Ириноплат и Рибавирин

Рак яичника (первичное лечение в составе комбинированной химиотерапии и вторичное - паллиатив на поздних стадиях); герминогенные опухоли мужчин и женщин; злокачественные опухоли головы и шеи; рак легкого; рак шейки и тела матки; переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

Для приема внутрь: лечение хронического гепатита С у взрослых (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Наружно в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными формами рибавирина для приема внутрь и парентерального применения: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, различной локализации, в т.ч. в области гениталий; опоясывающий герпес (в составе комплексной терапии).

Препарат принимают внутрь, вместе с приемом пищи. Капсулы проглатывают целиком, не разжевывая и запивая водой.

Рекомендуемая доза - по 0.8-1.2 г/сут в 2 приема (утром и вечером).

Одновременно назначают интерферон альфа-2b - п/к по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2b - п/к 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела пациента до 75 кг доза рибавирина составляет 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при массе тела пациента меньше 65 кг доза рибавирина составляет 0.8 г/сут (0.4 г утром и 0.4 г вечером), при массе тела 65-85 кг - 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером), более 85 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером).

Длительность лечения - 24 - 48 недель; при этом для ранее не лечившихся пациентов - не менее 24 недель, у пациентов с вирусом генотипа 1 - 48 недель. У пациентов, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес-1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

Повышенная чувствительность к карбоплатину и препаратам, содержащим платину; выраженные нарушения функции почек, предшествующая выраженная миелодепрессия, недавняя значительная кровопотеря; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст.

С осторожностью: при острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), нарушениях слуха; угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии); при предшествующей терапии нефротоксическими препаратами, например, цисплатином; в поствакцинальном периоде.

• хроническая сердечная недостаточность II-III стадии;
• инфаркт миокарда;
• почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• тяжелая анемия;
• печеночная недостаточность;
• декомпенсированный цирроз печени;
• аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
• не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;
• тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и юношеский возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью назначают препарат женщинам репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), при декомпенсированном сахарном диабете (с приступами кетоацидоза), ХОБЛ, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности, при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикозе), нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, миелодепрессии, гемоглобинопатиях (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), пациентам с депрессией, склонностью к суициду (в т.ч. в анамнезе); пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией (на фоне комбинированной высокоактивной антиретро вирусной терапии возникает риск развития лактат-ацидоза), пациентам пожилого возраста.

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения, анемия, возможны клинические осложнения (инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, диарея или запор, абдоминальные боли, снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АСТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови, значительные нарушения функции печени.

Со стороны нервной системы: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов); длительная терапия может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны органа зрения: снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения применения карбоплатина; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота).

Со стороны органа слуха: снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови, возможны острые поражения почек, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином.

Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, артериальная гипотензия, анафилактические реакции; редко - эксфолиативный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Местные реакции: боль в месте введения, аллергические реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; при в/в введении - озноб.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: выпадение волос, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия. У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение, возможны головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, содержит платину. Механизм действия связывают с образованием сшивок между соседними парами оснований гуанина в ДНК, что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

Противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием.

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Установлено, что рибавирин ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозинтрифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно подавляет синтез вирусной РНК, не влияя на синтез РНК в нормальных клетках человека.

Рибавирин обладает широким спектром активности против различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - вирус простого герпеса, аденовирусы, ЦМВ, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы - вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмональным синдромом) парамиксовирусы, онкогенные РНК-вирусы. Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирина трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин-трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Метаболизируется путем гидролиза с образованием активных соединений, которые взаимодействуют с ДНК. Связывание с белками очень низкое. Однако платина, образующаяся из карбоплатина, необратимо связывается с белками плазмы крови и медленно выводится с минимальным T_1/2 5 дней.

T_1/2 карбоплатина составляет в начальной фазе - 1.1-2 ч, в конечной фазе - 2.6-5.9 ч. Выводится почками - 71% в течение 24 ч при КК 60 мл/мин и более.

Всасывание

При приеме внутрь рибавирин быстро всасывается из ЖКТ. При этом его биодоступность составляет более 45%. Время достижения C_max в плазме - от 1 до 1.5 ч. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови. Средняя величина С_max в плазме около 5 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 200 мг каждые 8 ч и около 11 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 400 мг каждые 8 ч. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Распределение

Рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой оболочки дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавиринтрифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3.7 ч. V_d - 647-802 л. При курсовом применении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC) при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные моно-, ди- и трифосфатные метаболиты , которые затем метаболизируются в 1,2,4-триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение

Рибавирин выводится из организма медленно. Т_1/2 после однократного приема в дозе 200 мг составляет от 1 до 2 ч - из плазмы и до 40 дней - из эритроцитов. После прекращения курсового применения Т_1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма почками, только около 10% выводится через кишечник. В неизмененном виде около 7% рибавирина выводится за 24 ч и около 10% - за 48 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью AUC и С_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса.

У пациентов с печеночной недостаточностью (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика рибавирина не меняется.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста, получающие терапию карбоплатином, должны применять надежные меры контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что карбоплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказано применение у детей (безопасность и эффективность изучена недостаточно).

Карбоплатин используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Перед началом лечения и в ходе его необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

С осторожностью следует применять при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например, цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с асцитом или экссудативным плевритом, в поствакцинальном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина у пациентов после курса лучевой терапии.

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином и у пациентов старше 65 лет.

Т.к. карбоплатин может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы карбоплатина или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения карбоплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

При наличии сопутствующего асцита или экссудативного плеврита повышается токсичность карбоплатина.

Последующие дозы карбоплатина не рекомендуется вводить до тех пор, пока содержание тромбоцитов не достигнет 100 тыс./мкл, а нейтрофилов - 2 тыс./мкл.

У больных с развившейся тромбоцитопенией на фоне приема карбоплатина необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения кровотечений и кровоизлияний: осторожность при выполнении инвазивных процедур; регулярный осмотр мест в/в введения средства, кожи и слизистых оболочек на предмет кровотечений и кровоизлияний; ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; осторожность при применении зубных щеток и нитей, зубочисток, безопасных бритв и ножниц; профилактика запора; предотвращение падений или других травм; следует избегать приема этанола и АСК.

Необходимо избегать контактов с больными бактериальными инфекциями, особенно на фоне развившейся лейкопении.

При повышении температуры тела или появлении озноба, кашля или охриплости голоса, болей в нижней части спины или боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания следует немедленно обратиться к врачу.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей, а также необходимо избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что при применении карбоплатина у больных могут возникнуть периферическая нейропатия, нарушения зрения и цветовосприятия, в период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Перед началом терапии гепатита С следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии и в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать эффективные контрацептивные средства, учитывая тератогенность рибавирина.

На фоне терапии рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед. от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу на 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить. При остром проявлении реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Содержание альфа-токоферола ацетата в составе лекарственной формы в количестве 9 мг во флаконе обусловлено его использованием в качестве антиоксиданта. Данное количество, установленное экспериментальным путем, предотвращает окисление содержащихся в готовой лекарственной форме липосомальных везикул, состоящих из фосфолипидов. Количество альфа-токоферола ацетата, принимаемое с препаратом в течение суток (в 2 флаконах содержится 18 мг) составляет 6% от максимального суточного потребления, указанного в Методических рекомендациях "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ".

Контроль лабораторных показателей

Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед. приема и далее регулярно. В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек (в т.ч. КК).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.

Усиливает (взаимно) нефротоксичность аминогликозидов и других нефротоксичных препаратов.

Снижает выработку антител на введение инактивированной вирусной вакцины и живой вирусной вакцины (кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов). Интервал между прекращением лечения карбоплатином и вакцинацией должен составлять от 3 до 12 мес (зависит от дозы и типа препарата, основного заболевания и других факторов).

При совместном применении рибавирина и интерферона альфа-2b отмечается синергизм их действия.

При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с рибавирином не было выявлено значимого взаимодействия.

Назначение рибавирина во время применения зидовудина и/или ставудина пациентам с одновременно имеющейся ВИЧ-инфекцией сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. При одновременном применении лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон снижают биодоступность препарата. Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. дидазозина, абакавира) и повышает связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

При одновременном применении с азотиоприном усиливает миелотоксичность последнего.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Случаев передозировки не наблюдалось. Учитывая, что активным веществом является рибавирин, то при передозировке возможно усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.