Иритен и Сонизин

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

• лечение дизурии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Взрослые старше 18 лет, а также пациенты пожилого возраста

Внутрь, после завтрака, запивая водой, принимают по 1 капсуле (0.4 мг) 1 раз/сут.

Капсулу не рекомендуется разжевывать, т.к. это может повлиять на скорость высвобождения препарата.

Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенный прием. Следует возобновить прием препарата по 1 капсуле/сут.

Пациент не должен прекращать прием препарата без предварительной консультации с лечащим врачом.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При почечной недостаточности, а также при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к тамсулозину или любому другому компоненту препарата;
• ортостатическая гипотензия (в т. ч. в анамнезе);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

* Опыт пострегистрационного применения.

Описаны случаи интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка) при операции по поводу катаракты и глаукомы у пациентов, принимавших тамсулозин.

Пострегистрационное применение препарата

В дополнение к нежелательным реакциям, описанным выше, при использовании тамсулозина наблюдались фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи этих явлений с приемом тамсулозина представляется затруднительным.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

Тамсулозин является специфическим блокатором постсинаптических α₁-адренорецепторов, находящихся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Блокада α₁-адренорецепторов тамсулозином приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и улучшению оттока мочи. Одновременно уменьшаются как симптомы опорожнения, так и симптомы наполнения, обусловленные повышенным тонусом гладкой мускулатуры и детрузорной гиперактивностью при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а именно - затрудненное мочеиспускание ("вялая струя"), подтекание мочи, неотложные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание в ночные и дневные часы.

Способность тамсулозина воздействовать на α_1A-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с α_1B-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

Всасывание

Тамсулозин хорошо всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Всасывание тамсулозина несколько замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент каждый раз принимает препарат после обычного завтрака. Тамсулозин характеризуется линейной кинетикой. После однократного приема внутрь 0.4 мг препарата его С_max в плазме достигается через 6 ч. После многократного приема внутрь 0.4 мг/сут C_ss достигается к 5 дню, при этом ее значение примерно на 2/3 выше значения этого параметра после приема однократной дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы – 99%, V_d небольшой (около 0.2 л/кг).

Метаболизм

Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененной форме.

В эксперименте выявлена способность тамсулозина незначительно индуцировать активность микросомальных ферментов печени.

При незначительной и умеренной степени печеночной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты главным образом выводятся почками, при этом приблизительно около 9% препарата выделяется в неизмененном виде.

T_1/2 препарата при однократном приеме 0.4 мг после еды составляет 10 ч, при многократном – 13 ч.

Особые группы пациентов

При почечной недостаточности не требуется снижения дозы, при наличии у пациента тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) применять тамсулозин следует с осторожностью.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Препарат Сонизин предназначен для применения только у лиц мужского пола.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При применении у пациентов пожилого возраста следует исключить риск обострения хронических заболеваний.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов, при лечении препаратом Сонизин в отдельных случаях может наблюдаться снижение АД, которое иногда может привести к обморочному состоянию. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока указанные симптомы не исчезнут.

Прежде чем начать терапию препаратом Сонизин пациент должен быть обследован с тем, чтобы исключить наличие других заболеваний, которые могут вызывать такие же симптомы, как и доброкачественная гиперплазия простаты. Перед началом лечения и регулярно во время терапии должно выполняться пальцевое ректальное обследование и, если требуется, определение простатического специфического антигена (ПСА).

Лечение препаратом Сонизин пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <10 мл/мин) требует осторожности, т.к. исследований у этой категории пациентов не проводилось.

Прием препарата Сонизин следует прекратить и немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении любого из указанных симптомов ангионевротического отека: затрудненное дыхание с/без отека лица, губ, языка и/или горла; отек лица, губ, языка и/или горла, который может сопровождаться затруднением при глотании.

Прием препарата Сонизин следует прекратить и немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении любого из следующих симптомов тяжелых кожных реакций, таких как выраженная кожная сыпь, покраснение кожи, образование пузырей, шелушение и отек кожи, воспаление слизистых оболочек.

У некоторых пациентов, принимающих или ранее принимавших тамсулозин, во время оперативного вмешательства по поводу катаракты и глаукомы отмечалось развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), который может привести к осложнениям во время операции или в послеоперационном периоде. Целесообразность отмены терапии тамсулозином за 1-2 недели до операции по поводу катаракты или глаукомы до сих пор не доказана. Случаи интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза имели место у пациентов, прекративших прием препарата и в более ранние сроки перед операцией. Не рекомендуется начинать терапию тамсулозином у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты или глаукомы. Во время предоперационного обследования пациентов хирург и врач-офтальмолог должны учитывать, принимает или принимал ли данный пациент тамсулозин. Это необходимо для подготовки к возможности развития во время операции синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза.

Есть сообщения о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Сонизин может оказывать отрицательное действие на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам необходимо знать, что при приеме препарата возможно появление головокружения.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

При применении тамсулозина вместе с атенололом, эналаприлом или теофиллином взаимодействия обнаружено не было.

При одновременном применении тамсулозина с циметидином отмечено некоторое повышение концентрации тамсулозина в плазме крови, а с фуросемидом – снижение концентрации, однако это не требует изменения дозы препарата Сонизин , поскольку концентрация препарата остается в пределах нормального диапазона.

Диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме человека в условиях in vitro. В свою очередь, тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут увеличивать скорость выведения тамсулозина.

Одновременное назначение тамсулозина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 может привести к увеличению концентрации тамсулозина. Одновременное назначение с кетоконазолом (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводило к увеличению AUC и С_max тамсулозина в 2.8 и 2.2 раза соответственно.

Тамсулозина гидрохлорид не следует использовать в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с нарушением метаболизма изофермента CYP2D6. Препарат следует использовать с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Одновременное назначение тамсулозина и пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, приводило к увеличению С_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раза соответственно, однако данное увеличение признано клинически незначимым.

Не следует принимать Сонизин одновременно с другими антагонистами α₁-адренорецепторов, т.к. это может вызвать снижение АД.

Симптомы: в высоких дозах Сонизин способен вызвать резкое снижение АД и увеличение ЧСС с последующим головокружением.

Лечение: необходимо проведение симптоматической терапии. Для предотвращения дальнейшего всасывания препарата целесообразно промывание желудка, прием активированного угля или осмотического слабительного, например, натрия сульфата. АД и ЧСС могут восстановиться при принятии человеком горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие ОЦК и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен, т.к. тамсулозин прочно связывается с белками плазмы.