Иритеро и Пиксуври

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

Применяют в виде в/в инфузий.

Лечение пиксантроном должен проводить врач, имеющий опыт в использовании противоопухолевых препаратов, и имеющий возможность регулярно проводить мониторинг клинических, гематологических и биохимических показателей во время и после лечения.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг/м пиксантрона в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла в течение до 6 циклов.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; иммунизация живыми вирусными вакцинами, выраженное подавление функции костного мозга, тяжелые нарушения функции печени; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: при нарушениях функции почек, нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести, при общем состоянии пациентов, оцениваемом по шкале ВОЗ >2, при одновременном применении средства с субстратами и индукторами изофермента CYP2C8.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

Инфекционные заболевания: часто - нейтропеническая инфекция, инфекция дыхательных путей; нечасто - бронхит, кандидоз, воспаление подкожной клетчатки, herpes zoster (опоясывающий лишай), менингит, инфекция ногтя, грибковая инфекция полости рта, герпес полости рта, пневмония, сальмонеллезный гастроэнтерит, септический шок.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): нечасто - прогрессирование новообразования; вторичные новообразования (включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - недостаточность функции костного мозга, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, гипофосфатемия; нечасто - гиперурикемия, гипокальциемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: нечасто - тревожность, бессонница, расстройства сна.

Со стороны нервной системы: часто - нарушения вкусовых ощущений, парестезия, головная боль, сонливость; нечасто - головокружение, вялость.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; нечасто - сухость слизистых оболочек глаз, кератит.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция левого желудочка, нарушение сердечной деятельности, застойная сердечная недостаточность, блокада ножек пучка Гиса, тахикардия, бледность, изменение цвета вен, артериальная гипотензия; нечасто - аритмия, нарушения венозного кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, пневмонит, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - стоматит, диарея, запор, боль в животе, сухость во рту, диспепсия; нечасто - эзофагит, оральная парестезия, ректальное кровотечение, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - изменение цвета кожи, алопеция; часто - эритема, изменения со стороны ногтей, зуд; нечасто - ночная потливость, петехиальные кровоизлияния, макулярная сыпь, язвы на коже.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в костях; нечасто - артралгия, артрит, боль в спине, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в области груди, мышечно-скелетная тугоподвижность, боль в шее, боль в конечности.

Со стороны мочевыводящей системы: очень часто - хроматурия (изменение цвета мочи); часто - протеинурия, гематурия; нечасто - олигурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - спонтанная эрекция пениса.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - утомляемость, воспаление слизистых оболочек, повышенная температура, боль в груди, отеки; нечасто - озноб.

Местные реакции: часто - холод в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - билирубинурия, повышение концентрации фосфора в крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы, повышение числа нейтрофилов, снижение массы тела.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

Противоопухолевое средство, цитотоксический аза-антраценедион. В отличие от антрациклинов (например, доксорубицин) и антраценедионов (митоксантрон), пиксантрон является слабым ингибитором топоизомеразы II. Кроме того, в отличие от антрациклинов или антраценедионов, пиксантрон непосредственно алкилирует ДНК, формируя стабильные ДНК-аддукты и межцепочечные разрывы. Также, поскольку пиксантрон включает гетероатом азота в кольцевую структуру и не имеет кетоновых групп, он имеет меньший потенциал для генерирования активных форм кислорода, связывания железа и формирования спиртовых производных, которые, как известно, вызывают кардиологическую токсичность у антрациклинов.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

После в/в введения концентрации пиксантрона в плазме крови достигали максимального значения в конце инфузии, а затем снижались полиэкспоненциально. Фармакокинетика пиксантрона не зависела от дозы в диапазоне от 3 мг/м до 105 мг/м, причем не было отмечено значительных различий при применении пиксантрона в виде монотерапии или при комбинированной терапии.

V_d - 25.8 л, связывание с белками плазмы около 50%.

Ацетилированные метаболиты являются основными продуктами биотрансформации пиксантрона. В моче пиксантрон в основном определялся в неизмененном виде, были обнаружены очень незначительные количества ацетилированных метаболитов фазы I и фазы II. Поэтому биотрансформация не представляется важным путем выведения пиксантрона. Ацетилированные метаболиты были фармакологически неактивны и метаболически стабильны.

Плазменный клиренс пиксантрона варьирует от умеренного до высокого (72,7 л/ч), а степень его экскреции почками низкая - менее 10% от введенной дозы в интервале от 0 до 24 ч. Конечный T_1/2 составлял от 14,5 до 44.8 ч со средним значением 23,3 ± 8,0 ч (n=14, коэффициент вариации 34%) и медианой 21,2 ч. В связи с ограниченной почечной экскрецией, плазменный клиренс в основном не связан с функцией почек. Пиксантрон может подвергаться метаболизму в печени и/или выводиться с желчью. Так как метаболизм представляется ограниченным, выделение пиксантрона в неизмененном виде с желчью вероятно является основным путем выведения. Печеночное поглощение пиксантрона, вероятно, происходит с помощью активных транспортеров органических катионов (ОСТ1), а выделение с желчью - с участием Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Фармакокинетика пиксантрона линейная в широком диапазоне доз, от 3 мг/м до 105 мг/м.

Наблюдалась связь между концентрацией пиксантрона в плазме и количеством нейтрофилов.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения данным средством и втечение 6 мес после его окончания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Перед началом лечения необходимо провести тщательную исходную проверку показателей крови, концентрации общего билирубина и общего креатинина в сыворотке крови, и оценку функции сердца, определяемой по ФВЛЖ.

У пациентов, получающих лечение пиксантроном, возможно развитие тяжелой миелосупрессии (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, лимфопения), с нейтропенией в качестве преобладающего признака. При соблюдении рекомендованной дозировки и режима введения нейтропения обычно является преходящей.

Требуется тщательный мониторинг показателей крови, включая количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и абсолютное число нейтрофилов. Рекомбинантные факторы гематопоэтического роста могут использоваться в соответствии с рекомендациями учреждения или Европейского общества медицинской онкологии (ESMO).

Нарушения функции сердца, включая снижение ФВЛЖ или летальную ЗСН, могут произойти в процессе или после лечения пиксантроном.

Сердечно-сосудистое заболевание в активной или скрытой форме, предшествующая терапия антрациклинами или аптраценедионами, предшествующая или сопутствующая рентгенотерапия области средостения или сопутствующее применение других кардиотоксических лекарственных препаратов может повысить риск кардиотоксичности. Кардиотоксичность на фоне применения пиксантрона может проявиться независимо от наличия кардиологических факторов риска.

Для пациентов с заболеванием сердца или факторами риска, такими как исходный уровень ФВЛЖ < 45% по данным радионуклидной ангиографии (многопроекционного радиоизотопного исследования сердца), клинически значимые сердечно-сосудистые нарушения (соответствующие степени III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 мес, тяжелая аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемая стенокардия, или предшествующее введение доксорубицина или эквивалента в кумулятивной дозе более 450 мг/м , необходима тщательная оценка соотношения потенциального риска и ожидаемой пользы перед назначением пиксантрона.

Мониторинг функции сердца следует проводить до начала лечения пиксантроном и затем периодически во время терапии. Если во время лечения будет выявлены признаки кардиотоксичности, то необходимо оценить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы продолжения терапии.

Развитие вторичных гематологических онкологических заболеваний, например, вторичного ОМЛ или МДС были описаны как осложнения режимов химиотерапии, содержащих антрациклины и другие ингибиторы топоизомеразы II. Такие вторичные гематологические онкологические заболевания, включая ОМЛ и МДС, могут развиться как во время терапии пиксантроном, так и после нее.

Имеются сообщения об инфекциях, включая пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, бронхит и сепсис. Инфекции могли приводить к госпитализации, септическому шоку и смерти. Пациенты с нейтропенией более подвержены инфекциям, хотя не наблюдалось повышения частоты атипичных, трудных для лечения инфекций, таких как системные микозы или инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, в частности Pneumocystis jiroveci.

Пиксантрон не следует назначать пациентам с инфекцией в активной форме, с тяжелой инфекцией, пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с состояниями, которые могут предрасполагать к развитию тяжелой инфекции.

Пиксантрон может вызвать гиперурикемию вследствие массивного катаболизма пуринов, который сопровождает вызванный средством быстрый распад опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли), и может привести к электролитному дисбалансу, который может вызвать повреждения почек. После лечения необходимо определять концентрацию мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови у пациентов с высоким риском лизиса опухоли (повышенный уровень ЛПНП, большой объем опухоли, высокая исходная концентрация мочевой кислоты или фосфатов в сыворотке). Гидратация, ощелачивание мочи и профилактика аллопуринолом или другими препаратами, предназначенными для предотвращения гиперурикемии, может снизить потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Вакцинация может быть неэффективной, если проводить ее в процессе терапии пиксантроном. Прививка живыми вирусными вакцинами противопоказана из-за подавления иммунитета, связанного с терапией пиксантроном.

Фотосенсибилизация является потенциальным фактором риска. Пациентам следует рекомендовать соблюдать меры по защите от солнца, носить защищающую от солнца одежду и пользоваться солнцезащитными средствами. Так как большинство вызванных лекарственными препаратами реакций фотосенсибилизации вызваны светом длины волны в пределах УФ-А диапазона, рекомендуются солнцезащитные средства, которые эффективно поглощают УФ-А.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов при применении пиксантрона, в частности, таких как сонливость, головокружение, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

При одновременном применении теофиллина, который имеет узкий терапевтический индекс, и который метаболизируется прежде всего изоферментом CYP1A2, существует теоретическая опасность, что может повыситься концентрация теофиллина с последующим проявлением его токсических эффектов. Уровень теофиллина следует тщательно контролировать в первые недели после начала совместной терапии с пиксантроном.

Варфарин частично метаболизируется изоферментом CYP1A2, поэтому при его одновременном назначении с пиксантроном имеются теоретические опасения в отношении влияния, которое может оказать ингибирование метаболизма варфарина на его ожидаемое действие. Параметры коагуляции, особенно международное нормализованное отношение (МНО), должны контролироваться в первые дни после начала одновременной терапии варфарином и пиксантроном.

Амитриптилин, галоперидол, клозстип, ондансетрон и пропранолол метаболизируются изоферментом CYP1A2, поэтому существует теоретическая опасность, что при одновременном применении вышеуказанных препаратов с пиксантороном содержание этих лекарственных препаратов в крови может повыситься.

В исследованиях in vitro было обнаружено, что пиксантрон является субстратом мембранного транспорта белков P-gp/BRCP и ОСТ1, и препараты, которые ингибируют эти белки-транспортеры, возможно, могут снижать эффективность поглощения и выведения пиксантрона печенью.