Иресса и Фозинотек Н

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в первой линии терапии;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

• артериальная гипертензия (в случаях, когда показана комбинированная терапия).

Препарат назначают внутрь по 250 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

В том случае, если пациент пропустил очередной прием препарата, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12 ч. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Перед приемом таблетку можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, обмывая стенки и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата Иресса можно также вводить через назогастральный зонд.

Не требуется коррекции дозы препарата Иресса в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

У пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема препарата Иресса в дозе 250 мг/сут.

Таблетки принимают внутрь, независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Дозу подбирают индивидуально. Обычная доза - 1 таблетка 1 раз в сутки.

При легкой или умеренной степени нарушения функции почек (КК более 30 мл/мин, креатинин сыворотки крови приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата Фозинотек Н. При КК менее 30 мл/мин препарат применять не рекомендуется. Больным с тяжелыми нарушениями функции почек назначают "петлевые" диуретики.

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

При назначении препарата пациентам пожилого возраста следует учитывать, что они могут быть более чувствительны к действию препарата вследствие замедленного метаболизма, поэтому дозу Фозинотека Н рекомендуется подбирать индивидуально.

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена);
• повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Иресса ); при незначительном или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина.

• наследственный или идиопатический ангионевротический отек (в том числе и после приема других ингибиторов АПФ в анамнезе);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²);
• анурия;
• подагра;
• выраженные нарушения водно-электролитного баланса или кислотно-щелочного состояния;
• беременность и период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим компонентам препарата, другим ингибиторам АПФ, к тиазидным диуретикам или производным сульфонамида;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: следует назначать препарат при артериальной гипотензии, при заболеваниях соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), нарушении функции печени или прогрессирующем заболевании печени (выраженные нарушения водно-электролитного баланса могут стать причиной печеночной комы), метаболическом ацидозе, нарушении функции почек, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (возможно повышение концентрации азота мочевины и креатинина сыворотки крови), нарушении кроветворения (агранулоцитоз, нейтропения), состояниях, сопровождающихся снижением обьема циркулирующей крови (диарея, рвота), аортальном стенозе, цереброваскулярных заболеваниях (в том числе недостаточность мозговою кровообращения), ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, при соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, состояниях после трансплантации почек, сахарном диабете, а также пациентам пожилого возраста.

Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (≥1% - <10%); нечасто (≥0.1% - <1%); редко (≥0.01% - < 0.1%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота (в основном, слабой степени выраженности), рвота (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном, слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности); часто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном, слабой степени выраженности), повышение активности ACT (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном, слабой или умеренной степени выраженности); нечасто - панкреатит, гепатит (сообщалось об единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном, слабой степени выраженности); нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

Аллергические реакции: нечасто – ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - астения (преимущественно слабой степени выраженности), часто - повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Фозинотек Н схожи с побочными эффектами, отмечавшимися при применении каждого препарата в отдельности.

Общие:

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, чувство усталости, сонливость, депрессия.

Со стороны нервной системы: парестезии.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, дизурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные боли, боли в суставах, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изжога, боли в животе, гастрит, эзофагит.

Со стороны дыхательной системы: кашель, заложенность носовых пазух, фарингит, ринит.

Со стороны органов чувств: снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатичсская гипотензия, «приливы» к крови к коже лица, обморок, периферические отеки, нарушения ритма сердца, загрудинные боли.

Со стороны репродуктивной системы: снижение половой функции, изменение либидо.

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания ионов калия, натрия, хлора, магния, глюкозы, повышение содержания ионов кальция, мочевой кислоты в крови, повышение концентрации холестерина и триглицеридов, нейтропения.

Прочие: озноб.

Побочные эффекты, описанные при применении фозиноприла:

Со стороны ЦНС: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, нарушения вестибулярного аппарата.

Со стороны нервной системы: парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холсстатичсская желтуха, боль в животе, рвота, запор, снижение аппетита, изменение массы тела, стоматит, глоссит, интестинальный отек.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатический коллапс, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации мочевины, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижения гемоглобина и гематокрита, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Побочные эффекты, описанные при применении гидрохлоротиазида:

Аллергические реакции: дерматит.

Со стороны ЦНС: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, острый интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, диарея; геморрагический панкреатит, острый холецистит (на фоне холелитиаза).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, тромбоз, тромбоэмболия, васкулит.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Прочие: судороги икроножных мышц, обострение течения подагры, прогрессирование близорукости.

Противоопухолевый препарат. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что Иресса обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Показано, что Иресса , в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женский пол или являющиеся представителями азиатской расы, более вероятно будут иметь эффект от терапии препаратом Иресса . Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.

При сравнении препарата Иресса и комбинации карбоплатин + паклитаксел в первой линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадия IIIБ и IV) у больных азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год), Иресса продемонстрировала статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе больных, у которых была выявлены мутации рецептора эпидермального фактора роста.

Антигипертензивный комбинированный препарат.

Фозиноприл - ингибитор ангиотензинпревращаюшего фермента (АПФ). В организме из фозиноприла образуется активный метаболит - фозиноприлат, который препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Оказывает антигипертензивное, вазодилатирующее, диуретическое и калийсберегающее действие. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и артериальное давление (АД). Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Воздействует на механизм реабсорбции электролитов в почечных канальцах, повышая выделение ионов натрия и хлора примерно в одинаковой степени, а также ионов калия и гидрокарбоната. Повышает активность ренина плазмы крови, секрецию альдостерона и снижает содержание ионов калия в сыворотке крови.

Фозиноприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Фозиноприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида. Антигипертензивный эффект начинает проявляться через 1 час после приема препарата внутрь, максимальный эффект развивается через 2-6 часов. Снижение показателей АД через 24 часа составляет 60-90% от максимального снижения АД, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

Всасывание

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. C_max в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%.

Распределение

Регулярное применение препарата 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. C_ss достигается после приема 7-10 доз.

V_d гефитиниба при достижении C_ss составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях.

Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и α₁-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Выведение

Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T_1/2 в среднем составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с калом. С мочой выводится менее 4% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Связи между нижним уровнем C_ss препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема Ирессы в дозе 250 мг C_ss, время ее достижения и общий плазменный клиренс были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что C_ss у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности фармакокинетики гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Фармакокинетика фозиноприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.

Фозиноприл

Фармакокинетика фозиноприла имеет линейный характер.

Всасывание: после приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет приблизительно 30-40%. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедтена. Максимальная концентрация фозиноприлата в плазме крови достигается приблизительно через 3 часа и не зависит от принятой дозы фозиноприла.

Распределение: связь с белками плазмы крови - 95%. Фозиноприл имеет относительно небольшой объем распределения. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм: 50-100% абсорбировавшегося фозиноприла гидролизуется в печени до фозиноприлата. При нарушенной функции печени скорость гидролиза может быть замедлена, при этом степень гидролиза заметно не изменяется.

Выведение: фозиноприлат выводится через кишечник и почками. У пациентов с артериальной гипертензией при нормальной функции почек и печени период полувыведения фозиноприлата составляет приблизительно 11,5 часов. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью T_1/2 составляет 14 часов. Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2% и 7%, соответственно, по отношению к значениям клиренса мочевины.

У пациентов с нарушенной функцией почек клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин, общий клиренс фозиноприлата примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В то же время как всасывание, биодоступность и связь с белками плазмы крови заметно не изменены.

У пациентов с нарушенной функцией печени (при алкогольном или билиарном циррозе) скорость гидролиза фозиноприла может быть снижена, но степень существенно не изменяется.

Общий клиренс фозиноприлата у таких пациентов составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид

Всасывание: после приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 60-80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-5 часов после приема внутрь.

Распределение: связывание с белками плазмы составляет 64%. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм и выведение: гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. T_1/2 составляет 5-15 часов.

Применение препарата Иресса противопоказано при беременности и в период лактации.

Мужчинам и женщинам детородного возраста в период приема Ирессы и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Применение препарата Фозинотек Н противопоказано при беременности. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместре может вызывать повреждение или даже гибель плода (возможно развитие нарушений функции почек плода, снижение АД, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких).

Фозиноприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата Фозинотек Н в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

При решении вопроса о назначении препарата Иресса в первой линии терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Для определения мутаций важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В первой линии терапии Иресса не может быть применена вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR .

Иногда у пациентов, принимающих препарат Иресса , отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Иресса прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат Иресса ) по сравнению с другими странами (в 0.3% случаев среди 39000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни (немелкоклеточный рак легкого) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приема препарата Иресса было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось об единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.

В клинических исследованиях препарата Иресса были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом препарата Иресса не была установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

При применении препарата Иресса в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии препаратом Иресса . У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом Иресса подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Сообщалось об единичных случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов с такими факторами риска, как одновременный прием стероидов, НПВП, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации. Однако, причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом препарата Иресса не установлено.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции препарат Иресса следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку во время проведения терапии препаратом Иресса могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом терапии Фозинотеком Н необходимо провести коррекцию водно-электролитного баланса. Фозиноприл может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию, что вероятнее всего у пациентов со сниженным объемом циркуляции крови в результате дзительного предшествующего лечения диуретиками, ограничения поступления соли в организм, диализа, диареи или рвоты.

Артериальная гипотензия не является абсолютным противопоказанием дзя дальнейшего применения Фозинотека Н. Максимальное снижение АД отмечается на ранних этапах лечения и стабилизируется обычно на второй неделе терапии. При дальнейшем применении препарата снижения его терапевтической эффективности не наблюдается.

При применении ингибиторов АПФ. включая фозиноприл, может развиться ангионевротический отек. При отеке языка, глотки, гортани может развиться обструкция дыхательных путей. Пациенты должны прекратить прием препарата и немедленно сообщить лечащему врачу о появлении отеков на лице, глазах, губах и языке, о спазме мышц гортани или затрудненном дыхании. В таких случаях необходимо быстрое принятие мер неотложной помощи.

Следует также соблюдать осторожность при назначении Фозинотека Н во время проведения процедур десенсибилизации.

В ходе проведения гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза липопротеинов низкой плотности с адсорбцией на декстрана сульфате могут возникнуть анафилактические реакции. В этих случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или друтое медикаментозное лечение.

У пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани, могут развиться агранулоцитоз и подавление функции костного мозга. В этом случае следует следить за содержанием клеток лейкоцитарного ряда в периферической крови. Таких пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о появлении каких-либо признаков инфекции - лихорадка, боль в горле.

У пациентов с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, а также при одновременном применении диуретиков во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться уровень азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обратимы и проходят после прекращения лечения. У таких пациентов необходимо следить за функцией почек в течение двух первых недель лечения. Может потребоваться снижение дозы препарата.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, олигурией и/или прогрессирующей азотемией при наличии или отсутствии почечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ может вызвать избыточный гипотензивный эффект, который может усилить олигурию или азотемию, а в редких случаях - привести к летальному исходу. Поэтому у таких пациентов применение Фозинотека Н следует начинать с минимальных терапевтических доз и под строгим контролем АД, особенно на протяжении первых двух недель лечения.

Гидрохлоротиазид может вызывать гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз. В присутствии фозиноприла риск гииокалиемии уменьшается.

Гидрохлоротиазид способствует снижению выведения ионов кальция из организма, повышению выведения ионов магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Концентрация мочевой кислоты в крови может повышаться, и у некоторых пациентов, принимающих тиазидные диуретики, может развиться острый приступ подагры. У больных сахарным диабетом может меняться потребность в инсулине, латентные формы сахарного диабета могут приобретать манифестную форму на фоне применения тиазидных диуретиков. Повышение концентрации триглицеридов и холестерина связано с лечением тиазидными диуретиками.

Кашель, вызываемый ингибиторами ЛПФ, включая фозиноприл, обычно носит непродуктивный и персистирующий характер, и проходит после прекращения приема препаратов. Кашель, вызываемый ингибиторами ЛПФ. должен рассматриваться как один из вариантов при дифференциальной диагностике кашля.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ может привести к появлению холестатической желтухи с развитием молниеносного некроза гепатоцитов.

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUC для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥5) и длительному повышению рН желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорельбина.

Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.

При одновременном применении с Фозинотеком Н препаратов калия, калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) повышается риск развития гиперкалиемии. Необходим контроль содержания калия в сыворотке крови (1 раз в 2-3 недели).

Применяемые одновременно другие гипотензивные средства, диуретичесие средства, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие Фозинотека Н.

Фозинотек Н при одновременном применении усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

При одновременном применении Фозинотека Н с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом усиливается риск развития лейкопении.

Нестероидные противовоспалительные препараты снижают выраженность антигипертензивного эффекта Фозинотека Н.

При одновременном приеме Фозинотека Н с солями лития возможно повышение содержания лития в сыворотке крови и риска развития литиевой токсичности. При одновременном применении с Фозинотеком Н может потребоваться повышение доз пробенецида или сульфинпираэона, применяемых для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в крови. Антацидные средства (алюминия или магния гидроксид), симетикон могут снижать абсорбцию Фозинотека П. Принимать указанные препараты необходимо с интервалом не менее 2 часа.

Колестираминовая смола и колестипол могут снижать всасывание гидрохлоротиазида. Фозинотек Н следует принимать, по крайней мере, за 1 час до или через 4-6 часов после приема указанных средств.

Гидрохлоротиазид может повышать содержание ионов калышя в сыворотке крови за счет уменьшения выведения его из организма. При одновременном применении с Фозинотеком Н может потребоваться уменьшение дозы препаратов кальция.

Биодоступность препарата при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется. Всасывание гидрохлоротиазида повышается при одновременном приеме с препаратами, снижающими моторику ЖКТ.

Симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот не известен.

Симптомы: выраженное снижение АД. брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: больного уложить с приподнятыми ногами. В легких случаях показано промывание желудка, провокация рвоты, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 минут после приема препарата. При выраженном снижении АД - внутривенное введение вазопрессорных средств, катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии -применение искусственного водителя ритма. Препарат не выводится при гемодиализе и перитонсальном диализе.