Альфадол-Са и Коронавир

• остеопороз (менопаузный, сенильный, стероидный, идиопатический и другие) и его осложнения (переломы костей);
• почечная остеодистрофия;
• гипопаратиреоидизм и гиперпаратиреоидизм (с поражением костей);
• хроническая почечная недостаточность.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

При остеопорозе - по 1-2 капсулы в сутки.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности - по 2 капсулы в сутки.

При гипопаратиреозе и гиперпаратиреозе (с поражением костей) - по 1-2 капсулы в сутки.

Хроническая почечная недостаточность - по 1-2 капсулы в сутки.

Продолжительность приема препарата определяется врачом.

Применяют в условиях стационара.

Внутрь, за 30 мин до еды.

Для пациентов массой тела менее 75 кг: по 1600 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 600 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.

Для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.

В/в капельно - по 1.6 г 2 раза/сут в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день терапии.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 ч).

• повышенная чувствительность к витамину D₃;
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых камней);
• повышенное содержание кальция в крови (у лиц с усиленной
  функцией паращитовидных желез, гипервитаминозом D, остеохондрозом, метастазами опухолей в кости);
• гиперфосфатемия (за исключением случаев, когда последняя
  развивается на фоне гипопаратиреоидизма);
• гипермагниемия;
• синдром Золлингера;
• непереносимость арахиса или сои;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью принимать лицам, страдающим почечной недостаточностью, а также пациентам на гемодиализе. В случае длительного лечения необходимо проверять количество кальция, выделяемого почками.

Повышенная чувствительность к фавипиравиру; печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью); почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин); беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты и обострение симптомов), пациенты пожилого возраста, пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и B по классификации Чайлд-Пью), пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

Со стороны процессов обмена веществ: гиперкальциемия. У пациентов с выраженным нарушением функции почек возможно развитие гиперфосфатемии.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: нефрокальциноз.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; редко - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: редко - аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Комбинированный препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Восполняет недостаток кальция и витамина D₃ в организме.

Основными терапевтическими эффектами альфакальцидола являются повышение концентрации 1,25-гидроксиколекальциферола в крови и, как следствие этого, усиление абсорбции кальция и фосфата; улучшение минерализации и уменьшение резорбции костной ткани, нормализация содержания паратиреоидного гормона в плазме, уменьшение костных и мышечных болей.

Кальций участвует в формировании костной ткани, процессе свертывания крови, передаче нервных импульсов, сокращениях скелетных мышц, регуляции работы сердца.

Обоснование комбинации альфакальцидола и кальция

Альфакальцидол усиливает абсорбцию кальция из ЖКТ и вызывает терапевтический эффект при остеопорозе. Содержание элементарного кальция в кальция карбонате составляет 40%, т.е. в 500 мг кальция карбонате содержится 200 мг элементарного кальция, что соответствует минимальной физиологической потребности.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Противовирусный препарат.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (ЕС₅₀ 0.014-0.55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС₅₀ составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в т.ч. H5N1 и H7N9), ЕС₅₀ составляет 0.06-3.53 мкг/мл.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на αДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Абсорбция - высокая, TC_max - 8-18 ч. В крови связывается со специфическими альфа-глобулинами.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита кальцитриола (1,25-дигидроксиколекальциферол); меньшая часть метаболизируется в костной ткани. В отличие от природного витамина D, не метаболизируется в почках, что позволяет назначать при дефиците витамина D у пациентов с почечной недостаточностью (эффект не зависит от гидроксилирования в почках).

Выводится почками и с желчью примерно в одинаковом количестве.

После приема внутрь фавипиравир легко всасывается из ЖКТ. Т_max 1.5 ч.

При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Т_max составляет от 1.85 до 2.05 ч.

Связывание с белками плазмы составляет около 54%. Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната. Выводится главным образом почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество - в неизменном виде. Т_1/2 составляет около 5 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение C_max и AUC в 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) C_max и AUC увеличивались в 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (C_trough) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин) фавипиравир не изучен.

Исследования не проводились, поэтому препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

При беременности препарат назначают только по абсолютным показаниям и только в том случае, если потенциальная польза его применения превышает возможный риск для плода. Гиперкальциемия во время беременности может влиять на развитие плода. Суточная доза не должна превышать 1500 мг кальция карбоната.

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозах, сходных с клиническими, или в меньших дозах, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Фавипиравир противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности.

При необходимости применения фавипиравира у женщин, способных к деторождению, а также находящихся в постменопаузе менее 2 лет, необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема фавипиравира.

Женщинам, способным к деторождению, и мужчинам, способным к зачатию, следует объяснить в полной мере риск, связанный с приемом фавипиравира.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму.

Необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время лечения фавипиравиром и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

При необходимости применения в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание на время лечения фавипиравиром и в течение 7 дней после его окончания, т.к. основной метаболит фавипиравира выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Альфакальцидол является активным производным витамина D₃. Во время лечения не следует назначать терапевтические дозы витамина D₃ и его производных вследствие возможности аддитивных эффектов и повышенного риска гиперкальциемии.

Препарат усиливает кишечную абсорбцию кальция и фосфата, концентрацию которых необходимо контролировать, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо проводить мониторинг концентраций кальция, фосфата, щелочной фосфатазы, магния и креатинина.

При возникновении гиперкальциемии или гиперкальциурии их можно быстро устранить путем отмены препарата до нормализации концентрации кальция в плазме. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с гиперкальциурией, в частности у лиц с мочекаменной болезнью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияние на вождение автотранспорта и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение возможно только в условиях стационара.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала приема фавипиравира необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Альфакальцидол/гликозиды наперстянки

Гиперкальциемия у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды, может усиливать сердечную аритмию, в связи с чем следует избегать их совместного применения.

Альфакальцидол/барбитураты/противосудорожные препараты, являющиеся индукторами микросомальных ферментов печени

Пациентам, систематически получающим барбитураты или другие противосудорожные препараты, для достижения терапевтического эффекта необходимы повышенные дозы альфакальцидола.

Альфакальцидол/препараты, влияющие на абсорбцию

Абсорбцию альфакальцидола могут нарушать одновременно принимаемые минеральные масла (при длительном приеме), колестирамин, колестипол, сукральфат, а также большие количества алюминий содержащих антацидов.

При совместном применении альфакальцидола с антацидами и слабительными средствами, содержащими магний, у пациентов находящихся на гемодиализе, следует учитывать возможность развития гипермагниемии.

Альфакальцидол/тиазидные диуретики

Взаимодействие альфакальцидола с тиазидными диуретиками повышает риск развития гиперкальциемии.

Кальция карбонат может нарушать абсорбцию одновременно принимаемых тетрациклина и ципрофлоксацина.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется ксантиноксидазой. Ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

При одновременном применении с пиразинамидом наблюдается гиперурикемия вследствие дополнительного повышения реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах.

При одновременном применении с репаглинидом возможно повышение концентрации репаглинида в крови и развитие нежелательных реакций, обусловленных действием репаглинида.

При одновременном применении с теофиллином возможно повышение концентрации фавипиравира в плазме крови и развитие нежелательных реакций на фавипиравир.

При одновременном применении с фамцикловиром, сулиндаком возможно снижение их эффективности вследствие ингибирования фавипиравиром альдегидоксидазы, что может приводить к снижению концентрации активных форм данных веществ в крови.

При развитии гиперкальциемии следует прекратить прием препарата.

Гиперкальциемия проявляется как недомогание, усталость, слабость, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, сухость во рту, запор, диарея, изжога, рвота, боли в животе, желудочно-кишечные расстройства, мышечные боли, боли в костях, боли в суставах, зуд.

Лечение: следует отменить прием препарата. Тяжелая форма гиперкальциемии требует проведение поддерживающих лечебных мероприятий - проводят гидратацию с введением инфузионных солевых растворов, в некоторых случаях - назначение "петлевых" диуретиков, кортикостероидов.

В случаи острой передозировки необходимо проводить предварительное лечение промыванием желудка и/или введением минерального масла, что способствует уменьшению всасывания и увеличению выведения препарата через кишечник.