Иринотекан и Мирталан

Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

• в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

• депрессивные состояния различной этиологии.

Препарат предназначен только для взрослых.

Вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет 125 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной в/в инфузии с перерывом в 2 недели, а также 350 мг/м² в виде часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет с фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении – 125 мг/ м², при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели – 180 мг/м².

Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан-Тева от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 350 мг/м² до 300 мг/м², а также снижение дозы от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 180 мг/м² до 150 мг/м² в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано для пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, оцениваемого по шкале ВОЗ, равному 2.

Введение препарата Иринотекан-Тева не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея.

Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилом менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°C), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Иринотекан-Тева и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан-Тева следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

• если концентрация билирубина не превышает в 1.5 раза ВГН, то коррекция дозы не требуется, следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении;
• если концентрация билирубина превышает ВГН от 1.5 до 3 раз, то рекомендуемая доза препарата Иринотекан-Тева составляет 200 мг/м², следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении;
• если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза, то лечение иринотеканом проводить не следует.

Комбинированная терапия

Данные по применению иринотекана в режиме комбинированной терапии при нарушении функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Данные по применению отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий

Раствор препарата Иринотекан-Тева следует готовить в асептических условиях.

Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона.

Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузии) и в случае хранения при температуре 2-8°C в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Взрослые: начальная доза - 15 мг в сут, через 4 дня ее можно увеличить до 30 мг/сут, через 10 дней при отсутствии эффекта - до 45 мг в сутки.

Пожилые пациенты: рекомендуемая доза та же, что и для взрослых.

Для достижения удовлетворительного эффекта и обеспечения безопасности, увеличение дозы следует проводить под тщательным врачебным контролем.

При почечной и печеночной недостаточности: ежедневную дозу следует снизить примерно на 1/3.

Суточную дозу желательно принимать за один прием, на ночь. Также возможен прием дробными дозами, равномерно распределенными в течение дня.

Курс лечения - 4-6 месяцев (до полного исчезновения клинических симптомов). Лечение отменяют постепенно. Если в течение 6-8 недель лечения нет эффекта от проводимой терапии, лечение следует прекратить.

• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;
• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза ВГН;
• почечная недостаточность (данные о безопасном применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют);
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ>2;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);

С осторожностью: общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ВОЗ, равное 2; лейкоцитоз; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; нейтропения; нарушение функции печени; гиповолемия; склонность к тромбозам и тромбоэмболиям; одновременное применение пневмотоксических препаратов; терапия колониестимулирующими факторами; пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к миртазапину или другим компонентам препарата;
• одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО);
• непереносимость лактозы (дефицит лактазы);
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: эпилепсия и органические поражения головного мозга (на фоне терапии миртазапином в редких случаях возможно развитие судорожных состояний); печеночная или почечная недостаточность; заболевания сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда); цереброваскулярные заболевания (в т. ч. ишемические атаки в анамнезе); артериальная гипотония и состояния, предрасполагающие к гипотонии (в т. ч. дегидратация и гиповолемия); у больных, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью, маниями, гипоманиями; нарушение мочеиспускания, в т. ч. при гиперплазии предстательной железы; острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление; сахарный диабет.

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто: ≥10%, часто: ≥1% - <10%, иногда: ≥0.1 – <1%, редко: ≥0.01 - <0.1, очень редко: <0.01, включая единичные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия; часто – фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при назначении препарата в составе монотерапии; очень редко – образование антитромбоцитарных антител.

Нейтропения наблюдалась у 78.7% пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82.5%), в том числе у 22.6% пациентов она была тяжелой (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22-й день после окончания монотерапии и на 7-8 день после окончания применения препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии.

Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией отмечалась у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% пациентов они сочетались с тяжелой нейтропенией при монотерапии и у 2% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в составе комбинированной терапии.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии анемия развилась у 58.7% пациентов. При применении препарат Иринотека-Тева в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97.2%.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии тромбоцитопения (<100000 клеток/мкл) наблюдалась у 7.4% (при комбинированной химиотерапии у 32.6%) пациентов. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии тяжелой тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22-му дню после окончания приема препарата.

Наблюдался один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – поздняя диарея; часто – тошнота, рвота, запор; иногда – псевдомембранозный колит (в одном случае была выявлена C.difficile), кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение; редко – колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника, анорексия, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, панкреатит.

При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов (при комбинированной терапии у 13.1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения препарата Иринотекан-Тева составило 5 дней.

При применении препарата в качестве монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2.1% и 2.8%, пациентов соответственно.

Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдалась у 9% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в качестве монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1.4% пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.

Со стороны нервной системы: редко – непроизвольные мышечные сокращения, судороги, парестезии, астения; очень редко – транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко – повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны органов дыхания: иногда – одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Аллергические реакции: иногда – кожная сыпь; редко – развитие анафилактического шока.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – обратимая алопеция; иногда – легкие кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз; щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко – гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко – повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела; часто – повышенная утомляемость; редко – местные постинфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций.

Частота: очень часто (10% и более), часто (от 1 до 10%), нечасто (от 0.1 до 1%), редко (от 0.01 до 0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Со стороны нервной системы: часто: сонливость (со снижением концентрации внимания) чаще встречается в первые недели лечения (снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может снизить антидепрессивный эффект); головокружение, головная боль; редко: ночные кошмары или яркие сновидения, мания, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушение сна, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), судороги, тремор, миоклонус, парестезия, синдром «беспокойных ног», обморок; очень редко: серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны органов кроветворения: редко: угнетение кроветворения (гранулоцитопения агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: часто: повышение аппетита; нечасто: тошнота; редко: сухость во рту, диарея, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко: парестезия слизистой оболочки полости рта, отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочеполовой системы: дисменорея.

Со стороны сердечно сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: редко: кожная сыпь.

Прочие: часто: отечный синдром (генерализованный или местный), повышение массы тела; редко: утомляемость, синдром «отмены».

Противоопухолевый препарат. Иринотекан – полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется ферментом карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит иринотекан по своей активности. Ингибируя топоизомеразу I, иринотекан и его метаболит SN-38 вызывают линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации в S-фазе клеточного цикла. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих P-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии P388).

Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Антидепрессант тетрациклической структуры. Антагонист пресинаптических α₂-рецепторов в центральной нервной системе, усиливает центральную адренергическую и серотонинергическую передачу. Блокирует 5-НТ₂ и 5-НТ_з-рецепторы, в связи с чем усиление серотонинергической передачи реализуется через 5-НТ₁-рецепторы. В проявлении антидепрессивной активности участвуют оба пространственных энантиомера: S(+) -энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, R(-)- энантиомер блокирует 5-НТ₃-рецепторы. Блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы, оказывает седативное действие.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает антихолинергического действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

В клинических условиях проявляются также анксиолитические и снотворные свойства, поэтому миртазапин наиболее эффективен при тревожных депрессиях разного генеза.

Благодаря умеренному седативному действию в процессе лечения не актуализирует суицидальные мысли.

Антидепрессивный эффект проявляется через 1-2 недели лечения.

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. V_d – 157 л/м². C_max иринотекана и SN-38 достигается к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м² и составляет 7.7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизменном виде. Препарат метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента CYP3A4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 – 95%. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу – 2.5 ч и в последней фазе – 14.2 ч. Среднее значение плазменного клиренса – 15 л/ч/м². Выводится почками в неизменном виде (в среднем 19.9%) и в виде метаболита SN-38 (0.25%). С желчью выводится около 30% препарата, как в неизменном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 – 3 раза.

После перорального приема препарат миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая C_max приблизительно через 2 ч. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей. Равновесная концентрация устанавливается через 3-5 дней. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Цитохром Р450 - зависимые ферменты CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидрокси-метаболита миртазапина, в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированного (активного) и N-окисленного метаболитов.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

Пожилые пациенты: рекомендуемая доза та же, что и для взрослых.

В то же время пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов

Лечение препаратом Иринотекан-Тева следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У пациентов, получающих препарат Иринотекан-Тева, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения препарата Иринотекан-Тева (у большинства пациентов в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг на каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение сут или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение сут и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Иринотекан-Тева.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38°Cи количество нейтрофилов < 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0.25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Иринотекан-Тева рекомендовано профилактическое введение атропина.

Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан-Тева рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов.

Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, препарат Иринотекан-Тева нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Следует избегать одновременного назначения ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) изофермента CYP3A4 из-за изменения фармакокинетики иринотекана.

Во время лечения препаратом Иринотекан-Тева и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции.

При приготовлении раствора препарата Иринотекан-Тева и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора иринотекана или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании иринотекана или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения иринотекана. Применение иринотекана может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

У больных шизофренией может усилиться психотическая симптоматика. При лечении депрессивной фазы биполярного аффективного психоза может наблюдаться инверсия аффекта с развитием мании.

Учитывая возможность суицидальных тенденций, больному следует выдавать лишь небольшое количество таблеток.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.

Резкая отмена после длительного применения нежелательна. Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может вызвать развитие синдрома "отмены". Большинство симптомов синдрома "отмены" являются слабыми и проходят самостоятельно.

Наиболее часто сообщалось о головокружении, ажитации, тревоге, головной боли и тошноте, хотя эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

При появлении желтухи, симптомов инфекционных заболеваний или изменении картины крови прием миртазапина следует прекратить.

Пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов.

В период лечения следует воздержаться от приема этанола.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении препарата, обычно после 4-6 недель лечения и, как правило, является обратимым после прекращения лечения. Необходимо проинформировать пациента о необходимости обращения к врачу при возникновении таких симптомов, как повышение температуры тела, боль в горле, стоматит, др. симптомы гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов лечение прекращают и проводят исследование общего анализа крови.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Миртазапин может усиливать седативные эффекты бензодиазепинов и других седативных средств. Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на центральную нервную систему. Миртазапин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения их применения.

Осторожность требуется в тех случаях, когда мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы ВИЧ протеазы, противогрибковые средства группы азола, эритромицин и нефазодон, применяются одновременно с миртазапином.

Индукторы CYP3A4 (карбамазепин и фенитоин) повышают клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что на 45-60% снижает его плазменные концентрации. При необходимости комбинирования миртазапина с карбамазепином или др. индуктором метаболизма в печени (в т.ч. рифампицин), дозу миртазапина следует увеличить. После прекращения лечения такой комбинацией может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

Циметидин может существенно повышать биодоступность миртазапина, что может потребовать снижения дозы миртазапина с началом сопутствующего лечения циметидином или повышения при прекращении лечения циметидином.

Одновременный прием с другими серотонинергическими препаратами (в т.ч. селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксин) - риск развития серотонинового синдрома. При необходимости назначения такой комбинации, следует с осторожностью изменить дозу препаратов и тщательно контролировать признаки начала серотонинергической гиперстимуляции.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз в сут вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение Международного нормализованного отношения (MHO) при одновременном применении с варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Основные ожидаемые проявления передозировки – нейтропения и диарея. Специфический антидот к иринотекану неизвестен. При превышении терапевтической дозы в 2 раза возможен летальные исход. В случае передозировки пациента следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Угнетение центральной нервной системы, дезориентация, выраженный седативный эффект, галлюцинации, тахикардия, повышение или снижение АД.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, оксигенация и вентиляция легких, симптоматическая терапия.