Иринотекан и Сонирид Дуо

Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

• в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

• лечение и контроль симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Препарат предназначен только для взрослых.

Вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет 125 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной в/в инфузии с перерывом в 2 недели, а также 350 мг/м² в виде часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет с фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении – 125 мг/ м², при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели – 180 мг/м².

Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан-Тева от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 350 мг/м² до 300 мг/м², а также снижение дозы от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 180 мг/м² до 150 мг/м² в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано для пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, оцениваемого по шкале ВОЗ, равному 2.

Введение препарата Иринотекан-Тева не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея.

Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилом менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°C), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Иринотекан-Тева и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан-Тева следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

• если концентрация билирубина не превышает в 1.5 раза ВГН, то коррекция дозы не требуется, следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении;
• если концентрация билирубина превышает ВГН от 1.5 до 3 раз, то рекомендуемая доза препарата Иринотекан-Тева составляет 200 мг/м², следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении;
• если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза, то лечение иринотеканом проводить не следует.

Комбинированная терапия

Данные по применению иринотекана в режиме комбинированной терапии при нарушении функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Данные по применению отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий

Раствор препарата Иринотекан-Тева следует готовить в асептических условиях.

Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона.

Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузии) и в случае хранения при температуре 2-8°C в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

Комбинированный препарат Сонирид Дуо содержит 2 препарата: капсулы тамсулозина в дозе 0.4 мг и таблетки финастерида 5 мг.

Препараты следует принимать ежедневно, 1 раз в сутки.

Суточная доза препарата Сонирид Дуо составляет: 0.4 мг (1 капсула) препарата тамсулозина и 5 мг (1 таблетка) препарата финастерида.

Капсулу препарата тамсулозина необходимо принимать в одно и то же время суток, после завтрака или первого приема пищи. Капсулы следует глотать целиком, не разламывать и не разжевывать, т.к. это может нарушить замедленное высвобождение действующего вещества.

Таблетку финастерида принимают независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая.

Для максимального терапевтического эффекта необходимо длительное применение препарата Сонирид Дуо. При появлении нежелательных реакций можно перевести пациента на монотерапию финастеридом, однако рекомендуется вернуться к комбинированному режиму при увеличении выраженности симптомов ДГПЖ.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется, однако следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <10 мл/мин), т.к. клинических данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности применение данного препарата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;
• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза ВГН;
• почечная недостаточность (данные о безопасном применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют);
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ>2;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);

С осторожностью: общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ВОЗ, равное 2; лейкоцитоз; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; нейтропения; нарушение функции печени; гиповолемия; склонность к тромбозам и тромбоэмболиям; одновременное применение пневмотоксических препаратов; терапия колониестимулирующими факторами; пожилой возраст.

• гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам в составе препарата, в т.ч. возникновение ангионевротического отека на фоне приема препарата;
• применение у женщин;
• наличие ортостатической гипотензии в анамнезе;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата в данной популяции);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<10 мл/мин);
• печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
• пациенты пожилого возраста;
• при планируемом оперативном лечении катаракты.

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто: ≥10%, часто: ≥1% - <10%, иногда: ≥0.1 – <1%, редко: ≥0.01 - <0.1, очень редко: <0.01, включая единичные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия; часто – фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при назначении препарата в составе монотерапии; очень редко – образование антитромбоцитарных антител.

Нейтропения наблюдалась у 78.7% пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82.5%), в том числе у 22.6% пациентов она была тяжелой (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22-й день после окончания монотерапии и на 7-8 день после окончания применения препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии.

Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией отмечалась у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% пациентов они сочетались с тяжелой нейтропенией при монотерапии и у 2% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в составе комбинированной терапии.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии анемия развилась у 58.7% пациентов. При применении препарат Иринотека-Тева в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97.2%.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии тромбоцитопения (<100000 клеток/мкл) наблюдалась у 7.4% (при комбинированной химиотерапии у 32.6%) пациентов. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии тяжелой тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22-му дню после окончания приема препарата.

Наблюдался один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – поздняя диарея; часто – тошнота, рвота, запор; иногда – псевдомембранозный колит (в одном случае была выявлена C.difficile), кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение; редко – колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника, анорексия, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, панкреатит.

При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов (при комбинированной терапии у 13.1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения препарата Иринотекан-Тева составило 5 дней.

При применении препарата в качестве монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2.1% и 2.8%, пациентов соответственно.

Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдалась у 9% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в качестве монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1.4% пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.

Со стороны нервной системы: редко – непроизвольные мышечные сокращения, судороги, парестезии, астения; очень редко – транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко – повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны органов дыхания: иногда – одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Аллергические реакции: иногда – кожная сыпь; редко – развитие анафилактического шока.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – обратимая алопеция; иногда – легкие кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз; щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко – гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко – повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела; часто – повышенная утомляемость; редко – местные постинфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций.

Нежелательные реакции (НР) распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

При монотерапии препаратами тамсулозина и финастерида зарегистрированы следующие НР.

Тамсулозин

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна – нечеткость зрения, нарушения зрения.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – ринит; частота неизвестна - носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор, диарея, тошнота, рвота; частота неизвестна - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – нарушения эякуляции; очень редко – приапизм; частота неизвестна - ретроградная эякуляция, невозможность эякуляции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – астения.

Описаны случаи интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка) при операции по поводу катаракты и глаукомы у пациентов, принимавших тамсулозин.

Применение препарата в пострегистрационном периоде наблюдения: в дополнение к НР, описанным выше, при использовании тамсулозина наблюдались фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи этих явлений с приемом тамсулозина представляется затруднительным.

Финастерид

Среди побочных эффектов наиболее часто наблюдались импотенция и снижение либидо. Данные НР возникают в начале терапии и исчезают в процессе лечения у большинства пациентов. Частота нежелательных реакций, зарегистрированных во время пострегистрационного применения, не может быть определена, так как информация получена из спонтанных сообщений.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, включая отек губ, языка, гортани и лица.

Со стороны психики: часто - снижение либидо; частота неизвестна - депрессия, снижение либидо, которое может сохраняться после прекращения лечения.

Со стороны сердца: частота неизвестна – ощущение сердцебиения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; частота неизвестна – зуд, крапивница.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – импотенция; нечасто - нарушение эякуляции, болезненность грудных желез, увеличение грудных желез; частота неизвестна - болезненность яичек, сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), иногда сохраняющаяся после прекращения терапии, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости нормализовалось или улучшалось.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – уменьшение объема эякулята.

Кроме того, в ходе клинических исследований и во время пострегистрационного периода сообщалось о случаях возникновения рака грудной железы у мужчин.

При оценке концентрации простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови следует принимать во внимание снижение его концентрации у пациентов, принимающих финастерид

Нежелательные реакции при комбинированной терапии

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и альфа₁-адреноблокатор), описаны такие же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как при монотерапии финастеридом и альфа₁-адреноблокатором. Тем не менее, выявлены следующие исключения: эректильная дисфункция и нарушение эякуляции выявлялись чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) отмечались чаще при монотерапии.

Противоопухолевый препарат. Иринотекан – полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется ферментом карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит иринотекан по своей активности. Ингибируя топоизомеразу I, иринотекан и его метаболит SN-38 вызывают линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации в S-фазе клеточного цикла. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих P-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии P388).

Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Тамсулозин

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α₁-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (подтип α_1А). Тамсулозин снижает тонус гладкой мускулатуры уретры и предстательной железы, благодаря чему происходит увеличение максимальной скорости потока мочи; при этом наблюдается облегчение мочеиспускания и уменьшение симптомов, связанных с обструкцией и опорожнением мочевого пузыря. Тамсулозин также значительно облегчает симптомы, связанные с наполнением мочевого пузыря, обусловленные его нестабильностью.

Влияние на выраженность симптомов наполнения и опорожнения мочевого пузыря сохраняется во время длительной терапии. Необходимость в оперативном вмешательстве или катетеризации значительно уменьшается.

Альфа-1-адреноблокаторы могут снижать артериальное давление за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Снижения артериального давления на фоне применения тамсулозина не наблюдалось.

Финастерид

Финастерид является конкурентным ингибитором 5-альфа-редуктазы II типа - внутриклеточный фермент, который преобразует тестостерон в более активный андроген, дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в простате. Финастерид эффективно снижает концентрацию ДГТ как в сыворотке крови, так и в ткани предстательной железы. Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

При применении финастерида снижается частота развития острой задержки мочеиспускания у пациентов с умеренно или значительно выраженными симптомами ДГПЖ, с увеличением предстательной железы (по данным пальцевого ректального исследования) и с низким объемом остаточной мочи мочевого пузыря. Наблюдалось устойчивое уменьшение объема предстательной железы приблизительно на 20% и стабильное увеличение скорости потока мочи.

Комбинированная терапия

Препарат Сонирид Дуо предназначен для применения только при значительном увеличении предстательной железы (объем более 40 мл).

При таком увеличении предстательной железы комбинированная терапия эффективнее уменьшает симптомы ДГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания, чем монотерапия финастеридом или альфа-1-адреноблокатором.

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. V_d – 157 л/м². C_max иринотекана и SN-38 достигается к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м² и составляет 7.7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизменном виде. Препарат метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента CYP3A4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 – 95%. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу – 2.5 ч и в последней фазе – 14.2 ч. Среднее значение плазменного клиренса – 15 л/ч/м². Выводится почками в неизменном виде (в среднем 19.9%) и в виде метаболита SN-38 (0.25%). С желчью выводится около 30% препарата, как в неизменном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 – 3 раза.

Тамсулозин

Всасывание

Тамсулозин всасывается в тонком кишечнике, биодоступность натощак практически полная. При приеме тамсулозина с пищей абсорбция его снижается. Для достижения одинакового уровня всасывания препарат следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции, после завтрака. Киретика линейна. C_max достигается приблизительно через 6 ч после приема внутрь после еды. После многократного приема C_ss достигается к 5 дню, а C_max в плазме крови приблизительно на 2/3 превышает C_max после однократного приема. Несмотря на то, что эти данные получены у пациентов пожилого возраста, у молодых людей ожидаются сходные значения. Межиндивидуальные различия концентрации тамсулозина в плазме крови возможны и при однократном, и при многократном приеме.

Распределение

У мужчин приблизительно 99% тамсулозина связывается с белками плазмы; V_d небольшой (около 0.2 л/кг).

Метаболизм

Тамсулозин метаболизируется медленно, эффект "первого прохождения" незначительный. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененном виде. препарат метаболизируется в печени. Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что в метаболизме тамсулозина участвуют изоферменты системы цитохрома Р450 - CYP3A4, а также CYP2D6. У крыс выявлена способность тамсулозина незначительно индуцировать активность микросомальных ферментов печени. Ни один из метаболитов не проявляет большей активности, чем тамсулозин.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, примерно 9% от принятой дозы препарата - в неизмененном виде. После однократного приема в дозе 0,4 мг, во время еды и в равновесном состоянии, T_1/2 из плазмы крови составляет от 10 до 13 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Финастерид

Всасывание

Быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после према внутрь и в течение 6-8 ч всасывание полностью завершается. Биодоступность при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от референсной дозы и зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - приблизительно 90%. Плазменный клиренс финастерида составляет165 мл/мин, V_d - 76 л. Выявлено, что финастерид проникает через ГЭБ. В небольших количествах финастерид обнаруживается в семенной жидкости пациентов.

Метаболизм

Известны два метаболита финастерида, обладающие слабой активностью в отношении 5-альфа-редуктазы II типа.

Выведение

У мужчин после однократного приема внутрьфинастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками), 57% всей дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов финастерид выводится немного медленнее. У мужчин старше 70 лет Т_1/2 удлиняется до 8 часов, тогда как у мужчин в возрасте от 18 до 60 лет период Т_1/2 составляет приблизительно 6 часов. Уменьшения дозы не требуется, так как данное различие не является клинически значимым.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание с белками у пациентов с нарушением функции почек также не отличалось. Часть метаболитов, которые обычно выводятся почками, выводились через кишечник. Таким образом, при уменьшении выведения метаболитов почками наблюдается пропорциональное увеличение экскреции через кишечник. У пациентов с нарушением функции почек, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Применение препарата Сонирид Дуо у женщин не показано.

Беременным и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками финастерида, а также следует избегать контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид (использовать презерватив).

Противопоказан в детском возрасте.

Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

У пожилых пациентов финастерид выводится немного медленнее, но это не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы.

Лечение препаратом Иринотекан-Тева следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У пациентов, получающих препарат Иринотекан-Тева, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения препарата Иринотекан-Тева (у большинства пациентов в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг на каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение сут или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение сут и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Иринотекан-Тева.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38°Cи количество нейтрофилов < 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0.25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Иринотекан-Тева рекомендовано профилактическое введение атропина.

Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан-Тева рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов.

Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, препарат Иринотекан-Тева нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Следует избегать одновременного назначения ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) изофермента CYP3A4 из-за изменения фармакокинетики иринотекана.

Во время лечения препаратом Иринотекан-Тева и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции.

При приготовлении раствора препарата Иринотекан-Тева и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора иринотекана или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании иринотекана или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения иринотекана. Применение иринотекана может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

Перед началом терапии с применением препарата Сонирид Дуо необходимо обследовать пациента для исключения других заболеваний, для которых характерны симптомы, напоминающие проявления ДГПЖ. Перед началом лечения и регулярно во время терапии необходимо проводить пальцевое ректальное обследование предстательной железы, при необходимости – определение ПСА.

Меры предосторожности при применении тамсулозина

Как и при применении других блокаторов α₁-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может снижаться АД, что в редких случаях приводит к обмороку. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов.

При лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) следует соблюдать особую осторожность, т.к. применение тамсулозина у данной популяции пациентов не изучалось.

Во время проведения оперативного вмешательства по поводу катаракты или глаукомы у некоторых пациентов, принимавших тамсулозин (на момент операции или ранее), развивался интраоперационный синдром нестабильности радужной оболочки глаза (разновидность синдрома узкого зрачка). При возникновении этого синдрома возрастает риск осложнений во время оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде. Не рекомендуется назначать тамсулозин пациентам, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты или глаукомы. Целесообразно отменить тамсулозин за 1-2 недели до оперативного вмешательства; однако польза и продолжительность отмены лечения тамсулозином перед операцией по поводу катаракты не определены. Известны случаи развития интраоперационного синдрома нестабильности радужной оболочки глаза у пациентов при отмене тамсулозина в более ранние сроки перед операцией. Во время предоперационного обследования оперирующий хирург и члены офтальмологической бригады должны учитывать, принимает ли пациент тамсулозин (или принимал ранее). Это необходимо для подготовки к возможному возникновению синдрома в ходе операции.

Тамсулозин следует использовать с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Тамсулозин и активные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) не следует применять у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6.

Меры предосторожности при применении финастерида

Общие

Во избежание обструктивных осложнений необходимо тщательно наблюдать пациентов с большим объемом остаточной мочи и при резком снижении скорости потока мочи. Необходимо оценить возможность оперативного вмешательства.

Влияние финастерида на ПСА и диагностику рака предстательной железы (РПЖ)

Клиническая эффективность финастерида в дозе 5 мг у пациентов с РПЖ не установлена. Перед началом лечения финастеридом, а также во время последующей терапии, необходимо регулярно выполнять пальцевое ректальное обследование предстательной железы и другие тесты для исключения РПЖ. Для диагностики РПЖ также используется определение ПСА в сыворотке крови. Как правило, при исходных значениях ПСА выше 10 нг/мл показано дальнейшее обследование и выполнение биопсии; если исходные значения ПСА составляют от 4 до 10 нг/мл, рекомендуется дополнительное обследование. У мужчин значения ПСА могут варьировать в широком диапазоне, независимо от наличия РПЖ. Таким образом, нормальные значения ПСА не позволяют исключить РПЖ у мужчин с ДГПЖ, независимо от лечения финастеридом в дозе 5 мг. При исходном значении ПСА ниже 4 нг/мл также нельзя исключить РПЖ.

У пациентов с ДГПЖ на фоне применения финастерида в дозе 5 мг концентрация ПСА в сыворотке крови снижается приблизительно на 50%, даже при наличии РПЖ. Данный факт необходимо учитывать при оценке показателя ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, так как снижение концентрации ПСА не является основанием для исключения сопутствующего РПЖ. Снижение концентрации ПСА ожидаемо при любом диапазоне значений, однако существуют индивидуальные особенности. У пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг в течение 6 месяцев и дольше, полученное значение ПСА необходимо удвоить, и только затем сравнивать его с нормальными показателями. Использование данной коррекции позволяет сохранить чувствительность и специфичность исследования ПСА, и учитывать результат при диагностике РПЖ.

При стойком увеличении концентрации ПСА у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг, следует провести обследование. При этом нельзя исключать возможное нарушение пациентом режима терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Влияние на ПСА. Концентрация ПСА в сыворотке крови коррелирует с возрастом пациента и с объемом предстательной железы, а объем предстательной железы коррелирует с возрастом пациента. При интерпретации результата лабораторного исследования ПСА необходимо учитывать, что у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг, наблюдается снижение уровня ПСА. У большинства пациентов наблюдается быстрое снижение уровня ПСА в течение первых месяцев после начала лечения, затем его концентрация стабилизируется на новом уровне. Значение показателя ПСА после лечения приблизительно равно половине значения, которое было получено до начала терапии. Таким образом, у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг в течение шести месяцев и дольше, полученное значение ПСА необходимо удвоить, и только затем сравнивать его с нормальными показателями.

Финастерид в дозе 5 мг существенно не снижает долю свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Отношение свободного ПСА к общему остается неизменным даже на фоне приема финастерида в дозе 5 мг. При определении доли свободного ПСА для диагностики РПЖ коррекции значений не требуется.

Рак грудной железы у мужчин

Во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи рака грудной железы у мужчин, принимающих финастерид в дозе 5 мг. Специалист должен предупредить пациента о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в грудных железах (уплотнение, боль, гинекомастия или выделения из соска).

Изменения настроения

Изменения настроения, включая депрессию и суицидальные намерения, наблюдались у пациентов, принимающих финастерид в дозе 5 мг. Необходимо мониторировать появление психопатологической симптоматики, при ее появлении следует направить пациента на консультацию к специалисту.

Печеночная недостаточность

Исследования изменения фармакокинетики финастерида при печеночной недостаточности не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии финастерида на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами отсутствуют. О влиянии тамсулозина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не сообщалось. Однако пациенты должны учитывать, что при приеме препарата возможно появление головокружения.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Не обнаружено взаимодействия при одновременном применении тамсулозина и атенолола, эналаприла, нифедипина или теофиллина.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме, в то время как фуросемид вызывает ее снижение. Тем не менее, изменять дозу препарата не требуется, т.к. концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме человека.

Также тамсулозин не изменяет содержание свободной фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина.

Тамсулозин следует применять с осторожностью в комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин).

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) у медленных метаболизаторов CYP2D6.

При одновременном применении тамсулозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может наблюдаться повышение экспозиции тамсулозина. При одновременном применении кетоконазола наблюдается увеличение C_max тамсулозина в 2.2 раза, а площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) – в 2.8 раз.

При одновременном применении тамсулозина и пароксетина – мощного ингибитора изофермента CYP2D6 – наблюдается увеличение C_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раз соответственно; однако данное увеличение не является клинически значимым.

Существует вероятность развития артериальной гипотензии при одновременном применении тамсулозина с другими альфа-1-адреноблокаторами.

Взаимодействие финастерида с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не выявлено. Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, не оказывая значимого влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других лекарственных средств оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 будут оказывать воздействие на концентрацию финастерида в плазме крови. Однако с учетом имеющихся данных по безопасности маловероятно, что повышение концентрации финастерида, возникающее при одновременном применении таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение.

В ходе исследований применения финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном, клинически значимого взаимодействия выявлено не было.

Основные ожидаемые проявления передозировки – нейтропения и диарея. Специфический антидот к иринотекану неизвестен. При превышении терапевтической дозы в 2 раза возможен летальные исход. В случае передозировки пациента следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Случаи одновременной передозировки финастеридом и тамсулозином не описаны.

Передозировка тамсулозина может привести к развитию артериальной гипотензии, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям. Для восстановления АД и сердечного ритма пациента необходимо уложить на спину, при необходимости следует применить плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, вазопрессорные препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек. Не показано проведение диализа вследствие значительного связывания тамсулозина с белками плазмы. Для уменьшения абсорбции препарата целесообразно вызвать рвоту. Промывание желудка после приема большого количества препарата следует проводить вместе с назначением активированного угля и осмотического слабительного (например, сульфата натрия).

Передозировка финастерида: однократный прием 400 мг финастерида и многократный прием в дозе до 80 мг/сут в течение 3 месяцев не выявили нежелательных реакций. При передозировке специфического лечения не требуется