Ирсар и Тиотропиум-Натив

• эссенциальная гипертензия;
• нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (в составе комбинированной гипотензивной терапии).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз/сут.

У пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. при диарея, рвота), с гипонатриемией на фоне лечения диуретиками или соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли, пациентов, находящихся на гемодиализе, а также пациентов в возрасте старше 75 лет рекомендуемая начальная доза препарата Ирсар составляет 75 мг/сут (1/2 таб. по 150 мг).

При недостаточной выраженности терапевтического эффекта дозу препарата увеличивают до 300 мг/сут. Дальнейшее увеличение дозы с интервалом 1-2 недели (более 300 мг/сут) не приводит к усилению выраженности антигипертензивного эффекта.

В случае отсутствия эффекта при монотерапии возможна комбинация с другим антигипертензивным препаратом, например, с диуретиками в низких дозах (гидрохлоротиазидом).

Для лечения нефропатии у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сут, при недостаточности терапевтического эффекта доза может быть увеличена (с интервалом 2 недели) до 300 мг 1 раз/сут - дозы, являющейся предпочтительной поддерживающей дозой для лечения нефропатии.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция режима дозирования не требуется.

Начальная доза препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 75 мг/сут (1/2 таб. по 150 мг).

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Клинический опыт применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует.

Лечение пациентов в возрасте старше 75 лет рекомендуется начинать с дозы 75 мг (1/2 таб. по 150 мг).

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к ирбесартану или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при гипонатриемии; соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли; двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной функционирующей почки; снижении ОЦК (в т.ч. при диарее, рвоте); предшествующей терапии диуретиками; почечной недостаточности; гемодиализе; состоянии после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения); тяжелой печеночной недостаточности (отсутствие опыта клинического применения); гиперкалиемии; одновременном применении с препаратами лития; стенозе аортального и митрального клапанов; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии (ГОКМП); первичном гиперальдостеронизме; хронической сердечной недостаточности (III-IV функционального класса по классификации NYHA); ИБС и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга; пациентам в возрасте старше 75 лет.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

Частота развития побочных эффектов, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от >1/1000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Артериальная гипертензия

Со стороны ЦНС: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота и/или рвота; нечасто - диарея, диспепсия и/или изжога.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - половая дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности КФК (без клинических проявлений со стороны костно-мышечной системы и отсутствия гиперкалиемии).

Прочие: часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в грудной клетке.

Нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа

Со стороны ЦНС: часто - головокружение при изменении положения тела (переход из положения лежа в положение стоя).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД, в т.ч. ортостатическая гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гиперкалиемия, снижение гемоглобина (клинически незначимое).

В ходе постмаркетингового применения ирбесартана были отмечены побочные явления, указанные ниже, частота которых не может быть установлена (по данным спонтанных сообщений).

Со стороны ЦНС: головная боль.

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек), лейкоцитарный васкулит.

Со стороны органа слуха: шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: дисгевзия, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия (в некоторых случаях ассоциирована с повышением активности КФК), мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек (в т.ч. отдельные случаи развития почечной недостаточности у пациентов группы риска).

При развитии тяжелых побочных эффектов лечение следует прекратить.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT₁). Блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, опосредуемые рецепторами AT₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм к рецепторам ангиотензина II (AT₁) приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II и снижению плазменной концентрации альдостерона. Сывороточные концентрации калия обычно существенно не изменяются при приеме ирбесартана в рекомендуемых дозах. Ирбесартан не ингибирует АПФ (кининазу-II), фермент, участвующий в синтезе ангиотензина II и расщепляющий брадикинин до неактивных метаболитов. Для проявления действия ирбесартана не требуется его метаболической активации.

Ирбесартан снижает АД при минимальном изменении ЧСС. При применении в дозах до 300 мг 1 раз/сут снижение АД носит дозозависимый характер, однако при дальнейшем увеличении дозы ирбесартана прирост антигипертензивного эффекта является незначительным.

Максимальное снижение АД достигается через 3-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч АД остается на уровне 60-70% от максимального снижения диастолического и систолического АД при приеме рекомендованных доз. После приема 150-300 мг 1 раз/сут через 24 ч (т.е. в конце междозового интервала) АД (систолическое/диастолическое) в положении больного лежа или сидя снижается на 8-13/5-8 мм рт.ст., соответственно, что значимо больше, чем при приеме плацебо.

Применение препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут приводит к гипотензивному эффекту, сопоставимому с двукратным приемом той же дозы, разделенной на 2 приема.

Стабильное антигипертензивное действие развивается в течение 1-2 недель терапии, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. При прекращении приема препарата синдром отмены отсутствует.

Эффективность препарата Ирсар не зависит от возраста и половой принадлежности. Пациенты негроидной расы слабее реагируют на монотерапию препаратом Ирсар (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на РААС).

Ирбесартан практически не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на выведение мочевой кислоты почками.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Всасывание

После приема внутрь ирбесартан хорошо всасывается. С_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность ирбесартана.

Распределение

Фармакокинетические параметры ирбесартана носят линейный и пропорциональный характер в диапазоне доз от 10 до 600 мг; при применении в дозах свыше 600 мг (доза, в два раза превышающая рекомендованную максимальную дозу препарата) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции).

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. V_d составляет 53-93 л. При ежедневном однократном приеме внутрь ирбесартана C_ss достигается через 3 дня.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием основного метаболита - ирбесартана глюкуронида (примерно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью цитохрома Р450, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным.

Выведение

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 и 3-3.5 мл/мин, соответственно. Конечный Т_1/2 составляет 11-15 ч. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как с желчью (80%), так и почками (20%), причем менее 2% принятой дозы ирбесартана выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациенток женского пола (в сравнении с пациентами мужского пола) с артериальной гипертензией наблюдались более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови. Однако различий в Т_1/2 и накоплении ирбесартана обнаружено не было. Коррекции дозы препарата у пациенток женского пола не требуется.

Значения AUC и С_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) несколько выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Конечный Т_1/2 у пациентов пожилого возраста изменен незначительно. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

При нарушении функции почек показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Гемодиализ неэффективен.

У пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести течения фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводились.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Применение препарата Ирсар , как и любого препарата, который воздействует непосредственно на РААС, при беременности не рекомендуется.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется в I триместре беременности. Препарат противопоказан во II и III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (снижение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа плода) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). В случае приема препарата во II и III триместрах беременности необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.

Переход на соответствующую альтернативную антигипертензивную терапию следует проводить до начала планирования беременности. При наступлении беременности препарат Ирсар необходимо отменить как можно раньше.

Неизвестно, выделяется ли ирбесартан с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

Нарушение водно-электролитного баланса

Перед применением препарата Ирсар у пациентов со снижением ОЦК (в т.ч. вследствие диареи или рвоты, интенсивной терапии диуретиками, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли) необходимо восстановить ОЦК, устранить гипонатриемию, т.к. существует риск развития симптоматической артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы.

Реноваскулярная гипертензия

Потенциально увеличивается риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Почечная недостаточность и трансплантация почки

Рекомендуется контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью. Нет клинических данных относительно применения препарата Ирсар у пациентов после трансплантации почки.

Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 с нарушением функции почек

Отмеченное у ирбесартана благоприятное действие в отношении замедления прогрессирования почечных и сердечно-сосудистых нарушений имеет разную степень выраженности у разных групп пациентов: менее выражено у женщин и у пациентов, не относящихся к европеоидной расе.

Гиперкалиемия

Рекомендуется контролировать содержание калия у пациентов, принимающих одновременно с препаратом Ирсар препараты калия, калийсберегающие диуретики, гепарин, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы.

Стеноз аортального и митрального клапана, ГОКМП

Как при применении любых вазодилататоров, применять препарат Ирсар необходимо с осторожностью.

Первичный гиперальдостеронизм

Применение препарата Ирсар при первичном гиперальдостеронизме нецелесообразно.

Прочие

У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых преимущественно зависит от активности РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, сопутствующими заболеваниями почек, в т.ч. со стенозом почечной артерии), терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II сопровождается развитием артериальной гипотензии, азотемией, олигурией и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью. Как и при приеме других гипотензивных средств, значительное снижение АД у пациентов с ИБС и/или атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда, инсульта. При лечении таких пациентов следует строго контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Другие антигипертензивные средства и диуретики могут усилить гипотензивный эффект ирбесартана. Ирбесартан может применяться в сочетании с такими препаратами, как бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия и тиазидные диуретики.

Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах может привести к дегидратации и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Ирсар .

Одновременное применение ирбесартана с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками, а также гепарином может увеличивать содержание калия в сыворотке крови.

При одновременном применении ирбесартана с препаратами лития потенциально возможно обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и повышение его токсичности. Поэтому рекомендуется регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

При одновременном применении с НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП) возможно снижение антигипертензивного эффекта. В случае одновременного применения с НПВП потенциально возможно повышение риска нарушений функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности и гиперкалиемии (особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек). Следует с осторожностью применять эту комбинацию, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам перед началом комбинированной терапии необходимо восстановить ОЦК, а так же контролировать функции почек перед началом терапии и периодически в процессе проведения комбинированной терапии.

Гидрохлоротиазид, нифедипин не влияют на фармакокинетические параметры ирбесартана.

Ирбесартан метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 и, в меньшей степени, путем глюкуронирования. Не отмечено значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия с варфарином (метаболизирующегося с участием изофермента CYP2C9). Эффекты индукторов изофермента CYP2C9, таких как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана не изучены.

Ирбесартан не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, тахикардия, редко - брадикардия.

Лечение: промывание желудка, применение активированного угля; проведение симптоматической и поддерживающей терапии под постоянным наблюдением за пациентом. Гемодиализ неэффективен.