Иритен и Навитен

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз/сут утром. Подбора начальной дозы не требуется для пациентов пожилого возраста и для больных, страдающих печеночной недостаточностью.

Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой или средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) суточная доза не должна превышать 600 мг.

Длительность применения Навитена не ограничена.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелой сердечной недостаточности (III и IV функциональный класс по классификации NYHA); двустороннем стенозе почечных артерий; стенозе почечной артерии единственной почки; снижении ОЦК в результате рвоты, диареи, приема диуретиков в высоких дозах.

Безопасность применения Навитена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 5 мл/мин, уремия II степени), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, не установлена.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

Общая частота побочных эффектов, зарегистрированных у пациентов, принимающих эпросартан, сравнима с таковой при приеме плацебо. Эти эффекты, как правило, были слабо выраженными и непродолжительными, поэтому прекращение курса лечения потребовалось лишь у 4.1% пациентов, получавших эпросартан в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (6.5% - в группе плацебо).

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, головокружение, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - снижение АД (в т.ч. постуральная гипотензия).

Дерматологические реакции: очень редко - сыпь, кожный зуд.

Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, отек лица.

Прочие: редко - кашель.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

Антигипертензивный препарат, блокатор рецепторов ангиотензина II.

Эпросартан избирательно действует на АТ₁-рецепторы, расположенные в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией.

Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами во многих тканях (в т.ч. в гладкой мускулатуре сосудов, надпочечниках, почках, сердце) и вызывает вазоконстрикцию, задержку натрия и высвобождение альдостерона, поражение органов-мишеней - гипертрофию миокарда и сосудов.

Эпросартан предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованное диуретическое действие.

Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию воды и натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда.

Постоянный антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч без развития ортостатической артериальной гипотензии в ответ на первую дозу. Стабилизация антигипертензивного действия при регулярном приеме наступает через 2-3 недели, без изменения ЧСС.

У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на концентрации ТГ, общего холестерина (Хс) или Хс-ЛПНП в крови, определяемых натощак. Кроме того, эпросартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Оказывает нефропротекторное действие, снижая выведение альбуминов при сохранении почечной ауторегуляции вне зависимости от степени почечной недостаточности.

Не оказывает влияния на пуриновый обмен, не оказывает значимого влияния на выведение мочевой кислоты с мочой.

Эпросартан не усиливает такие эффекты, связываемые с брадикинином и опосредуемые АПФ, как, например, кашель. Частота случаев сухого, упорного кашля у пациентов, получающих эпросартан - 1.5%. При замене ингибитора АПФ эпросартаном у пациентов, страдавших кашлем, частота сухого упорного кашля соответствует плацебо.

Прекращение лечения эпросартраном не вызывает синдрома отмены.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

Всасывание

После приема внутрь в разовой дозе 300 мг биодоступность препарата составляет 13%. C_max эпросартана в плазме крови достигается через 1-2 ч.

При приеме эпросартана одновременно с пищей наблюдается клинически незначимое снижение абсорбции (менее 25%), C_max в плазме крови и значения AUC.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 98% и имеет постоянный характер в диапазоне терапевтических концентраций.

V_d - 13 л. Практически не кумулирует.

Выведение

T_1/2 составляет 5-9 ч. Общий клиренс - 130 мл/мин.

Выводится в основном в неизмененном виде - с калом 90%, с мочой - 7%. Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов. 20% от концентрации в моче составляет ацилглюкуронид эпросартана, 80% - неизмененный эпросартан.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Степень связывания с белками плазмы не зависит от пола, возраста, функции печени и не изменяется при незначительно выраженной или умеренной почечной недостаточности, но может снижаться при тяжелой почечной недостаточности.

У лиц моложе 18 лет фармакокинетика не изучена.

При применении эпросартана у пациентов с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 30 до 59 мл/мин) значения AUC и С_max на 30% выше, а с тяжелой степенью (КК от 5 до 29 мл/мин) - на 50% выше по сравнению со здоровыми людьми.

При печеночной недостаточности значение AUC (но не С_max) возрастает, в среднем, на 40%, что не требует коррекции режима дозирования.

У лиц пожилого возраста значения С_max и AUC возрастают в среднем в 2 раза, что не требует коррекции режима дозирования.

Масса тела, половые и рассовые различия не оказывают влияния на фармакокинетику эпросартрана.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Навитен противопоказан при беременности и в период лактации.

В случае диагностирования беременности препарат следует отменить и предупредить пациентку о возможных нежелательных последствиях.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

При уменьшении ОЦК, обезвоживании или уменьшении содержания электролитов (например, в период лечения высокими дозами диуретиков, многократной рвоте, длительной диарее, бессолевой и гипосолевой диете) прием препарата может вызвать резкое снижение АД (симптоматическая гипотензия). Перед назначением Навитена такие нарушения следует устранить.

Транзиторное снижение АД не является причиной отмены препарата, т.к. в этом случае АД стабилизируется при дальнейшем приеме.

У пациентов, почечная функция которых зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, при двустороннем стенозе почечной артерии или стенозе артерии единственной почки), во время лечения ингибиторами АПФ может развиться олигурия и/или прогрессирующая азотемия и в редких случаях - тяжелая почечная недостаточность. В связи с недостаточным опытом применения антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или стенозом почечной артерии нельзя исключить нарушения почечной функции на фоне применения Навитена вследствие подавления РААС.

Перед назначением Навитена пациентам с почечной недостаточностью и периодически в течение курса следует контролировать функцию почек. Если в этот период наблюдается ухудшение функции почек, лечение следует пересмотреть.

Навитен можно применять в сочетании с тиазидными диуретиками (в т.ч. с гидрохлоротиазидом) и блокаторами кальциевых каналов (в т.ч. с нифедипином пролонгированного действия); с гиполипидемическими средствами (в т.ч. с ловастатином, симвастатином, правастатином, фенофибратом, гемфиброзилом и никотиновой кислотой).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На основании фармакодинамических свойств эпросартан не должен оказывать влияние на способность к управлению автомобилем и использованию машин и механизмов.

В период лечения артериальной гипертензии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с тем, что могут возникать головокружение и слабость.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Клинически значимого взаимодействия Навитена с другими лекарственными препаратами не наблюдалось.

При одновременном применении Навитен не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и фармакодинамику варфарина, глибенкламида.

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров Навитена при его одновременном применении с ранитидином, кетоконазолом, флуконазолом.

При одновременном применении Навитена с тиазидными диуретиками (в т.ч. с гидрохлоротиазидом), с блокаторами медленных кальциевых каналов (в т.ч. с нифедипином пролонгированного действия) наблюдается усиление гипотензивного эффекта, при этом не предполагается развитие клинически значимых нежелательных реакций.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и увеличение риска появления его токсических эффектов. Нельзя исключить данное взаимодействие и при применении эпросартана (необходим тщательный мониторинг концентрации лития у пациентов, получающих такую комбинацию).

Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. Препарат хорошо переносится при приеме внутрь. Показана эффективность препарата в суточных дозах до 1.2 г при приеме в течение 8 недель, при этом зависимость частоты неблагоприятных эффектов от дозы не выявлена.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД.

Лечение: проведение симптоматической терапии.