Альфадол-Са и Талценна

• остеопороз (менопаузный, сенильный, стероидный, идиопатический и другие) и его осложнения (переломы костей);
• почечная остеодистрофия;
• гипопаратиреоидизм и гиперпаратиреоидизм (с поражением костей);
• хроническая почечная недостаточность.

При остеопорозе - по 1-2 капсулы в сутки.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности - по 2 капсулы в сутки.

При гипопаратиреозе и гиперпаратиреозе (с поражением костей) - по 1-2 капсулы в сутки.

Хроническая почечная недостаточность - по 1-2 капсулы в сутки.

Продолжительность приема препарата определяется врачом.

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов.

Пациенты для лечения рака молочной железы талазопарибом должны быть отобраны на основании подтвержденного наличия герминальных мутаций в генах BRCA, определенных с использованием валидированного метода в лаборатории, имеющей опыт проведения подобных исследований.

Пациенты с мутациями в генах BRCA должны пройти генетическое консультирование в соответствии с локальными рекомендациями.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза - 1 мг 1 раз/сут. Лечение проводится до прогрессирования заболевания либо развития неприемлемой токсичности.

• повышенная чувствительность к витамину D₃;
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых камней);
• повышенное содержание кальция в крови (у лиц с усиленной
  функцией паращитовидных желез, гипервитаминозом D, остеохондрозом, метастазами опухолей в кости);
• гиперфосфатемия (за исключением случаев, когда последняя
  развивается на фоне гипопаратиреоидизма);
• гипермагниемия;
• синдром Золлингера;
• непереносимость арахиса или сои;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью принимать лицам, страдающим почечной недостаточностью, а также пациентам на гемодиализе. В случае длительного лечения необходимо проверять количество кальция, выделяемого почками.

Повышенная чувствительность к талазопарибу, нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; необходимость проведения гемодиализа; дети и подростки в возрасте до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов P-гликопротеина (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир. саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил), сильных индукторов P-гликопротеина, ингибиторов BCRP (включая куркумин и циклоспорин) во время терапии талазопарибом.

Со стороны процессов обмена веществ: гиперкальциемия. У пациентов с выраженным нарушением функции почек возможно развитие гиперфосфатемии.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: нефрокальциноз.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто -
лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; часто - стоматит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость.

Комбинированный препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Восполняет недостаток кальция и витамина D₃ в организме.

Основными терапевтическими эффектами альфакальцидола являются повышение концентрации 1,25-гидроксиколекальциферола в крови и, как следствие этого, усиление абсорбции кальция и фосфата; улучшение минерализации и уменьшение резорбции костной ткани, нормализация содержания паратиреоидного гормона в плазме, уменьшение костных и мышечных болей.

Кальций участвует в формировании костной ткани, процессе свертывания крови, передаче нервных импульсов, сокращениях скелетных мышц, регуляции работы сердца.

Обоснование комбинации альфакальцидола и кальция

Альфакальцидол усиливает абсорбцию кальция из ЖКТ и вызывает терапевтический эффект при остеопорозе. Содержание элементарного кальция в кальция карбонате составляет 40%, т.е. в 500 мг кальция карбонате содержится 200 мг элементарного кальция, что соответствует минимальной физиологической потребности.

Противоопухолевое средство. Талазопариб является мощным ингибитором ферментов семейства поли-(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы (PARP) - PARP1 и PARP2. Ферменты PARP участвуют в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК, таких как репарация ДНК, транскрипция генов, регуляция клеточного цикла и гибель клетки. Ингибиторы PARP оказывают цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством двух механизмов: ингибирование каталитической активности PARPи формирование комплекса PARP-ловушки, в результате чего белок PARP, связанный с ингибитором PARP, не отсоединяется легко от места повреждения ДНК, препятствуя репарации, репликации и транскрипции ДНК и, в конечном счете, вызывая апоптоз и/или гибель клетки. Обработка линий опухолевых клеток с дефектами в генах репарации ДНК талазопарибом в качестве единственного средства вызывает повышение уровня γН2АХ, который является маркером двухцепочечных разрывов ДНК, приводящих к снижению пролиферации клетки и усилению апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба также наблюдалась на полученной от пациентки ксенотрансплантатной модели рака молочной железы с наличием мутации гена BRCA, которая ранее получала терапию препаратами платины. На этой модели талазопариб снижал рост опухоли, а также повышал уровень γН2АХ и апоптоз клеток опухоли.

Абсорбция - высокая, TC_max - 8-18 ч. В крови связывается со специфическими альфа-глобулинами.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита кальцитриола (1,25-дигидроксиколекальциферол); меньшая часть метаболизируется в костной ткани. В отличие от природного витамина D, не метаболизируется в почках, что позволяет назначать при дефиците витамина D у пациентов с почечной недостаточностью (эффект не зависит от гидроксилирования в почках).

Выводится почками и с желчью примерно в одинаковом количестве.

Экспозиция талазопариба, как правило, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 25 мкг до 2 мг после ежедневного приема нескольких доз. После многократного ежедневного приема 1 мг талазопариба у пациентов среднее геометрическое AUC и C_max талазопариба в плазме крови и C_ss^max находились в диапазоне от 126 (107) нг×ч/мл до 208 (37) нг×ч/мл и от 11 (90) нг/мл до 19 (27) нг/мл соответственно. После многократного ежедневного приема C_ss в плазме достигалась в течение 2-3 недель. Медиана коэффициента накопления талазопариба после многократного приема внутрь в дозе 1 мг 1 раз/сут находилась в диапазоне от 2.3 до 5.2. Талазопариб является субстратом транспортеров P-gp и BCRP.

После приема талазопариба внутрь медиана времени до достижения C_max составляла, как правило, от 1 до 2 часов после приема препарата. Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось. Однако на основании данных об экскреции через почки абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41%, при этом всосавшаяся фракция составляет не менее 69%. Прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания талазопариба. Популяционный средний кажущийся объем распределения талазопариба (V_ss/F) составлял 420 л. Связывание с белками составляет приблизительно 74% в диапазоне концентраций от 0.01 мкМ до 1 мкМ. Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приема внутрь [¹⁴С] талазопариба в однократной дозе 1 мг в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов, а талазопариб был единственным обнаруженным циркулирующим соединением, которое являлось производным препарата. В моче и кале не было обнаружено ни одного метаболита, который отдельно составлял бы более 10 % введенной дозы.

Выведение талазопариба в неизмененном виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-гликопротеин участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (± стандартное отклонение) конечный T_1/2 талазопариба из плазмы крови составлял 90 (±58) ч, а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6.5 (31%) л/ч. У 6 пациенток с распространенными солидными опухолями, получивших однократную дозу [¹⁴С] талазопариба перорально, в среднем 69% (±8.6%) и 20% (± 5.5) от всей введено радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно. Выделение неизмененного талазопариба почками являлось основным путем выведения, составляя 55% от введенной дозы, тогда как количество неизмененного талазопариба, выделенного с через кишечник, составляло 14%.

Исследования не проводились, поэтому препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

При беременности препарат назначают только по абсолютным показаниям и только в том случае, если потенциальная польза его применения превышает возможный риск для плода. Гиперкальциемия во время беременности может влиять на развитие плода. Суточная доза не должна превышать 1500 мг кальция карбоната.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала лечения.

Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

Альфакальцидол является активным производным витамина D₃. Во время лечения не следует назначать терапевтические дозы витамина D₃ и его производных вследствие возможности аддитивных эффектов и повышенного риска гиперкальциемии.

Препарат усиливает кишечную абсорбцию кальция и фосфата, концентрацию которых необходимо контролировать, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо проводить мониторинг концентраций кальция, фосфата, щелочной фосфатазы, магния и креатинина.

При возникновении гиперкальциемии или гиперкальциурии их можно быстро устранить путем отмены препарата до нормализации концентрации кальция в плазме. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с гиперкальциурией, в частности у лиц с мочекаменной болезнью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияние на вождение автотранспорта и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не следует начинать лечение талазопарибом до разрешения явлений гематологической токсичности (<1 степени), вызванных проводимой ранее терапией.

Необходимо принять меры предосторожности и регулярно проводить мониторинг гематологических показателей, а также оценивать признаки и симптомы, связанные с анемией, лейкопенией/нейтропенией и/или тромбоцитопенией, у пациентов, получающих талазопариб. В случае их возникновения рекомендуется коррекция дозы. Может потребоваться поддерживающая терапия, которая может включать трансфузии крови и/или тромбоцитов и/или введение колониестимулирующих факторов.

Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы PARP, включая талазопариб. В целом, МДС/ОМЛ был зарегистрирован у 2 из 584 (0.3%) пациентов с солидными опухолями, получавших терапию талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Следует выполнять клинический анализ крови до начала лечения талазопарибом и далее ежемесячно во время лечения на предмет появления признаков гематологической токсичности. Если МДС/ОМЛ подтвержден, прием талазопариба следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых при приеме талазопариба испытывают повышенную утомляемость/астению или головокружение, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Альфакальцидол/гликозиды наперстянки

Гиперкальциемия у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды, может усиливать сердечную аритмию, в связи с чем следует избегать их совместного применения.

Альфакальцидол/барбитураты/противосудорожные препараты, являющиеся индукторами микросомальных ферментов печени

Пациентам, систематически получающим барбитураты или другие противосудорожные препараты, для достижения терапевтического эффекта необходимы повышенные дозы альфакальцидола.

Альфакальцидол/препараты, влияющие на абсорбцию

Абсорбцию альфакальцидола могут нарушать одновременно принимаемые минеральные масла (при длительном приеме), колестирамин, колестипол, сукральфат, а также большие количества алюминий содержащих антацидов.

При совместном применении альфакальцидола с антацидами и слабительными средствами, содержащими магний, у пациентов находящихся на гемодиализе, следует учитывать возможность развития гипермагниемии.

Альфакальцидол/тиазидные диуретики

Взаимодействие альфакальцидола с тиазидными диуретиками повышает риск развития гиперкальциемии.

Кальция карбонат может нарушать абсорбцию одновременно принимаемых тетрациклина и ципрофлоксацина.

Талазопариб является субстратом для трансмембранных транспортеров лекарственных препаратов P-гликопротеина и BCRP и выводится в основном посредством почечного клиренса в неизмененном виде.

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема ингибитора P-гликопротеина итраконазола в дозе 100 мг 2 раза/сут и однократного приема талазопариба в дозе 0.5 мг наблюдалось увеличение AUC_inf и C_max талазопариба приблизительно на 56% и 40%, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при однократном применении только талазопариба в дозе 0.5 мг. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение сильных ингибиторов P-гликопротеина повышает экспозицию талазопариба на 45% по сравнению с применением только талазопариба. Одновременного применения сильных ингибиторов P-гликопротеина (включая, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил) следует избегать. Если совместного применения с сильными ингибиторами P-гликопротеина избежать невозможно, необходимо снизить дозу талазопариба.

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема индуктора P-гликопротеина рифампицина в дозе 600 мг и однократного приема талазопариба в дозе 1 мг наблюдалось увеличение C_max талазопариба приблизительно на 37%, тогда как значение AUC_inf не изменялось по сравнению с таковым при применении одного талазопариба в дозе 1 мг. Эти изменения, вероятно, являются следствием суммарного эффекта индуцирования и ингибирования P-гликопротеина рифампицином в условиях данного исследования по изучению взаимодействий между лекарственными средствами. При совместном применении с рифампицином коррекция дозы талазопариба не требуется. Однако влияние других индукторов P-гликопротеина на воздействие талазопариба не изучено. Другие индукторы P-гликопротеина (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный) могут уменьшать воздействие талазопариба.

При совместном применении талазопариба с ингибиторами BCRP может увеличиваться воздействие талазопариба. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов BCRP (включая, помимо прочего, куркумин, циклоспорин). Если совместного применения сильных ингибиторов BCRP избежать нельзя, пациентов следует наблюдать на предмет возможного увеличения частоты нежелательных реакций.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих уровень кислотности, включая ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или других снижающих уровень кислотности препаратов, не оказывает значимого влияния на всасывание талазопариба.

При развитии гиперкальциемии следует прекратить прием препарата.

Гиперкальциемия проявляется как недомогание, усталость, слабость, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, сухость во рту, запор, диарея, изжога, рвота, боли в животе, желудочно-кишечные расстройства, мышечные боли, боли в костях, боли в суставах, зуд.

Лечение: следует отменить прием препарата. Тяжелая форма гиперкальциемии требует проведение поддерживающих лечебных мероприятий - проводят гидратацию с введением инфузионных солевых растворов, в некоторых случаях - назначение "петлевых" диуретиков, кортикостероидов.

В случаи острой передозировки необходимо проводить предварительное лечение промыванием желудка и/или введением минерального масла, что способствует уменьшению всасывания и увеличению выведения препарата через кишечник.