Иресса и Эфевелон

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в первой линии терапии;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

• лечение депрессий;
• профилактика рецидивов депрессий.

Препарат назначают внутрь по 250 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

В том случае, если пациент пропустил очередной прием препарата, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12 ч. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Перед приемом таблетку можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, обмывая стенки и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата Иресса можно также вводить через назогастральный зонд.

Не требуется коррекции дозы препарата Иресса в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

У пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема препарата Иресса в дозе 250 мг/сут.

Препарат следует принимать внутрь, желательно в одно и то же время суток, во время приема пищи. Таблетки не разжевывают, запивают жидкостью.

Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг (по 37.5 мг 2 раза/сут) ежедневно.

При депрессии средней степени тяжести рекомендуемая суточная доза составляет 225 мг (по 75 мг 3 раза/сут). При необходимости дозу можно увеличивать с интервалами не менее 4 дней на 75 мг/сут. Если после нескольких недель лечения не наблюдается значительного улучшения, суточную дозу можно увеличить до 150 мг (по 75 мг 2 раза/сут).

При необходимости применения препарата в более высокой дозе - тяжелое депрессивное расстройство или другие состояния, требующие стационарного лечения, - можно сразу назначить препарат в суточной дозе 150 мг (по 75 мг 2 раза/сут). После этого суточную дозу можно увеличивать на 75 мг каждые 2-3 дня до достижения желаемого терапевтического эффекта.

Максимальная суточная доза препарата Эфевелон составляет 375 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.

Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов продолжается в течение 6 мес и более. Препарат назначают в минимальной эффективной дозе, применявшейся при лечении депрессивного эпизода.

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации /СКФ/ более 30 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ), таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз/сут. При почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ менее 10 мл/мин) применение венлафаксина не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.

При легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время /ПВ/ менее 14 сек) коррекции режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) дозу следует уменьшить на 50%. При тяжелой печеночной недостаточности применение Эфевелона не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. У пациентов пожилого возраста препарат следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

По окончании приема препарата Эфевелон дозу рекомендуется снижать постепенно, по крайней мере, в течение недели и наблюдать за состоянием пациента для того, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой препарата. Период, требуемый для полного прекращения приема препарата, зависит от его дозы, длительности курса лечения и индивидуальных особенностей пациента.

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена);
• повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Иресса ); при незначительном или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина.

• одновременный прием ингибиторов МАО;
• тяжелые нарушения функции почек (СКФ<10 мл/мин);
• тяжелые нарушения функции печени;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не доказаны);
• установленная или предполагаемая беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат в случае недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии, тахикардии, судорожном синдроме в анамнезе, повышении внутриглазного давления, закрытоугольной глаукоме, маниакальном состоянии в анамнезе, предрасположенности к кровоточивости кожных покровов и слизистых оболочек, при исходно сниженной массе тела.

Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (≥1% - <10%); нечасто (≥0.1% - <1%); редко (≥0.01% - < 0.1%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота (в основном, слабой степени выраженности), рвота (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном, слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности); часто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном, слабой степени выраженности), повышение активности ACT (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном, слабой или умеренной степени выраженности); нечасто - панкреатит, гепатит (сообщалось об единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном, слабой степени выраженности); нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

Аллергические реакции: нечасто – ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - астения (преимущественно слабой степени выраженности), часто - повышение температуры тела.

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависят от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥ 1%), нечасто (≥ 0.1%, < 1%), редко (≥ 0.01%, < 0.1%), очень редко (< 0.01%).

Со стороны организма в целом: часто - слабость, повышенная утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту; нечасто - изменение лабораторных проб функции печени; редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня холестерина в крови, снижение массы тела; нечасто - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, гиперемия кожных покровов; нечасто - постуральная гипотензия, тахикардия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - необычные сновидения, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость, ступор, повышение мышечного тонуса, парестезии, тремор; нечасто - апатия, галлюцинации, спазмы мышц, серотониновый синдром; редко - эпилептические припадки, маниакальные реакции, а также симптомы, напоминающие ЗНС.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения; нечасто - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия (в основном - затруднения в начале мочеиспускания); нечасто - задержка мочи.

Со стороны половой системы: часто - нарушения эякуляции, эрекции, аноргазмия; нечасто - снижение либидо, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки, тромбоцитопения; редко - удлинение времени кровотечения.

Дерматологические реакции: часто - повышенное потоотделение; нечасто - фотосенсибилизация; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь; очень редко - анафилаксия.

После резкой отмены препарата или снижения его дозы возможны утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, диарея, бессонница, тревога, повышенная раздражительность, дезориентация, гипомания, парестезии, потливость. Эти симптомы обычно слабо выражены и проходят без лечения. Из-за вероятности возникновения этих симптомов очень важно постепенно снижать дозу препарата.

Противоопухолевый препарат. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что Иресса обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Показано, что Иресса , в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женский пол или являющиеся представителями азиатской расы, более вероятно будут иметь эффект от терапии препаратом Иресса . Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.

При сравнении препарата Иресса и комбинации карбоплатин + паклитаксел в первой линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадия IIIБ и IV) у больных азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год), Иресса продемонстрировала статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе больных, у которых была выявлены мутации рецептора эпидермального фактора роста.

Антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является смесью двух активных энантиомеров.

Механизм антидепрессивного действия препарата связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина. Кроме того, венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергическую реактивность как после однократного введения, так и при постоянном приеме. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров.

Венлафаксин не обладает сродством к м-холинорецепторам, гистаминовым H₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам головного мозга. Венлафаксин не подавляет активность МАО. Не обладает сродством к опиоидным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым или NMDA-рецепторам.

Всасывание

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. C_max в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%.

Распределение

Регулярное применение препарата 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. C_ss достигается после приема 7-10 доз.

V_d гефитиниба при достижении C_ss составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях.

Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и α₁-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Выведение

Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T_1/2 в среднем составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с калом. С мочой выводится менее 4% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Связи между нижним уровнем C_ss препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема Ирессы в дозе 250 мг C_ss, время ее достижения и общий плазменный клиренс были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что C_ss у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности фармакокинетики гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Всасывание

Венлафаксин хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема венлафаксина в дозе 25-150 мг C_max в плазме крови достигает 33-172 нг/мл в течение приблизительно 2.4 ч. Подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. Его основной метаболит - О-десметилвенлафаксин (ОДВ). C_max ОДВ в плазме крови 61-325 нг/мл достигается приблизительно через 4.3 ч после применения. После приема препарата во время еды, время достижения C_max в плазме крови увеличивается на 20-30 минут, однако величины C_max и абсорбции не изменяются.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы крови венлафаксина и ОВД составляет 27% и 30% соответственно.

При многократном введении C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней. В диапазоне суточных доз 75-450 мг, венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику.

Венлафаксин подвергается интенсивному метаболизму в печени.

Выведение

Т_1/2 венлафаксина и ОДВ составляет соответственно 5 и 11 ч. ОДВ и другие метаболиты, а также неметаболизированный венлафаксин, выводятся с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена.

При умеренной или тяжелой почечной недостаточности общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а T_1/2 удлиняется. Снижение общего клиренса, в основном, наблюдается у пациентов с КК ниже 30 мл/мин.

Возраст и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата.

Применение препарата Иресса противопоказано при беременности и в период лактации.

Мужчинам и женщинам детородного возраста в период приема Ирессы и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение при беременности (или предполагаемой беременности) возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Если лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного могут возникнуть симптомы отмены препарата.

Женщины детородного возраста должны применять соответствующие методы контрацепции во время приема венлафаксина. В случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом женщины детородного возраста должны быть предупреждены о том, что следует немедленно обратиться к врачу.

Венлафаксин и его метаболит ОДВ выделяются в грудное молоко. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому прием венлафаксина во время грудного вскармливания не рекомендуется.

При необходимости приема препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

При решении вопроса о назначении препарата Иресса в первой линии терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Для определения мутаций важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В первой линии терапии Иресса не может быть применена вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR .

Иногда у пациентов, принимающих препарат Иресса , отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Иресса прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат Иресса ) по сравнению с другими странами (в 0.3% случаев среди 39000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни (немелкоклеточный рак легкого) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приема препарата Иресса было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось об единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.

В клинических исследованиях препарата Иресса были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом препарата Иресса не была установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

При применении препарата Иресса в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии препаратом Иресса . У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом Иресса подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Сообщалось об единичных случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов с такими факторами риска, как одновременный прием стероидов, НПВП, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации. Однако, причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом препарата Иресса не установлено.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции препарат Иресса следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку во время проведения терапии препаратом Иресса могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение терапии венлафаксином, особенно после применения в высоких дозах, может вызвать симптомы отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента.

При назначении препарата Эфевелон больным с непереносимостью лактозы следует учитывать содержание лактозы (56.62 мг в каждой таблетке 25 мг, 84.93 мг в каждой таблетке 37.5 мг, 113.24 мг в каждой таблетке 50 мг, 169.86 мг в каждой таблетке 75 мг).

У больных с депрессивными расстройствами перед началом любой лекарственной терапии следует учитывать вероятность суицидальных попыток. Поэтому для снижения риска передозировки начальная доза препарата должна быть по возможности низкой, а пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами, в т.ч. венлафаксином, могут возникать гипоманиакальные или маниакальные состояния. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.

Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с эпилептическими припадками в анамнезе. Лечение венлафаксином должно быть прервано при возникновении эпилептических припадков.

На фоне приема Эфевелона следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, в связи с чем, рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период уточнения или повышения дозировки.

Может произойти повышение ЧСС, особенно во время приема высоких доз. Рекомендуется осторожность при тахиаритмии.

Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повысить риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки. При лечении больных, предрасположенных к таким состояниям, необходима осторожность.

Во время приема препарата может наблюдаться мидриаз, в связи с чем рекомендуется контроль внутриглазного давления у больных, склонных к его повышению или страдающих закрытоугольной глаукомой.

Нет достаточного количества данных о применении венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда и страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью. Таким больным препарат следует назначать с осторожностью.

Проведенные до настоящего времени клинические испытания не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом. Тщательный контроль и наблюдение необходимы для пациентов, имеющих в анамнезе такие симптомы.

Несмотря на то, что венлафаксин не влияет на психомоторные и когнитивные функции, следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может снизить способность вынесения суждений, мышления или выполнения двигательных функций. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения. При возникновении таких эффектов степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом. Также не рекомендован прием алкоголя.

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUC для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥5) и длительному повышению рН желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорельбина.

Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано. Прием препарата Эфевелон можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Если применялся обратимый ингибитор МАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 часа). Терапию ингибиторами МАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Эфевелон.

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику лития.

При одновременном применении с имипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита ОДВ не изменяется.

При одновременном применении с галоперидолом повышается концентрация последнего в плазме крови и усиливаются его эффекты.

При одновременном применении препарата Эфевелон с диазепамом фармакокинетика обоих активных веществ и их основных метаболитов, существенно не изменяется. Также не обнаружено влияния на психомоторные и психометрические эффекты диазепама.

При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, судорожных припадков).

При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменялась.

Эфевелон усиливает влияние алкоголя на психомоторные реакции.

CYP2D6 преобразует венлафаксин в активный метаболит ОДВ. В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном введении с ингибиторами изофермента CYP2D6, или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2D6, поскольку суммарная концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом не изменится. Основной путь выведения венлафаксина включает метаболизм с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Эфевелон в сочетании с ингибиторами этих изоферментов. Такое лекарственное взаимодействие еще не исследовано.

Венлафаксин - относительно слабый ингибитор изофермента CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов СYP1А2, СYP2C9 и СYP3А4; поэтому не следует ожидать его взаимодействия с другими препаратами, в метаболизме которых участвуют эти изоферменты.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияния на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени).

Клинически значимое взаимодействие венлафаксина с антигипертензивными (в т.ч. бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и гипогликемическими препаратами не обнаружено.

Эфевелон не влияет на концентрацию лекарственных средств в плазме крови, обладающих высокой степенью связывания с белками.

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия последнего.

При одновременном приеме с индинавиром изменяется фармакокинетика последнего (уменьшение AUC на 28% и С_max - на 36%), а фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не изменяется. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот не известен.

Симптомы: изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая или желудочковая тахикардия, брадикардия, гипотензия, судорожные состояния, изменение сознания (снижение уровня бодрствования). При передозировке венлафаксина при одновременном приеме с алкоголем и/или другими психотропными препаратами, сообщалось о летальном исходе.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхания и кровообращения). Показано назначение активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе.