Иритен и Метиндол ретард

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

Препарат предназначен для симптоматической терапии воспалительных заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом:

• анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) и другие воспалительно-ревматические заболевания позвоночника;
• подагрический артрит;
• ревматоидный артрит;
• болевой синдром при заболеваниях позвоночника;
• ревматические заболевания мягких тканей;
• болевой синдром и воспаление после травм и оперативных вмешательств (в т.ч. гинекологических, стоматологических).

Метиндол ретард принимают внутрь, не разжевывая, во время или непосредственно после еды, запивая достаточным количеством воды или молока.

Взрослым назначают по 1 или 2 таб./сут, в зависимости от тяжести заболевания и индивидуальной переносимости. Не следует превышать дозу более 150 мг/сут.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

• известная повышенная чувствительность к индометацину и другим компонентам препарата;
• врожденные пороки сердца (тяжелая коарктация аорты, атрезия легочной артерии, тяжелая тетрада Фалло), препарат противопоказан в период после аортокоронарного шунтирования;
• нарушения свертываемости крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям);
• указания в анамнезе на бронхоспазм, крапивницу или ринит, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты - риносинусит, крапивница, полипы слизистой носа, астма);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• обострение воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона);
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), прогрессирующее заболевание почек;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат при ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, нарушениях кроветворения (лейкопения и анемия), застойной сердечной недостаточности, дислипидемии/гиперлипидемии, тромбоцитопении, сахарном диабете, заболеваниях периферических артерий, артериальной гипертензии, курении, циррозе печени с портальной гипертензией, КК <60 мл/мин, непосредственно сразу после хирургического вмешательства; при наличии данных анамнеза о развитии язвенного поражения ЖКТ, при наличии инфекции Helicobacter pylori, в пожилом возрасте, при длительном использовании НПВП, частом употреблении алкоголя, тяжелых соматических заболеваниях, сопутствующей терапии следующими препаратами: антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральные глюкокортикостероиды (например, преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Также следует соблюдать осторожность при назначении препарата Метиндол ретард пациентам, страдающим психическими расстройствами, депрессией, паркинсонизмом, эпилепсией. Для снижения риска развития нежелательных явлений следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия, боль в животе, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия), изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, возбуждение, раздражительность, чрезмерная утомляемость, сонливость, депрессия, периферическая невропатия.

Со стороны органов чувств: нарушение вкуса, снижение слуха, шум в ушах, диплопия, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие (усугубление) явлений хронической сердечной недостаточности, тахиаритмия, отечный синдром, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: кровотечение (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное), анемия (в т.ч. гемолитическая и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд кожи, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм; в единичных случаях - фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), узловатая эритема, анафилактический шок.

Лабораторные показатели: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.

Прочие: асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), усиление потоотделения, апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

Метиндол ретард обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Механизм действия препарата связан с угнетением активности фермента циклооксигеназы и снижением синтеза простагландинов, обуславливающих появление боли, повышение температуры и увеличение тканевой проницаемости в очаге воспаления.

При суставном синдроме Метиндол ретард снижает воспаление и купирует боль в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

Всасывание и распределение

Абсорбция быстрая. Биодоступность при назначении внутрь обычных таблеток, драже или капсул - 90-98%, при использовании таблеток пролонгированного действия в течение 12 ч абсорбируется 90% введенной дозы. После приема внутрь ТС_max - 2 ч, С_max - 0.69 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы - 90%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в основном в печени.

T_1/2 - 4-9 ч (показатель может варьировать в зависимости от выраженности системного метаболизма, энтерогепатической циркуляции и реабсорбции). Выводится почками на 70%, причем 30% в неизмененном виде, и ЖКТ - 30 %. Проникает в грудное молоко, при использовании матерью 200 мг препарата в сут в молоке определяется от 0.5 до 2 мг. Препарат не удаляется при диализе.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Противопоказано применение препарата Метиндол ретард при беременности и в период грудного вскармливания. Проникает в грудное молоко, при использовании матерью 200 мг препарата в день в молоке определяется от 0.5 до 2 мг.

Противопоказано детям до 18 лет.

Применение с осторожностью для лиц пожилого возраста.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

Необходимо контролировать функцию печени, клеточный состав периферической крови.

Для предупреждения и уменьшения диспепсических явлений следует использовать антацидные лекарственные средства.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата и препаратов лития, что может привести к усилению их токсичности.

Этанол, колхицин, ГКС и кортикотропин повышают риск развития кровотечений из ЖКТ.

Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств; усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, тромболитиков (алтеплазы, стрептокиназы и урокиназы) - возникает риск развития кровотечений.

Снижает эффект диуретиков, на фоне применения калийсберегающих диуретиков возрастает риск гиперкалиемии; снижает эффективность урикозурических и гипотензивных лекарственных средств (в т.ч. бета-адреноблокаторов); усиливает побочные эффекты ГКС, ацетилсалициловой кислоты, эстрогенов, другие НПВП.

Циклоспорин и препараты золота повышают нефротоксичность (очевидно, за счет подавления синтеза простагландинов в почках).

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин повышают частоту развития гипопротромбинемий и опасность кровотечений.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию индометацина.

Усиливает токсичность зидовудина (за счет ингибирования метаболизма).

У новорожденных повышает риск развития токсических эффектов аминогликозидов (т.к. снижает почечный клиренс и повышает концентрацию в крови).

Одновременный прием с ингибиторами обратного захвата серотонина повышает риск развития кровотеченийиз ЖКТ.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Совместное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксичных эффектов.

Симптомы: клиническая картина передозировки препаратом Метиндол ретард характерна для индометацина и включает следующие симптомы - тошнота, рвота, сильная головная боль, головокружение, нарушения памяти и дезориентация. В более тяжелых случаях наблюдаются парестезии, онемения конечностей и судороги.

Лечение: заключается в быстром выведение препарата из организма и применение соответствующих симптоматических средств. Индометацин нельзя вывести из организма посредством гемодиализа.