Иринотекан и Ретаболил

Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

• в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

• остеопороз различного генеза;
• кахексия различной этиологии;
• нарушение белкового обмена, повышение катаболических процессов, истощающих ресурсы организма (ожоги, травмы, хирургические операции, лучевая терапия, тяжелые инфекционные заболевания);
• прогрессирующая мышечная дистрофия;
• амиотрофия спинальная прогрессирующая Верднига-Гоффмана;
• гломерулонефрит;
• программный гемодиализ у больных с хронической почечной недостаточностью.

Препарат предназначен только для взрослых.

Вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет 125 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной в/в инфузии с перерывом в 2 недели, а также 350 мг/м² в виде часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет с фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении – 125 мг/ м², при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели – 180 мг/м².

Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан-Тева от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 350 мг/м² до 300 мг/м², а также снижение дозы от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 180 мг/м² до 150 мг/м² в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано для пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, оцениваемого по шкале ВОЗ, равному 2.

Введение препарата Иринотекан-Тева не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея.

Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилом менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°C), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Иринотекан-Тева и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан-Тева следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

• если концентрация билирубина не превышает в 1.5 раза ВГН, то коррекция дозы не требуется, следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении;
• если концентрация билирубина превышает ВГН от 1.5 до 3 раз, то рекомендуемая доза препарата Иринотекан-Тева составляет 200 мг/м², следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении;
• если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза, то лечение иринотеканом проводить не следует.

Комбинированная терапия

Данные по применению иринотекана в режиме комбинированной терапии при нарушении функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Данные по применению отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий

Раствор препарата Иринотекан-Тева следует готовить в асептических условиях.

Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона.

Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузии) и в случае хранения при температуре 2-8°C в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

Препарат вводят глубоко в/м.

Доза препарата определяется индивидуально.

Средняя разовая доза для взрослых составляет 25-50 мг каждые 3-4 недели.

При тяжелой почечной недостаточности, в т.ч. с уремией, доза составляет 50 мг еженедельно.

Детям Ретаболил назначают в дозе 400 мкг/кг массы тела каждые 3-4 недели.

• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;
• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза ВГН;
• почечная недостаточность (данные о безопасном применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют);
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ>2;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);

С осторожностью: общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ВОЗ, равное 2; лейкоцитоз; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; нейтропения; нарушение функции печени; гиповолемия; склонность к тромбозам и тромбоэмболиям; одновременное применение пневмотоксических препаратов; терапия колониестимулирующими факторами; пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• беременность;
• лактация;
• нефротический синдром;
• рак предстательной железы;
• острый или хронический простатит;
• рак грудной железы у мужчин;
• тяжелые поражения печени, печеночная недостаточность у онкологических больных или метастазы в печень;
• рак молочной железы (с метастазами при наличии гиперкальциемии);
• гиперкальциемия (в т.ч. в анамнезе).

С осторожностью: сердечная, печеночная и почечная недостаточность, артериальная гипертензия, выраженный атеросклероз, инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет, гипертрофия предстательной железы, мигрень, эпилепсия, глаукома в анамнезе (анаболические стероиды вызывают задержку натрия и жидкости в организме), пожилой возраст, судороги (в т.ч. в анамнезе).

В связи с андрогенной активностью женщинам и детям препарат назначают в том случае, если ожидаемый эффект терапии превышает возможный риск.

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто: ≥10%, часто: ≥1% - <10%, иногда: ≥0.1 – <1%, редко: ≥0.01 - <0.1, очень редко: <0.01, включая единичные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия; часто – фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при назначении препарата в составе монотерапии; очень редко – образование антитромбоцитарных антител.

Нейтропения наблюдалась у 78.7% пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82.5%), в том числе у 22.6% пациентов она была тяжелой (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22-й день после окончания монотерапии и на 7-8 день после окончания применения препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии.

Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией отмечалась у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% пациентов они сочетались с тяжелой нейтропенией при монотерапии и у 2% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в составе комбинированной терапии.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии анемия развилась у 58.7% пациентов. При применении препарат Иринотека-Тева в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97.2%.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии тромбоцитопения (<100000 клеток/мкл) наблюдалась у 7.4% (при комбинированной химиотерапии у 32.6%) пациентов. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии тяжелой тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22-му дню после окончания приема препарата.

Наблюдался один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – поздняя диарея; часто – тошнота, рвота, запор; иногда – псевдомембранозный колит (в одном случае была выявлена C.difficile), кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение; редко – колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника, анорексия, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, панкреатит.

При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов (при комбинированной терапии у 13.1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения препарата Иринотекан-Тева составило 5 дней.

При применении препарата в качестве монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2.1% и 2.8%, пациентов соответственно.

Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдалась у 9% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в качестве монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1.4% пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.

Со стороны нервной системы: редко – непроизвольные мышечные сокращения, судороги, парестезии, астения; очень редко – транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко – повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны органов дыхания: иногда – одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Аллергические реакции: иногда – кожная сыпь; редко – развитие анафилактического шока.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – обратимая алопеция; иногда – легкие кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз; щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко – гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко – повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела; часто – повышенная утомляемость; редко – местные постинфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций.

При применении препарата Ретаболил согласно рекомендованному режиму дозирования, появление побочных реакций обычно маловероятно. При длительном применении или в случае злоупотребления препаратом могут появляться следующие побочные реакции.

У больных обоего пола

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, чувство жжения в языке, нарушение функции печени с желтухой, гепатонекроз (темный кал, рвота с примесью крови, головная боль, чувство дискомфорта, неприятный печеночный запах изо рта), гепатоцеллюлярная карцинома, пелиоз печени (потеря аппетита, темная моча, обесцвечивание кала, крапивница, точечные или макулезные геморрагические высыпания на коже и слизистых оболочках ротовой полости и носа), холестатический гепатит (желтое окрашивание склер и кожи, боль в правом подреберье, темная моча, обесцвечивание кала), диарея, ощущение переполнения в желудке, метеоризм,

Со стороны половой системы: усиление или снижение либидо,

Со стороны кожи: акне (особенно у женщин и у мальчиков пубертатного возраста), усиление васкуляризации кожных покровов.

Со стороны обмена веществ: задержка азота, натрия и воды в организме, периферические отеки, гиперкальциемия (особенно у неподвижных пациентов и у женщин с метастазами рака молочной железы). Прогрессирование атеросклероза (увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности - ЛПНП и снижение концентрации липопротеинов высокой плотности - ЛПВП), железодефицитная анемия, лейкемоидный синдром (лейкоз, боли в длинных трубчатых костях, гипокоагуляция со склонностью к кровотечениям), повышение секреции сальных желез, озноб, судороги, нарушение сна.

Со стороны эндокринной системы: подавление секреции гонадотропных гормонов.

У женщин

Со стороны эндокринной системы: симптомы вирилизации (гирсутизм, алопеция, необратимое снижение тембра голоса, дис- и аменорея, подавление функции яичников, увеличение клитора, стероидные угри, жирная кожа).

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия (тошнота, рвота, повышенная утомляемость).

У мужчин

Со стороны эндокринной системы: в препубертатном периоде - вирилизм (угревая сыпь, увеличение пениса, приапизм, формирование вторичных половых признаков), идиопатическая гиперпигментация кожи, замедление или прекращение роста (кальцификация эпифизарных ростовых зон трубчатых костей); в постпубертатном периоде - раздражение мочевого пузыря (увеличение частоты позывов), мастодиния, гинекомастия, приапизм, олигоспермия, снижение сексуальной функции.

Со стороны половой системы: у пациентов пожилого возраста - гиперплазия и/или карцинома предстательной железы.

Противоопухолевый препарат. Иринотекан – полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется ферментом карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит иринотекан по своей активности. Ингибируя топоизомеразу I, иринотекан и его метаболит SN-38 вызывают линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации в S-фазе клеточного цикла. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих P-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии P388).

Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Ретаболил является синтетическим производным тестостерона, анаболическим препаратом пролонгированного действия (депо-препарат). Стимулирует синтез белка в организме, вызывает задержку азота, кальция, натрия, калия, хлоридов и фосфора, что приводит к увеличению мышечной массы и ускорению роста костей, задержке воды в организме. Обладает низкой андрогенной активностью.

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. V_d – 157 л/м². C_max иринотекана и SN-38 достигается к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м² и составляет 7.7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизменном виде. Препарат метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента CYP3A4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 – 95%. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу – 2.5 ч и в последней фазе – 14.2 ч. Среднее значение плазменного клиренса – 15 л/ч/м². Выводится почками в неизменном виде (в среднем 19.9%) и в виде метаболита SN-38 (0.25%). С желчью выводится около 30% препарата, как в неизменном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 – 3 раза.

Всасывание и распределение

Нандролона деканоат медленно высвобождается из места инъекции в кровоток с T_1/2 6 дней. В крови эфир быстро гидролизуется в нандролон с T_1/2 менее 1 часа. В целом T_1/2 для комбинированного процесса гидролиза, распределения и выведения нандролона из плазмы составляет 4.3 ч.

Метаболизм и выведение

Нандролон метаболизируется в печени. Метаболитами, выводимыми почками, являются 19-норандостерон, 19-норэтиохоланон и 19-норэпиантростерон. Данные о фармакологической активности этих метаболитов не известны.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

В связи с андрогенной активностью детям препарат назначают в том случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. При применении Ретаболила в высоких дозах в пубертатном возрасте возможно преждевременное закрытие зон роста и приостановление роста.

Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

Данные о применении Ретаболила у пациентов пожилого возраста не предоставлены.

Лечение препаратом Иринотекан-Тева следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У пациентов, получающих препарат Иринотекан-Тева, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения препарата Иринотекан-Тева (у большинства пациентов в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг на каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение сут или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение сут и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Иринотекан-Тева.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38°Cи количество нейтрофилов < 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0.25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Иринотекан-Тева рекомендовано профилактическое введение атропина.

Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан-Тева рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов.

Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, препарат Иринотекан-Тева нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Следует избегать одновременного назначения ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) изофермента CYP3A4 из-за изменения фармакокинетики иринотекана.

Во время лечения препаратом Иринотекан-Тева и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции.

При приготовлении раствора препарата Иринотекан-Тева и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора иринотекана или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании иринотекана или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения иринотекана. Применение иринотекана может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

Для достижения оптимального терапевтического эффекта на фоне терапии препаратом Ретаболил пациент должен получать с пищей адекватное количество белков, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ.

При применении препарата Ретаболил в высоких дозах в пубертатном возрасте возможно преждевременное закрытие зон роста и приостановление роста. Ускорение эпифизарного роста трубчатых костей может отмечаться у детей как во время лечения, так и спустя 6 месяцев после прекращения приема препарата.

Для контроля состояния эпифизарных зон роста трубчатых костей у детей и подростков рекомендуется их рентгенологическое исследование каждые 6 месяцев.

Во время лечения препаратом Ретаболил следует проводить тщательный контроль внутриглазного давления.

В процессе лечения необходим систематический контроль концентрации в крови ионов кальция, холестерина (особенно у больных с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы), гематокрита, гемоглобина, концентрации сывороточного фосфора.

В некоторых случаях на фоне применения препарата наблюдаются нарушения показателей некоторых функциональных печеночных проб. Поэтому каждые 4 недели следует контролировать функцию печени.

У больных сахарным диабетом Ретаболил может вызвать увеличение толерантности к глюкозе, тем самым уменьшая потребность в инсулине или пероральных гипогликемических средствах.

При возникновении нарушений менструального цикла и/или появлении признаков вирилизации лечение следует прекратить.

Применять строго по назначению врача во избежание осложнений.

Перед началом и во время лечения препаратом необходимо проводить ректальный контроль размера предстательной железы.

Злоупотребление лекарственными средствами, содержащими нандролон (при применении высоких доз в качестве анаболического средства) может вызывать эндокринные, метаболические и психические расстройства.

Применение анаболических стероидов с целью стимуляции атлетических качеств может нанести серьезный вред здоровью и является недопустимым!

Раствор Ретаболила под влиянием холода может становиться мутным. В этом случае перед использованием ампулу с препаратом необходимо нагреть до растворения кристаллов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет на способность управления автотранспортом и выполнения работ, связанных с высоким риском травматизма.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

С осторожностью следует назначать Ретаболил на фоне применения антиагрегантов и антикоагулянтов непрямого действия (возможно усиление их действия), гипогликемических препаратов (возможно усиление их гипогликемического эффекта).

Ретаболил можно применять в составе комбинированной терапии с ГКС, туберкулостатическими и цитостатическими препаратами.

Ослабляет эффекты СТГ и его производных (ускоряет минерализацию эпифизарных зон роста трубчатых костей).

Глюкокортикоиды и минералокортикоиды, кортикотропин, натрийсодержащие лекарственные средства и пища, богатая натрием, усиливают (взаимно) задержку жидкости в организме, увеличивают риск развития отеков, повышают выраженность угревых высыпаний.

Одновременное назначение с гепатотоксичными лекарственными средствами увеличивает риск нарушения функции печени.

Основные ожидаемые проявления передозировки – нейтропения и диарея. Специфический антидот к иринотекану неизвестен. При превышении терапевтической дозы в 2 раза возможен летальные исход. В случае передозировки пациента следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Данных о передозировке нет.

Симптомы: усиление описанных выше побочных эффектов.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.