Иритен и Рантудил ретард

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

Боль и нарушение двигательной активности являющиеся следствием следующих заболеваний:

• хронический ревматический артрит (хронический полиартрит), ревматоидный артрит;
• острый болевой синдром, связанный с дегенеративным заболеванием суставов, в частности крупных суставов и позвоночника (артроз, спондилоартроз);
• болезнь Бехтерева (ревматоидный спондилит);
• приступы подагры;
• воспаление суставов, мышц и сухожилий, тендосиновит, бурсит;
• люмбаго, ишиалгия;
• воспаление поверхностных вен (тромбофлебит) и васкулит;
• псориатический артрит;
• воспаления и отеки после операций и травм.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости во время еды.

Рекомендуемая доза - по 1 капсуле 1-2 раза в день.

Режим дозирования при приступах подагры

Стандартная рекомендуемая доза для лечения острых приступов подагры, до ослабления симптомов, составляет 180 мг ацеметацина в день (что соответствует 2 капсулам Рантудил Ретард).

Продолжительность лечения зависит от клинической картины, но терапия в дозах, превышающих 2 капсулы препарата Рантудил Ретард в день, должна продолжаться не более 7 дней.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

• гиперчувствительность к активному веществу - ацеметацину или индометацину;
• нарушение кроветворения неясной этиологии;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в том числе в анамнезе);
• цереброваскулярное или иное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения;
• любое активное заболевание печени, выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• подтвержденная гиперкалиемия;
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки;
• острая или рецидивирующая пептическая язва в анамнезе/кровотечение (два или более явно выраженных эпизодов язвенного поражения или кровотечения);
• сердечно-сосудистая недостаточность III класса;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• в I и II триместрах беременности, а также женщинам, пытающимся забеременеть, следует принимать ацеметацин только в случае крайней необходимости; применение ацеметацина в последний триместр беременности и в период лактации противопоказано;
• детский и подростковый возраст (опыт применения у данной категории больных отсутствует).

С осторожностью:

• при наличии болезни Крона, язвенного колита или других заболеваний кишечника в анамнезе;
• при СКВ, болезнях соединительной ткани;
• в случае артериальной гииертензии и/или сердечной недостаточности;
• в случаях нарушения функции почек или печени;
• сообщалось о случаях гипокалиемии при применении индометацина, данный факт должен учитываться, когда рекомендован прием калийсберегающих диуретиков;
• при наличии эпилепсии, болезни Паркинсона и психических расстройств, в том числе в анамнезе;
• при гемофилии;
• у пожилых пациентов;
• в случае инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы (ветряная оспа, опоясывающий лишай) в связи с возможным повышенным риском серьезных кожных осложнений.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом (количество пациентов, у которых проявилась данная реакция): очень часто: >1/10; часто: <1/10 >1/100; нечасто: <1/100 >1/1000; редко: <1/1000 >1/10000; очень редко: <1/10000.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диспепсия: тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, потеря аппетита; часто: язвенные поражения в ЖКТ, иногда сопровождаемые кровотечениями и перфорацией; нечасто - наличие крови в рвотных массах, кале или при диарее; очень редко - стоматит, воспаление языка, поражения пищевода, обострение болезни Крона или язвенного колита, запор, панкреатит.

Со стороны нервной системы: часто - расстройства ЦНС, включая головную боль, вялость/ утомляемость, головокружение, сонливость; очень редко - мышечная астения, гипергидроз, дисгевзия, нарушения памяти, расстройства сна, конвульсии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - учащение сердцебиения, стенокардия, сердечная недостаточность, гипертензия.

Со стороны печени и желчных путей: часто - повышение уровня ферментов печени; нечасто - поражения печени (токсический гепатит с желтухой или без нее); очень редко - молниеносное течение и иногда без предшествующих симптомов).

Со стороны кровеносной системы: очень редко - анемия, вызванная потерей скрытой крови из ЖКТ, гемолитическая анемия, панцитопения (анемия, включая апластическую анемию, лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению). Начальные симптомы могут включать жар, боль в горле, поверхностные поражения в полости рта, гриппоподобные состояния, сильную утомляемость, носовые кровотечения и подкожные кровотечения. В указанных случаях необходимо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу. Нельзя самостоятельно принимать анальгетики и/или жаропонижающие средства. В случае длительного лечения должен регулярно выполняться анализ крови. Возможно влияние на агрегацию тромбоцитов и усиление геморрагического диатеза.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (сыпь и зуд); нечасто - крапивница; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности: отек лица или век, распухание языка, ангионевроз, респираторный дистресс, который может привести к приступу астмы, снижение АД; очень редко - аллергический васкулит и пневмонит.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия и глюкозурия.

Со стороны органов зрения: нечасто - дегенерация ретинального пигмента, помутнении роговой оболочки глаз при длительном применении индометацина, основного метаболита ацеметацина.

Со стороны органов слуха: очень редко - шум в ушах и нарушения слуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция; очень редко - экзема, энантема, эритема, фоточувствительность, эксфолиативный дерматит и буллезная сыпь, которые могут также иметь тяжелое течение, например, в виде синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - развитие отека, в частности, у пациентов с гипертензией и/или нарушением функции почек; очень редко - нарушения мочеиспускания, повышение уровня мочевины в крови, острая почечная недостаточность, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз. В связи с этим показатели функции почек пациента должны регулярно контролироваться.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

Ацеметацин - производное индолилуксусной кислоты. Его фармакологическое действие частично обусловлено воздействием индометацина, продукта метаболизма ацеметацина.

Ацеметацин является противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим средством и, подобно другим противовоспалительным препаратам, подавляет агрегацию тромбоцитов.

Противовоспалительный эффект ацеметацина был продемонстрирован в экспериментах на животных на большом количестве моделей воспаления. Ацеметацин действует на различных стадиях воспалительного процесса. Было обнаружено, что он ингибирует синтез простагландинов и выброс гистамина, а также действует как антагонист брадикинина и серотонина. Он также ингибирует активность системы комплемента и высвобождение гиалуронидазы.

Мембраностабилизирующее свойство ацеметацина предотвращает высвобождение протеолитических ферментов, приводя к подавлению экссудативного и пролиферативного воспалительных процессов.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

Всасывание

После приема внутрь ацеметацин всасывается быстро и полностью.

Распределение

Ацеметацин накапливается в зоне воспаления.

Было обнаружено, что после шести дней лечения ацеметацином (2 × 90 мг в день) или индометацином (3 × 50 мг в день) через шесть часов после последнего приема концентрации активного вещества были существенно выше в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке и в мышцах (а также в костной ткани после лечения ацеметацином), по сравнению с концентрациями, обнаруженными в крови. Во всех изученных тканях, кроме синовиальной жидкости и жировой ткани, после приема ацеметацина концентрации были выше, чем после приема индометацина.

Метаболизм

После приема одной дозы и после повторного приема препарата Рантудил Ретард, ацеметацин и индометацин, который образуется при метаболизме ацеметацина, присутствуют в крови в соотношении 1:1. Нет данных, свидетельствующих об индукции ферментов, которые разрушают ацеметацин.

Выведение

Ацеметацин выводится почками и с желчью. 40% принятого внутрь препарата выводится через почки, оставшаяся часть выводится кишечником. Ацеметацин выводится почками частично в неизмененном виде, частично в виде ацеметацина, конъюгированного с глюкуроновой кислотой, в виде метаболита индометацина (свободного и конъюгированного), образовавшегося при эстеролизе и после расщепления эфира (в метоксильной группе в положении 5) и деацилирования (разложение р-хлоробензоильной группы) в форме фармакологически неактивного соединения.

Связывание с белками и период полувыведения

Ацеметацин связывается с белками плазмы. Период полувыведения составляет приблизительно 4,5 часа.

Концентрации в крови

При применении препарата с контролируемым высвобождением максимальная концентрация в крови достигается значительно позже (р<0,05), чем при использовании других форм; концентрации в крови также существенно ниже (р<0,01) через два часа после приема внутрь. Однако, через 6 и 10 часов концентрации в плазме ацеметацина с контролируемым высвобождением существенно выше таковых у других рецептур ацеметацина.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

В I и II триместрах беременности следует назначать ацеметацин только в случае крайней необходимости. Если ацеметацин применяется у женщин, пытающихся забеременеть, или в первом и втором триместрах беременности, доза должна быть настолько низкой и продолжительность лечения настолько короткой, насколько возможно. В III триместре беременности применение ацеметацина противопоказано.

Применение препарата противопоказано, так как малые количества активного вещества могут поступать в грудное молоко.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Рантудил Ретард должен применяться только если есть возможность оказания экстренной помощи:

• пациентам, у которых проявлялись реакции гиперчувствительности (например, приступы астмы, кожные реакции или острый ринит) на НПВС/анальгетики;
• пациентам, страдающим от астмы, сенной лихорадки, отека слизистой оболочки полости носа или хронического респираторного заболевания;

Особая осторожность необходима, когда Рантудил Ретард принимается одновременно с другими препаратами, действующими на ЦНС, или алкоголем.

У некоторых пациентов, принимавших Рантудил Ретард, наблюдалось повышение показателей функций печени и почек.

При длительном курсе лечения рекомендуется гемограмма, мониторинг свертываемости крови, а также офтальмологическое исследование.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение Рантудил Ретард может являться причиной побочных эффектов, включая действие на ЦНС, поэтому во время лечения следует воздержаться от потенциально опасной деятельности, требующей высокой скорости психических и физических реакций (управление транспортными средствами, работа с механизмами, работа на высоте и т.д.).

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Были описаны следующие взаимодействия при применении препарата Рантудил Ретард в сочетании со следующими препаратами:

Дигоксин, литий, фенитоин:

Может иметь место повышение концентрации данных препаратов в плазме крови.

Антикоагулянты:

НПВП могут усиливать действие антикоагулянтов, например варфарина, поэтому при одновременном применении рекомендуется осуществлять мониторинг свертываемости крови пациента.

Кортикостероиды:

Повышен риск образования язвенных поражения ЖКТ или кровотечения.

Прочие НПВП, включая салицилаты:

Одновременный прием нескольких НПВП может повысить риск желудочно-кишечных изъязвлений или кровотечений из-за синергического эффекта, поэтому необходимо избегать одновременного приема ацеметацина с другими НПВП.

Пробененид, сульфинпиразон:

Могут замедлять выведение ацеметацина.

Антибиотики пенициллинового ряда

Могут замедлять выведение ацеметацина.

Диуретики и антигипертензивные препараты:

Гипотензивный эффект препаратов может быть ослаблен. Фуросемид ускоряет выведение ацеметацина.

Калийсберегающие диуретики:

Могут повышать уровень калия в крови (гиперкалиемия); следует часто контролировать содержание калия.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRls):

Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения. Не было сообщений о взаимодействиях между ацеметацином и другими активными веществами, которые также связываются с белками плазмы.

Антацид:

Может снизить скорость всасывания ацеметацина.

Симптомы:

Учитывая механизм действия препарата, передозировка или неправильное применение могут вызывать расстройства центральной нервной системы, включая головную боль, головокружение, спутанность сознания, сонливость, судороги и потерю сознания вплоть до комы. Кроме того, возможны тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, потливость, нарушение баланса электролитов, артериальная гипертензия, отек голеностопных суставов, олигурия, гематурия, угнетение дыхания.

Неотложная помощь:

При симптомах передозировки или в случае предполагаемой передозировки, рекомендовано провести симптоматическое лечение, включающее промывание желудка, индукцию диуреза при поддержании водного баланса, и, в случае необходимости, применение противошоковых мер.

Антидот:

Специфический антидот неизвестен.