Иринотекан и Риделат-С

Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

• в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

• для поддержания миоплегии и проведения интубации трахеи и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) во время хирургических операций;
• для проведения ИВЛ в отделениях интенсивной терапии.

Препарат предназначен только для взрослых.

Вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет 125 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной в/в инфузии с перерывом в 2 недели, а также 350 мг/м² в виде часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет с фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении – 125 мг/ м², при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели – 180 мг/м².

Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан-Тева от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 350 мг/м² до 300 мг/м², а также снижение дозы от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 180 мг/м² до 150 мг/м² в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано для пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, оцениваемого по шкале ВОЗ, равному 2.

Введение препарата Иринотекан-Тева не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея.

Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилом менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°C), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Иринотекан-Тева и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан-Тева следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

• если концентрация билирубина не превышает в 1.5 раза ВГН, то коррекция дозы не требуется, следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении;
• если концентрация билирубина превышает ВГН от 1.5 до 3 раз, то рекомендуемая доза препарата Иринотекан-Тева составляет 200 мг/м², следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении;
• если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза, то лечение иринотеканом проводить не следует.

Комбинированная терапия

Данные по применению иринотекана в режиме комбинированной терапии при нарушении функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Данные по применению отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий

Раствор препарата Иринотекан-Тева следует готовить в асептических условиях.

Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона.

Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузии) и в случае хранения при температуре 2-8°C в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

В/в.

Взрослые

Дозы Риделат-С устанавливаются индивидуально и зависят от необходимой продолжительности и глубины нервно-мышечной блокады.

Болюсное введение

Рекомендуемые дозы для взрослых составляют 0.3-0.6 мг/кг (в зависимости от требуемой длительности нервно-мышечной блокады), которые обеспечивают адекватную миоплегию в течение 15-35 мин.

Интубацию трахеи можно проводить в течение 90 секунд после в/в введения Риделат-С в дозе 0.5-0.6 мг/кг.

Продолжительность полной нервно-мышечной блокады может быть увеличена введением дополнительных доз Риделат-С из расчета 0.1-0.2 мг/кг, что не сопровождается кумуляцией действия препарата.

Нервно-мышечная проводимость может быть быстро восстановлена под влиянием ингибиторов холинэстеразы (неостигмина метилсульфат и эдрофония хлорид) в сочетании с атропином (без появления признаков рекураризации).

Инфузионное введение

После начального болюсного введения Риделат-С в дозе 0.3-0.6 мг/кг его можно вводить путем непрерывной инфузий со скоростью 03-0.6 мг/кг/ч для поддержания нервно-мышечной блокады во время длительных хирургических операций. Такой способ введения Риделат-С может быть рекомендован при операциях на легких и сердце. При искусственной гипотермии для поддержания полной миоплегии скорость инфузий следует снижать приблизительно в 2 раза.

Дети

Доза у детей 1-24 мес - 0.3-0.4 мг/кг; детям старше 1 года Риделат-С назначают в таких же дозах, как и взрослым, в пересчете на массу тела. Дозы для детей младше 1 мес не установлены.

Лица пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста Риделат-С назначают в стандартных дозах, однако предпочтительно использовать нижний уровень рекомендованного диапазона доз и вводить препарат медленно.

Применение при нарушении функции печени или почек

При нарушении функции печени и/или почек, в т.ч. при терминальной стадии печеночной или почечной недостаточности, Риделат-С назначают в стандартных дозах.

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

У пациентов с выраженной сердечно-сосудистой патологией начальную дозу Риделат-С следует вводить в течение не менее 60 сек.

Применение в отделениях интенсивной терапии

Для поддержания миоплегии после начального болюсного введения в дозе 0.3-0.6 мг/кг Риделат-С можно вводить путем непрерывной инфузий со скоростью 11-13 мкг/кг/мин (0.65-0.78 мг/кг/ч). У разных пациентов величина дозы неодинаковая и может со временем изменяться. У некоторых пациентов могут потребоваться такие низкие дозы, как 4.5 мкг/кг/мин (0.27 мг/кг/ч), и такие высокие дозы, как 29.5 мкг/кг/мин (1,77 мг/кг/ч). Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости обычно происходит приблизительно через 60 мин после инфузии Риделат-С и его скорость не зависит от длительности введения препарата.

Инструкция по разведению

Риделат-С совместим с нижеследующими инфузионными растворами.

Раствор Риделат-С при разведении совместимыми инфузионными растворами до получения концентрации атракурия безилата не менее 0/5 мг/мл сохраняет стабильность в течение установленного периода времени при обычном освещении при температуре до 30°С.

• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;
• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза ВГН;
• почечная недостаточность (данные о безопасном применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют);
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ>2;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);

С осторожностью: общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ВОЗ, равное 2; лейкоцитоз; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; нейтропения; нарушение функции печени; гиповолемия; склонность к тромбозам и тромбоэмболиям; одновременное применение пневмотоксических препаратов; терапия колониестимулирующими факторами; пожилой возраст.

• новорожденные и дети до 1 мес (более чувствительны к эффектам недеполяризующих миорелаксантов; дозы для детей младше 1 мес не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату (или его компонентам) и к гистамину.

С осторожностью: рак бронхов, нарушение функции дыхательной системы (в т.ч. угнетение дыхания), дегидратация, тяжелые нарушения кислотно-щелочного равновесия, артериальная гипотензия, гипотермия, миастения gravis, беременность, период лактации.

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто: ≥10%, часто: ≥1% - <10%, иногда: ≥0.1 – <1%, редко: ≥0.01 - <0.1, очень редко: <0.01, включая единичные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия; часто – фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при назначении препарата в составе монотерапии; очень редко – образование антитромбоцитарных антител.

Нейтропения наблюдалась у 78.7% пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82.5%), в том числе у 22.6% пациентов она была тяжелой (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22-й день после окончания монотерапии и на 7-8 день после окончания применения препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии.

Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией отмечалась у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% пациентов они сочетались с тяжелой нейтропенией при монотерапии и у 2% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в составе комбинированной терапии.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии анемия развилась у 58.7% пациентов. При применении препарат Иринотека-Тева в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97.2%.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии тромбоцитопения (<100000 клеток/мкл) наблюдалась у 7.4% (при комбинированной химиотерапии у 32.6%) пациентов. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии тяжелой тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22-му дню после окончания приема препарата.

Наблюдался один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – поздняя диарея; часто – тошнота, рвота, запор; иногда – псевдомембранозный колит (в одном случае была выявлена C.difficile), кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение; редко – колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника, анорексия, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, панкреатит.

При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов (при комбинированной терапии у 13.1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения препарата Иринотекан-Тева составило 5 дней.

При применении препарата в качестве монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2.1% и 2.8%, пациентов соответственно.

Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдалась у 9% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в качестве монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1.4% пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.

Со стороны нервной системы: редко – непроизвольные мышечные сокращения, судороги, парестезии, астения; очень редко – транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко – повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны органов дыхания: иногда – одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Аллергические реакции: иногда – кожная сыпь; редко – развитие анафилактического шока.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – обратимая алопеция; иногда – легкие кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз; щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко – гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко – повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела; часто – повышенная утомляемость; редко – местные постинфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, умеренная тахикардия, аритмия.

Аллергические реакции: бронхоспазм, ларингоспазм, отек, эритема, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, анафилактоидные реакции.

Прочие: повышение внутриглазного давления, слюнотечение, рабдомиолиз, проявляющийся миоглобинемией и миоглобинурией (может, особенно у детей, привести к развитию острой почечной недостаточности), злокачественная гипертермия, судороги.

Местные реакции: гиперемия в месте введения.

Противоопухолевый препарат. Иринотекан – полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется ферментом карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит иринотекан по своей активности. Ингибируя топоизомеразу I, иринотекан и его метаболит SN-38 вызывают линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации в S-фазе клеточного цикла. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих P-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии P388).

Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Недеполяризующий миорелаксант периферического действия. Снижая чувствительность N-холинорецепторов скелетных мышц к ацетилхолину, блокирует нервно-мышечную передачу, вызывает временное расслабление скелетной мускулатуры (в т.ч. дыхательной). Обладает быстрым началом действия (в течение 2-2.5 мин), что позволяет произвести интубацию трахеи в первые 90 сек с момента его введения в дозах 0.5-0.6 мг/кг.

В дозах 0.2-0.6 мг/кг вызывает прогнозируемую, пропорциональную величине введенной дозы релаксацию скелетных мышц продолжительностью 20-35 мин. Скорость восстановления нервно-мышечной передачи после введения атракурия безилата (однократного и повторного) постоянна, что позволяет вводить повторные дозы через предсказуемые интервалы времени. Восстановление нормальной нервно-мышечной передачи без применения ингибиторов холинэстеразы - через 35 мин, не зависит от величины суммарной дозы и функции органов выведения и метаболизма. Способствует высвобождению гистамина.

Клиническая продолжительность действия после в/в введения (период спонтанного восстановления 25% сократительной способности скелетных мышц) составляет 35-45 мин, общая продолжительность (период спонтанного восстановления 90% сократительной способности скелетных мышц) - 60-70 мин.

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. V_d – 157 л/м². C_max иринотекана и SN-38 достигается к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м² и составляет 7.7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизменном виде. Препарат метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента CYP3A4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 – 95%. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу – 2.5 ч и в последней фазе – 14.2 ч. Среднее значение плазменного клиренса – 15 л/ч/м². Выводится почками в неизменном виде (в среднем 19.9%) и в виде метаболита SN-38 (0.25%). С желчью выводится около 30% препарата, как в неизменном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 – 3 раза.

Связывание с белками плазмы - высокое. Время достижения C_max в плазме крови - 1.7-10 мин (в среднем - 3-5 мин). Длительность нервно-мышечного блокирующего действия не зависит от интенсивности печеночного метаболизма и скорости выведения почками. При физиологических значениях рН крови и температуры тела без участия ферментов распадается (элиминация Хоффмана) на лауданозин и четвертичный моноакрилат; в небольшой степени гидролизируется бутирилхолинэстеразой, поэтому продолжительность действия не зависит от функции печени и почек. Метаболиты фармакологически неактивны. Физиологические изменения рН крови мало влияют на продолжительность действия. В условиях гипотермии (температура тела 25-26°С) происходит снижение скорости инактивации. Не кумулирует. Не проникает через плацентарный барьер в клинически значимых концентрациях. Период полураспределения - 2-3.4 мин. T_1/2 - 20 мин. Выводится почками и кишечником (менее 10% - в неизмененном виде).

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Риделат-С не следует применять при беременности, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Риделат-С можно применять с целью миорелаксации при операции кесарева сечения, т.к. при назначении в рекомендованном диапазоне доз он проникает через плаценту в незначительных количествах.

Проникая через плаценту в небольших количествах, не вызывает побочных эффектов у новорожденных, поэтому может применяться во время кесарева сечения (следует всегда иметь в виду потенциальную возможность угнетения дыхания и снижение мышечной активности у новорожденных).

Данных о проникновении препарата в грудное молоко нет.

Доза у детей 1-24 мес - 0.3-0.4 мг/кг; детям старше 1 года Риделат-С назначают в таких же дозах, как и взрослым, в пересчете на массу тела. Дозы для детей младше 1 мес не установлены.

Противопоказан новорожденным и детям до 1 мес (более чувствительны к эффектам недеполяризующих миорелаксантов).

Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

Лечение препаратом Иринотекан-Тева следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У пациентов, получающих препарат Иринотекан-Тева, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения препарата Иринотекан-Тева (у большинства пациентов в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг на каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение сут или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение сут и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Иринотекан-Тева.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38°Cи количество нейтрофилов < 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0.25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Иринотекан-Тева рекомендовано профилактическое введение атропина.

Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан-Тева рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов.

Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, препарат Иринотекан-Тева нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Следует избегать одновременного назначения ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) изофермента CYP3A4 из-за изменения фармакокинетики иринотекана.

Во время лечения препаратом Иринотекан-Тева и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции.

При приготовлении раствора препарата Иринотекан-Тева и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора иринотекана или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании иринотекана или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения иринотекана. Применение иринотекана может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

Как и другие миорелаксанты, атракурия безилат вызывает паралич скелетных мышц, включая дыхательные мышцы, но не влияет на сознание, атракурия безилат следует применять только во время общей анестезии под наблюдением квалифицированного анестезиолога в отделениях, где есть оборудование для проведения интубации трахеи и ИВЛ.

При введении препаратов для общей анестезии через одну и ту же иглу или катетер необходимо после инъекции каждого препарата проводить промывание катетера 0.9% раствором натрия хлорида.

Преимущество перед другими недеполяризующими миорелаксантами заключается в отсутствии кумуляции при повторных введениях (при повторном болюсном и капельном введении нет необходимости в изменении режима дозирования). Вызываемый нервно-мышечный блок быстро и полностью устраняется неостигмина бромидом, которому предшествует введение атропина (полная нервно-мышечная блокада устраняется через 5-10 мин и не зависит от суммарной величины введенной дозы, от возраста больного и от наличия печеночно-почечной патологии).

У больных тяжелой миастенией, другими нервно-мышечными заболеваниями и выраженными нарушениями электролитного баланса могут наблюдаться явления гиперчувствительности.

Не влияет на сознание, поэтому препарат следует применять только в сочетании с адекватной общей анестезией, под контролем опытного анестезиолога и при наличии средств для эндотрахеальной интубации и ИВЛ.

При назначении в рекомендованном диапазоне доз атракурия безилат не блокирует блуждающий нерв и нервные ганглии, не оказывает значительного влияния на частоту сердечного ритма и не предотвращает брадикардию, вызываемую анестетиками или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

Атракурия безилат инактивируется в щелочной среде и не должен смешиваться в одном шприце с тиопенталом натрия или щелочными растворами. Раствор атракурия безилата гипотонический и не должен применяться одновременно через одну систему с трансфузиями крови.

У пациентов с ожогами может развиться резистентность к недеполяризующим миорелаксантам, что потребует повышения доз этих препаратов, величина которых зависит от длительности периода времени, прошедшего после ожога, и от площади поверхности ожога.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Эфир диэтиловый, в меньшей степени галотан, гексобарбитал, тиопентал натрия усиливают и удлиняют действие атракурия безилата.

Аминогликозиды и полипептидные антибиотики (полимиксины), спектиномицин, капреомицин, амфотерицин В, триметоприм, тетрациклины, линкомицин, клиндамицин, антиаритмические препараты (пропранолол, блокаторы "медленных" кальциевых каналов (БМКК), лидокаин, прокаинамид, хинидин), прокаин (в/в), диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, индапамид, маннитол, тиазидные, ацетазоламид), глюкокортикостероиды (ГКС), минералокортикоиды, магния сульфат, кетамин, соли лития, ганглиоблокаторы (триметафана камзилат, гексаметония бензосульфонат), деполяризующие миорелаксанты, цитраты усиливают нервно-мышечную блокаду.

Атракурия безилат снижает эффект ингибиторов холинэстеразы,в т.ч. эдрофония хлорида (может потребоваться коррекция их доз).

Антибиотики, бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол), антиаритмические препараты (прокаинамид, хинидин), противоревматические препараты (хлорохин, D-пеницилламин), триметафана камзилат, хлорпромазин, стероиды, фенитоин, препараты лития могут усиливать или демаскировать латентно протекающую миастению или вызвать миастенический синдром, что может приводить к развитию гиперчувствительности к препарату.

Опиоидные анальгетики усиливают угнетение дыхания.

Высокие дозы суфентанила снижают потребность в высоких начальных дозах недеполяризующих миорелаксантов. Недополяризующие миорелаксанты предупреждают или снижают ригидность мышц, вызываемую высокими дозами опиоидных анальгетиков (в т.ч. алфентанилом, фентанилом, суфентанилом), при этом не снижается риск развития брадикардии и снижения АД, вызываемые опиоидными анальгетиками (особенно у пациентов с нарушениями функции миокарда и/или на фоне назначения бета-адреноблокаторов), более того - увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии (применение блокаторов гистаминовых H₁- или Н₂-рецепторов может предупредить развитие или снизить степень выраженности этих неблагоприятных эффектов).

Атракурия безилат усиливает гистаминозависимые побочные эффекты, вызываемые опиоидными анальгетиками (за исключением алфентанила, фентанила и суфентанила, не вызывающих высвобождение гистамина).

Ингаляционные антестетики (в т.ч. энфлуран, изофлуран) усиливают эффект (дозу периферических миорелаксантов следует снижать до 1/3-1/2 от обычно рекомендуемой).

Препараты кальция снижают эффект.

Доксапрам временно маскирует остаточные эффекты миорелаксантов.

Деполяризующий мышечный релаксант суксаметония хлорид не следует назначать для увеличения продолжительности нервно-мышечной проводимости, вызванной недеполяризующими блокаторами, поскольку это может вызвать блокаду, сложную для купирования ингибиторами холинэстеразы, и ее удлинение.

Не смешивать в одном шприце с тиопенталом натрия или другим щелочным раствором (инактивация).

Раствор Риделат-С гипотонический и не должен применяться одновременно через одну систему с трансфузиями крови.

Совместим со следующими растворами для инфузий (при концентрации 0.5-0.9 мг/мл при дневном свете и температуре до 30°С): раствор натрия хлорида 0.9% для в/в введения - в течение не менее 24 ч, 5% раствор декстрозы для в/в введения -8 ч, раствор Рингера для инъекций - 8 ч, раствор натрия хлорида 0.18 % и декстрозы 4% для в/в введения - 8 ч, раствор натриевой соли молочной кислоты (раствор Хартмана) для в/в введения - 4 ч.

Основные ожидаемые проявления передозировки – нейтропения и диарея. Специфический антидот к иринотекану неизвестен. При превышении терапевтической дозы в 2 раза возможен летальные исход. В случае передозировки пациента следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Симптомы: удлинение нервно-мышечного блока и его последствия (чрезмерное снижение АД, коллапс, остановка дыхания, паралич мышц, шок).

Лечение: ИВЛ на фоне седативной терапии до восстановления спонтанного дыхания, введение антагонистов - ингибиторов холинэстеразы в сочетании с атропином, при коллапсе и шоке - восстановление объема циркулирующей крови, назначение гипертензивных лекарственных средств, симптоматическая терапия.