Иресса и Хемомицин

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в первой линии терапии;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

Капсулы, таблетки, порошок

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами:

• инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, фарингит, средний отит);
• инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванные атипичными возбудителями);
• инфекции кожи и мягких тканей (акне вульгарис средней степени тяжести, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции мочеполовых путей (уретрит и/или цервицит), вызванные Chlamydia trachomatis;
• начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) - мигрирующая эритема (erythema migrans).

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

• внебольничная пневмония тяжелого течения, вызванная Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus или Streptococcus pneumoniae;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза тяжелого течения (эндометрит и сальпингит), вызванные Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Mycoplasma hominis.

Препарат назначают внутрь по 250 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

В том случае, если пациент пропустил очередной прием препарата, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12 ч. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Перед приемом таблетку можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, обмывая стенки и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата Иресса можно также вводить через назогастральный зонд.

Не требуется коррекции дозы препарата Иресса в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

У пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема препарата Иресса в дозе 250 мг/сут.

Препарат в форме капсул, таблеток и суспензии принимают внутрь, 1 раз/сут, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Капсулы и таблетки проглатывают целиком, не разжевывая.

В случае пропуска приема 1 дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие - с перерывом в 24 ч.

Капсулы и таблетки

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛOP-органов, кожи и мягких тканей - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза 1.5 г).

При акне вульгарис средней степени тяжести - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/сут в течение 3 дней, затем по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/нед. (с интервалом 7 дней) в течение 9 недель (курсовая доза 6 г).

При инфекциях мочеполовых путей (неосложненном уретрите и/или цервиците), вызванных Chlamydia trachomatis - однократно 1 г (4 капс. или 2 таб.).

При болезни Лайма (начальная стадия боррелиоза) - мигрирующей эритеме (erythema migrans) -1 раз/сут в течение 5 дней: 1-й день - 1 г (4 капс. или 2 таб.), затем со 2-го по 5-й день - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) (курсовая доза 3 г).

Суспензия 100 мг/5 мл и 200 мг/5 мл

Детям при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекциях кожи и мягких тканей (за исключением хронической мигрирующей эритемы) препарат в форме суспензии назначают из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг/кг).

Рекомендуемые схемы дозирования в зависимости от массы тела ребенка и концентрации суспензии:

При фарингите/тонзиллите, вызванных Streptococcus pyogenes, азитромицин применяют в дозе 20 мг/кг/сут в течение 3 дней (курсовая доза 60 мг/кг). Максимальная суточная доза составляет 500 мг.

Детям с массой тела до 10 кг следует принимать препараты азитромицина в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь с концентрацией 100 мг/5 мл.

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения начальной стадии (erythema migrans) – 1 раз/сут в течение 5 дней: в 1-й день в дозе 20 мг/кг массы тела, а затем со 2-го по 5-й день – по 10 мг/кг массы тела (курсовая доза 60 мг/кг).

Рекомендуется следующий режим дозирования суспензии препарата Хемомицин у детей с erythema migrans:

1-й день

Со 2-го по 5-й день

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей назначают по 500 мг (12.5 мл суспензии 200 мг/5 мл) 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза – 1.5 г).

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения начальной стадии (erythema migrans) – 1 г (25 мл суспензии 200 мг/5 мл)/сут в первый день за 1 прием, далее по 0.5 г (12.5 мл суспензии 200 мг/5 мл) в сутки ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза – 3 г).

Правила приготовления суспензии

Во флакон, содержащий порошок, добавляют воды (дистиллированной или прокипяченной и охлажденной) до метки.

Содержимое флакона тщательно взбалтывают до получения однородной суспензии.

Если уровень приготовленной суспензии располагается ниже метки на этикетке флакона, повторно добавляют воду до метки и взбалтывают.

Приготовленная суспензия стабильна при комнатной температуре в течение 5 дней.

Перед употреблением суспензию следует взбалтывать.

Непосредственно после приема суспензии ребенку следует дать выпить несколько глотков жидкости (вода, чай) для того, чтобы смыть и проглотить оставшуюся в полости рта суспензию.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Препарат следует применять только в стационарных медицинских учреждениях.

При внебольничной пневмонии назначают по 500 мг 1 раз/сут в/в в течение не менее 2 дней (в случае необходимости, по решению лечащего врача, в/в курс лечения может быть продлен, но не должен составлять более 5 дней). В/в введение должно сменяться последующим пероральным назначением азитромицина в виде однократной суточной дозы 500 мг до полного завершения 7-10-дневного общего курса лечения.

При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза назначают по 500 мг 1 раз/сут в/в в течение не менее 2 дней (в/в курс лечения составляет не более 5 дней). В/в введение должно сменяться последующим пероральным назначением азитромицина в виде однократной суточной дозы 250 мг до полного завершения 7-дневного общего курса лечения.

Сроки перехода на пероральное лечение определяются в соответствии с данными клинического обследования.

Правила приготовления раствора

Раствор для инфузии готовят в 2 этапа:

• 1 этап - приготовление восстановленного раствора - во флакон с 500 мг препарата добавляют 4.8 мл стерильной воды для инъекций и тщательно встряхивают до полного растворения порошка. В 1 мл полученного раствора содержится 100 мг азитромицина. Приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре;
• 2 этап - разведение восстановленного раствора (100 мг/мл) - проводится непосредственно перед введением в соответствии с представленной ниже таблицей.

Восстановленный раствор вводят во флакон с растворителем (0.9% раствор хлорида натрия, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера) до получения конечной концентрации азитромицина 1.0-2.0 мг/мл в инфузионном растворе.

Перед введением раствор подвергают визуальному контролю. Если готовый раствор содержит частицы вещества, то он не должен использоваться.

Приготовленный раствор стабилен при комнатной температуре в течение 24 ч.

Раствор Хемомицина нельзя вводить в/в струйно или в/м.

Рекомендуется вводить приготовленный раствор в/в капельно в течение 3 ч – раствор для инфузий в концентрации 1 мг/мл, в течение 1 ч - в концентрации 2 мг/мл. Необходимо избегать введения более высоких концентраций из-за опасности возникновения реакций в месте введения препарата.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек с СКФ 10-80 мл/мин коррекция дозы не требуется.

При применении у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Поскольку пожилые люди уже могут иметь текущие проаритмогенные состояния, следует соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с высоким риском развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт".

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена);
• повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Иресса ); при незначительном или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина.

• нарушение функции печени тяжелой степени;
• одновременный прием с эрготамином, дигидроэрготамином;
• возраст до 18 лет (для лиофилизата);
• детский возраст до 12 лет с массой тела до 45 кг (для таблеток и капсул);
• детский возраст до 6 месяцев (для суспензии);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для капсул);
• непереносимость фруктозы (для суспензии);
• повышенная чувствительность к азитромицину или другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к эритромицину, другим макролидам, кетолидам.

С осторожностью: миастения, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, терминальная почечная недостаточность с СКФ менее 10 мл/мин, у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов): с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA(хинидин, прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью; одновременное применение дигоксина, варфарина, циклоспорина.

Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (≥1% - <10%); нечасто (≥0.1% - <1%); редко (≥0.01% - < 0.1%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота (в основном, слабой степени выраженности), рвота (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном, слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности); часто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном, слабой степени выраженности), повышение активности ACT (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном, слабой или умеренной степени выраженности); нечасто - панкреатит, гепатит (сообщалось об единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном, слабой степени выраженности); нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

Аллергические реакции: нечасто – ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - астения (преимущественно слабой степени выраженности), часто - повышение температуры тела.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто – не менее 10%, часто – не менее 1%, но менее 10%, нечасто - не менее 0.1%, но менее 1%, редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%, очень редко - менее 0.01%; неизвестная частота - не может быть оценена, исходя из имеющихся данных.

Инфекционные заболевания: нечасто – кандидоз, в т.ч. слизистой оболочки полости рта, вагинальная инфекция, пневмония, фарингит, гастроэнтерит, респираторные заболевания, ринит, грибковая инфекция, бактериальная инфекция; неизвестная частота - псевдомембранозный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек, реакция гиперчувствительности; неизвестная частота - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений, парестезии, сонливость, бессонница, нервозность; редко - ажитация; неизвестная частота - гипестезия, тревога, агрессия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, извращение обоняния, потеря вкусовых ощущений, миастения, бред, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - расстройство слуха, вертиго; неизвестная частота - нарушение слуха, в т.ч. глухота и/или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к лицу; неизвестная частота - понижение АД, увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боль в животе; нечасто - метеоризм, диспепсия, запор, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, повышение секреции слюнных желез; очень редко - изменение цвета языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха; неизвестная частота - печеночная недостаточность (в редких случаях с летальным исходом в основном на фоне тяжелого нарушения функции печени); некроз печени, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, потливость; редко - реакция фотосенсибилизации, острый генерализованный экзантематозный пустулез; неизвестная частота - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; неизвестная частота - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, боль в области почек; неизвестная частота - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - метроррагия, нарушение функции яичек.

Прочие: нечасто – анорексия, отек, астения, недомогание, ощущение усталости, отек лица, боль в груди, боль в шее, боль в спине, лихорадка, периферические отеки.

Местные реакции (при в/в капельном введении): боль и воспаление в месте введения препарата.

Лабораторные данные: часто – снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, повышение количества базофилов, повышение количества моноцитов, повышение количества нейтрофилов, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови; нечасто - повышение активности АСТ, АЛТ, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, изменение содержания калия в плазме крови, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение содержания хлора в плазме крови, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение количества тромбоцитов, снижение гематокрита, повышение концентрации бикарбонатов в плазме крови, изменение содержания натрия в плазме крови.

Противоопухолевый препарат. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что Иресса обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Показано, что Иресса , в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женский пол или являющиеся представителями азиатской расы, более вероятно будут иметь эффект от терапии препаратом Иресса . Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.

При сравнении препарата Иресса и комбинации карбоплатин + паклитаксел в первой линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадия IIIБ и IV) у больных азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год), Иресса продемонстрировала статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе больных, у которых была выявлены мутации рецептора эпидермального фактора роста.

Азитромицин - бактериостатический антибиотик широкого спектра действия из группы макролидов-азалидов. Обладает широким спектром антимикробного действия. Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S-субъединицей рибосомы, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет синтез белка, замедляя рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

Микроорганизмы могут изначально быть устойчивыми к действию антибиотика или могут приобретать устойчивость к нему.

Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину:

* Минимальная ингибирующая концентрация.

В большинстве случаев к азитромицину чувствительны:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительный), Streptococcus pyogenes;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae;
• анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;
• другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретаемой резистентностью к азитромицину:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (пенициллин-устойчивый).

Микроорганизмы, изначально устойчивые:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp. (метициллин-устойчивые стафилококки с очень высокой частотой обладают приобретенной устойчивостью к макролидам);
• грамположительные бактерии, устойчивые к эритромицину;
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Всасывание

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. C_max в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%.

Распределение

Регулярное применение препарата 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. C_ss достигается после приема 7-10 доз.

V_d гефитиниба при достижении C_ss составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях.

Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и α₁-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Выведение

Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T_1/2 в среднем составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с калом. С мочой выводится менее 4% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Связи между нижним уровнем C_ss препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема Ирессы в дозе 250 мг C_ss, время ее достижения и общий плазменный клиренс были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что C_ss у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности фармакокинетики гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Всасывание

При приеме внутрь азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. После приема внутрь в дозе 500 мг C_max азитромицина в плазме крови достигается через 2–3 ч и составляет 0.4 мг/л. Биодоступность составляет 37%.

При парентеральном введении азитромицин проникает из плазмы крови в ткани. У здоровых добровольцев при в/в инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концентрация раствора 1 мг/мл) в течение 3 ч C_max препарата в плазме крови составляла 1.1 мкг/мл, при базовой концентрации 0.18 мкг/мл. Схожие значения имелись у пациентов с внебольничной пневмонией, получавших такую же терапию в течение от 2 до 5 дней (C_max 3.6 мкг/мл, при базовой концентрации 0.2 мкг/мл).

Распределение

Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта (в частности в предстательную железу), в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный Т_1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой кажущийся V_d (31.1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию.

Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения.

Связывание с белками плазмы крови снижается при увеличении концентрации азитромицина в крови. Степень связывания азитромицина с белками равна 51% при концентрации 0.02 мкг/мл, и 7% - при концентрации 2 мкг/мл.

Метаболизм и выведение

Основным путем биотрансформации является N-деметилирование в печени, образующиеся метаболиты не активны.

У азитромицина очень длинный Т_1/2 - 35-50 ч, при парентеральном введении - 65-72 ч. Т_1/2 из тканей значительно больше. Азитромицин выводится, в основном, в неизмененном виде - 50% кишечником, 6% почками. При парентеральном введении почками выводится в первый день 11%, и через 5 дней - 14% от в/в введенной дозы.

Применение препарата Иресса противопоказано при беременности и в период лактации.

Мужчинам и женщинам детородного возраста в период приема Ирессы и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

При беременности и в период грудного вскармливания препарат применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

При необходимости применения азитромицина в период грудного вскармливания рекомендуется приостановить грудное вскармливание.

Противопоказание: детский возраст до 12 лет с массой тела до 45 кг (для капсул и таблеток); детский возраст до 6 мес (для суспензии); возраст до 18 лет (лиофилизат).

При решении вопроса о назначении препарата Иресса в первой линии терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Для определения мутаций важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В первой линии терапии Иресса не может быть применена вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR .

Иногда у пациентов, принимающих препарат Иресса , отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Иресса прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат Иресса ) по сравнению с другими странами (в 0.3% случаев среди 39000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни (немелкоклеточный рак легкого) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приема препарата Иресса было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось об единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.

В клинических исследованиях препарата Иресса были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом препарата Иресса не была установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

При применении препарата Иресса в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии препаратом Иресса . У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом Иресса подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Сообщалось об единичных случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов с такими факторами риска, как одновременный прием стероидов, НПВП, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации. Однако, причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом препарата Иресса не установлено.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции препарат Иресса следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку во время проведения терапии препаратом Иресса могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат не следует вводить более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют использовать короткий режим дозирования.

Возможно присоединение суперинфекции (в т.ч. грибковой) при лечении препаратом Хемомицин (как и при проведении любой антибиотикотерапии).

Также как при применении эритромицина и других макролидов, сообщалось о редких случаях серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в редких случаях с летальным исходом), кожных реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях с летальным исходом), лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из таких реакций, развившихся при применении азитромицина, приобретали рецидивирующее течение и требовали продолжительного лечения и наблюдения.

При развитии аллергической реакции препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение. Следует иметь виду, что после отмены симптоматической терапии возможно возобновление симптомов аллергической реакции, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

Азитромицин в лекарственных формах для приема внутрь следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидных препаратов. В случае пропуска приема одной дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие – с перерывами в 24 ч.

Азитромицин следует применять с осторожностью у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени из-за возможности развития фульминантного гепатита и тяжелой печеночной недостаточности.

При наличии симптомов нарушения функции печени, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия, терапию препаратом следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

При нарушениях функции почек: у пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекции дозы не требуется; терапию препаратом Хемомицин следует проводить с осторожностью под контролем состояния функции почек у пациентов с СКФ менее 10 мл/мин.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, при терапии азитромицином следует регулярно обследовать пациентов на наличие невосприимчивых микроорганизмов и признаки развития суперинфекций, в т.ч. грибковых.

Препарат не следует применять более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования.

Нет данных о возможном взаимодействии между азитромицином и производными эрготамина и дигидроэрготамина, но из-за развития эрготизма при одновременном применении макролидов с производными эрготамина и дигидроэрготамина данная комбинация не рекомендована.

При длительном приеме азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. В связи с этим пациенты с диареей должны тщательно наблюдаться. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне приема препарата, а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить клостридиальный псевдомембранозный колит. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, при развитии псевдомембранозного колита противопоказано.

При лечении макролидами, в т.ч. азитромицином, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающих риск развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт", которые могут привести к остановке сердца.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов): с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA (хинидин, прокаинамид), III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-элетролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью.

Применение азитромицина может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.

Пациентам, находящимся на диете с ограниченным потреблением натрия, при лечении препаратом Хемомицин лиофилизат для приготовления раствора для инфузий необходимо учитывать, что в одном флаконе содержится 6.2 мг натрия (натрия гидроксид – вспомогательное вещество).

Использование в педиатрии

Не установлена безопасность применения и эффективность инъекционной формы препарата Хемомицин у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным развитием на фоне лечения нежелательных реакций со стороны ЦНС и органа зрения, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUC для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥5) и длительному повышению рН желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорельбина.

Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.

Антацидные препараты

Антацидные препараты не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают C_max в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема этих препаратов и еды.

Цетиризин

Одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.

Диданозин (дидезоксиинозин)

Одновременное применение азитромицина (1200 мг/сут) и диданозина (400 мг/сут) у 6 ВИЧ-инфицированных пациентов не выявило изменений фармакокинетических показателей диданозина по сравнению с группой плацебо.

Дигоксин и колхицин (субстраты Р-гликопротеина)

Одновременное применение макролидных антибиотиков, в т.ч. азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Таким образом, при одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин

Одновременное применение азитромицина (одноразовый прием 1000 мг и многократный прием 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в т.ч. выведение почками зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450. Не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетическом взаимодействии аналогичных эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не является ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома Р450.

Алкалоиды спорыньи

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Аторвастатин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА-редуктазы). Однако в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

Карбамазепин

В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших одновременно азитромицин.

Циметидин

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 ч до азитромицина.

Антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина)

В фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, принимаемого здоровыми добровольцами. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Несмотря на то, что причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Циклоспорин

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали внутрь азитромицин (500 мг/сут однократно), а затем циклоспорин (10 мг/кг/сут однократно), было выявлено достоверное повышение C_max в плазме крови и AUC_0-5 циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Эфавиренз

Одновременное применение азитромицина (600 мг/сут однократно) и эфавиренза (400 мг/сут) ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и Т_1/2 азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом наблюдали снижение C_max азитромицина (на 18%), что не имело клинического значения.

Индинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг 3 раза/сут в течение 5 дней).

Метилпреднизолон

Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Нелфинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг 3 раза/сут) вызывает повышение C_ss азитромицина в сыворотке крови. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось и коррекции дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.

Рифабутин

Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.

Силденафил

При применении у здоровых добровольцев не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и C_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин

В фармакокинетических исследованиях не было получено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщалось о единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие имело место.

Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

Теофиллин

Не выявлено взаимодействие между азитромицином и теофиллином.

Триазолам/мидазолам

Значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на C_max, общую экспозицию или экскрецию почками триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови соответствовали выявляемым в других исследованиях.

Симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот не известен.

Симптомы: тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея, боль в животе, нарушение функции печени.

Лечение: проведение симптоматической терапии.