинин); устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II; снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку, системное АД и давление в малом круге кровообращения. Не влияет на концентрацию триглицеридов, холестерина, глюкозы, мочевой кислоты в плазме и на выведение мочевой кислоты.

Максимальное,снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендованных дозах снижение АД составляет 60-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз/сут в дозе 150-300 мг степень снижения АД (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата) в положении пациента лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо. Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут вызывает такой же гипотензивный ответ (снижение АД перед.приемом очередной дозы препарата и среднее снижение АД за 24 ч), как и прием той же дозы, разделенной на 2 приема. Гипотензивное действие ирбесартана развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола.

Пациенты негроидной расы слабее реагируют на монотерапию ирбесартаном (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)).

Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста HER1 /EGFR(HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/ EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Экспрессия HER1 /EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Мутации EGFR могут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.

После приема внутрь ирбесартан хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Ирбесартан обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой в интервале доз от 10 до 600 мг; при дозах свыше 600 мг (в 2 раза превышающих рекомендованную максимальную дозу) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции). Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. V_d - 53-93 л. При ежедневном приеме 1 раз/сут равновесная концентрация достигается через 3 дня. При повторных приемах 1 раз/сут отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей крови приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан биотрансформируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Ирбесартан окисляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке - ирбесартана глюкуронид (около 6 %).

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 мл/мин и 3-3.5 мл/мин соответственно. Конечный T_1/2 составляет 11-15 ч. Ирбесартан и его метаболиты выводятся через почки с мочой, через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выводится через почки с мочой в виде неизмененного ирбесартана. Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме отмечают у женщин (по сравнению с мужчинами). Однако различия в величине T_1/2 и накоплении ирбесартана не выявлены. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Значения AUC и C_max ирбесартана были несколько выше у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), чем у пациентов более молодого возраста, однако значения конечного T_1/2 достоверно не различались. Коррекции дозы ирбесартана у пожилых пациентов не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесатан не удаляется из организма при проведении гемодиализа.

У пациентов с циррозом печени легкого (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пыо) или среднетяжелого течения (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не проводились.

Экспозиция

После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана C_max эрлотиниба в плазме 1.995 нг/мл. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана C_min эрлотиниба в плазме 1.238 нг/мл. Медиана AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41.3 мкг/ч × мл.

Всасывание

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, а среднее значение TC_max в плазме составляет 4 ч. Согласно данным исследования на здоровых добровольцах биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа1- кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет приблизительно 5%.

Распределение

Кажущийся V_d - 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9 день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг/сут средняя концентрация эрлотиниба равна 1.185 нг/г, что составляет 63% от С_max в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% C_max в плазме в равновесном состоянии. Исследования по изучению распределения в тканях меченного ¹⁴С эрлотиниба после перорального приема у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым ксенотрансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. C_max в ткани составила около 73% концентрации эрлотиниба, TC_max в ткани - 1 ч.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2.

Внепеченочный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1А1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента CYP3A4.

Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; 3) ароматическое гидроксилирование фенила-цетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом в доклинических исследованиях in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с желчью (>90%), почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы.

Клиренс

При монотерапии препаратом Тарцева средний клиренс 4.47 л/ч, а средний T_1/2 36.2 ч. Следовательно, ожидается, что C_ss будет достигнута на 7-8 день. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного не выявлено.

Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрации общего билирубина, альфа1-кислого гликопротеина и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков.

Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени

Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в т.ч. и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

Курение

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC_0-infinity у курящих людей составила 1/3 от AUC_0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. Наблюдавшееся снижение экспозиции у активных курильщиков возможно связано с индукцией изофермента CYP1A1 в легких и изофермента CYP1А2 в печени.

У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого C_ss^min составила 0.65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1.28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.

При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. C_ss^min эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляла 1.22 мкг/мл.

Ирбесартан (как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС) противопоказан к применению при беременности. При наступлении беременности в ходе лечения препарат следует немедленно отменить.

Переход на соответствующую альтернативную терапию следует проводить до начала планирования беременности.

Неизвестно выделяется ли ирбесартан с грудным молоком. Препарат противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Применение препарата Тарцева противопоказано при беременности и в период лактации.

Во время лечения препаратом Тарцева и, как минимум, в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Лечение должно осуществляться под контролем АД.

У обезвоженных пациентов, а также при дефиците натрия (в результате интенсивного лечения диуретиками, диареи или рвоты, ограничения поступления соли с пищей) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата.

При нарушении водно-электролитного баланса до начала приема препарата следует восстановить объем циркулирующей крови.

У пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять периодический контроль концентрации калия и креатинина в плазме крови.

При тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях почек (в т.ч. стенозе почечной артерии) увеличивается риск возникновения чрезмерного снижения АД азотемиии, олигурии, вплоть до почечной недостаточности; при ишемической кардиомиопатии - риск стенокардии и инфаркта миокарда.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Ирбесартан в таких случаях не целесообразно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение и повышенная утомляемость).

Перед началом лечения у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в 21 экзоне или делеции в 19 экзоне гена EGFR.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

У больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших препарат Тарцева , ИЗЛ-подобные симптомы, в т.ч. с летальным исходом, диагностировались нечасто. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших препарат Тарцева , составляет 0.6%. Наиболее частыми диагнозами у больных с подозрением на ИЗЛ-подобные симптомы являются: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит.

Перечисленные ИЗЛ-подобные явления возникали в период от несколько дней до нескольких месяцев после начала терапии препаратом Тарцева . Большинство случаев было связано с отягчающими или способствующими факторами, такими как сопутствующая или ранее проводимая химиотерапия, лучевая терапия, паренхиматозное заболевание легких в анамнезе, метастатическое поражение легких или инфекция. При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Тарцева необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить препарат Тарцева и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность

При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы препарата Тарцева .

При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия препаратом Тарцева должна быть прервана и проведена регидратация. Сообщалось о редких случаях развития гипокалиемии и почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом.

Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В случаях тяжелой или устойчивой диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (сопутствующая терапия или заболевания, или при наличии других предрасполагающих факторов, в т.ч. пожилой возраст), препарат Тарцева временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печеночная недостаточность

Во время приема препарата Тарцева сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Рекомендуется периодически контролировать функцию печени пациентам с сопутствующими заболеваниями печени или получающим гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжелого поражения печени прием препарата Тарцева прекращают.

Перфорация ЖКТ

Пациенты, получающие препарат Тарцева , имеют повышенный риск развития перфорации ЖКТ, наблюдавшиеся нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными препаратами, ГКС, НПВП и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.

В случае развития перфорации ЖКТ терапию препаратом Тарцева следует прекратить.

Буллезные или эксфолиативные нарушения

Сообщалось о случаях буллезных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в т.ч. об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжелых буллезных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражений кожи, лечение препаратом Тарцева должно быть приостановлено или прекращено.

Офтальмологические нарушения

При применении препарата Тарцева зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении препаратом Тарцева наблюдались и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение препаратом Тарцева должно быть приостановлено или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.

Утилизация препарата

Утилизацию препарата Тарцева следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.

Диуретики и другие гипотензивные средства

При одновременном применении ирбесартана с другими гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного действия. Гипотензивные эффекты ирбесартана и тиазидных диуретиков носят аддитивный характер.

У пациентов с неконтролируемым АД при монотерапии ирбесартаном, назначение небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг/сут) приводит к дополнительному снижению (по сравнению с эффектом плацебо) АД на 7-10/3-6 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД в конце междозового периода). При применении ирбесартана с небольшими дозами. гидрохлоротиазида (12.5 мг/сут) гипотензивное действие этой комбинации у пациентов негроидной расы приближается в таковому у пациентов европейской расы.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к обезвоживанию организма и повышению риска возникновения артериальной, гипотензии в начале лечения ирбесартаном.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при использовании других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, электролитных растворов, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других лекарственных средств, способных повышать содержание калия в крови, в т.ч. гепарина, возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

Литий

Обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови или его токсичности было отмечено при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. К настоящему моменту при применении ирбесартана подобные эффекты наблюдались крайне редко.

Если имеется необходимость в использовании этой комбинации, то во время лечения следует тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП

При одновременном применении антагонистов рецепторов к ангиотензину II и НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (> 3 г/сут) и неселективных НПВП) возможно ослабление гипотензивного эффекта. Как и при одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВП, при совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП может увеличиваться риск нарушения, функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, и увеличения сывороточного уровня калия, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Следует с осторожностью применять эту комбинацию, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходимо восстановить объем циркулирующей крови и в течение всего периода комбинированной терапии, а также периодически после ее окончания контролировать функцию почек.

Другие взаимодействия

При одновременном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Ирбесартан в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2C9 и в меньшей степени подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительного фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия, при комбинации ирбесартана с варфарином, лекарственными средствами, метаболизирующимся с помощью изофермента CYP2C9. Изучения влияния индукторов активности изофермента CYP2C9 (в т.ч. рифампицин) на фармакокинетику ирбесартана не проводилось.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина.

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента CYP3А4 и в меньшей степени CYP1А2, и легочным изоферментом CYP1А1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза/сут в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и C_max на 69% по сравнению с теми же показателями при приеме одного эрлотиниба. Ципрофлоксацин (ингибитор изофермента CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и C_max эрлотиниба на 39% и 17% соответственно. Одновременное применение препарата Тарцева с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 или CYP3А4/CYP1A2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата Тарцева .

Мощные индукторы изофермента CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69% по сравнению с приемом одного эрлотиниба.

После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и препарата Тарцева медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57.5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3А4. Одновременное применение препарата Тарцева с мощными индукторами изофермента CYP3А4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу препарата Тарцева до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении препарата в течение более чем 2 недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Субстраты изофермента CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием препарата Тарцева не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние препарата Тарцева на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность изофермента CYP3A4.

Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном приеме препарата Тарцева и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и C_max эрлотиниба снижались на 46% и 61% соответственно. ТС_max и T_1/2 не изменялись. При одновременном приеме препарата Тарцева и ранитидина (300 мг), блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, AUC и C_max эрлотиниба снижались на 33% и 54% соответственно.

Таким образом, по возможности следует избегать одновременного приема препарата Тарцева и средств, понижающих секрецию желез желудка. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Тарцева назначалась в разные часы, т.е. за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза/сут), AUC и C_max эрлотиниба снижались только на 15% и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приему блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать препарат Тарцева по крайней мере за 2 ч до или через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина. У пациентов, получавших препарат Тарцева в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение МНО и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У больных, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины. Тарцева в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Курение. Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.

Гемцитабин. Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Препараты платины. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей платины на 10.6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин. Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению C_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1. Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

При применении ирбесартана у взрослых пациентов в дозе до 900 мг/сут на протяжении 8 нед не выявлено какой-либо токсичности.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Лечение: при случайном приеме препарата в высоких дозах показаны искусственная рвота и/или промывание желудка, активированный уголь, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен. Отсутствует какая-либо специфическая информация о лечении передозировки ирбесартана.

Однократный прием эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза/сут здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо.

При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления, такие как диарея, кожные высыпания и возможно повышение активности печеночных трансаминаз.

В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот к эрлотинибу неизвестен.