Иритен и Эгипентин

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

Со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, спутанность сознания, нарушение координации движений, депрессия, головокружение, дизартрия, повышенная нервная возбудимость, нистагм, сонливость, нарушение мышления, тремор, судороги, амблиопия, диплопия, гиперкинезия, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов, парестезии, тревога, враждебность, нарушение походки.

Со стороны пищеварительной системы: изменение окрашивания зубов, диарея, повышение аппетита, сухость во рту, тошнота, рвота, метеоризм, анорексия, гингивит, боли в животе, панкреатит, изменения функциональных проб печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, снижение числа лейкоцитов, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны дыхательной системы: ринит, фарингит, кашель, пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, переломы костей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, проявления вазодилатации.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, недержание мочи.

Аллергические реакции: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: мацерация кожи, акне, зуд, сыпь.

Прочие: боли в спине, усталость, периферические отеки, импотенция, астения, недомогание, отечность лица, увеличение массы тела, случайная травма, астения, гриппоподобный синдром, колебания содержания глюкозы в крови, у детей - вирусная инфекция, средний отит.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

Противоэпилептическое средство. По химической структуре имеет сходство с GABA, выполняющей функцию тормозного медиатора в ЦНС. Полагают, что механизм действия габапентина отличается от других противосудорожных средств, действующих через синапсы GABA (включая вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы GABA-трансаминазы, ингибиторы захвата GABA, агонисты GABA и пролекарства GABA). В исследованиях in vitro показано, что габапентин характеризуется наличием нового пептидного места связывания в тканях мозга крыс, включая гиппокамп и кору головного мозга, которое может иметь отношение к противосудорожной активности габапентина и его производных. Габапентин в клинически значимых концентрациях не связывается с другими обычными препаратами и нейромедиаторными рецепторами в мозге, в т.ч. с GABA_A-, GABA_B-, бензодиазепиновыми рецепторами, с NMDA-рецепторами.

Окончательно механизм действия габапентина не установлен.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

Габапентин абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь C_max габапентина в плазме достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60%. Прием одновременно с пищей (в т.ч. с высоким содержанием жиров) не оказывает влияния на фармакокинетику габапентина.

Габапентин не связывается с белками плазмы и имеет V_d 57.7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет 20% от соответствующих C_ss в плазме в конце интервала дозирования.

Габапентин выводится только почками. T_1/2 не зависит от дозы и составляет в среднем 5-7 ч.

Клиренс габапентина снижается у лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушениями функции почек. Константа скорости выведения, плазменный и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

Габапентин удаляется из плазмы при гемодиализе.

Значения концентраций габапентина в плазме у детей были сходны с взрослыми.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения габапентина при беременности и в период лактации у человека не проводилось. При необходимости применения при беременности и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Габапентин выделяется с грудным молоком. При применении в период лактации характер действия габапентина на грудного ребенка не установлен.

Эффективность и безопасность терапии нейропатической боли у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Эффективность и безопасность монотерапии габапентином при лечении парциальных судорог у детей в возрасте до 12 лет и дополнительной терапии габапентином при лечении парциальных судорог у детей в возрасте до 3 лет не установлены

Пациентам пожилого возраста может потребоваться коррекция режима дозирования габапентина в связи с тем, что у этой категории больных возможно уменьшение почечного клиренса.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Резкое прекращение терапии противосудорожными средствами у больных с парциальными судорогами может провоцировать судорожный статус. В случае необходимости снижать дозу, отменять габапентин или заменять его на альтернативное средство следует постепенно в течение минимум 1 недели.

Габапентин не является эффективным средством для лечения абсансных судорожных припадков.

При совместном применении с другими противосудорожными средствами были зарегистрированы ложно-положительные результаты теста определения белка в моче. Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислоты.

Пациентам с нарушениями функции почек, а также больным, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам пожилого возраста может потребоваться коррекция режима дозирования габапентина в связи с тем, что у этой категории больных возможно уменьшение почечного клиренса.

Эффективность и безопасность терапии нейропатической боли у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Эффективность и безопасность монотерапии габапентином при лечении парциальных судорог у детей в возрасте до 12 лет и дополнительной терапии габапентином при лечении парциальных судорог у детей в возрасте до 3 лет не установлены.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

До определения индивидуальной реакции на лечение пациент должен воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

При одновременном применении с антацидами уменьшается всасывание габапентина из ЖКТ.

При одновременном применении с фелбаматом возможно увеличение T_1/2 фелбамата.

При одновременном применении описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови.