Исполат и Карсил Форте

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого - в комбинации с цисплатином в качестве первой линии терапии.

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины - для поддерживающей терапии.

Местно-распространенный или метастатический, неплоскоклеточный, немелкоклеточный рак легкого - в качестве монотерапии для терапии второй линии.

Лечение злокачественной мезотелиомы плевры у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

В составе комплексной терапии:

• токсического поражения печени;
• состояний после перенесенного острого гепатита;
• хронического гепатита невирусной этиологии;
• стеатоза печени (не алкогольного и алкогольного);
• цирроза печени;
• профилактики печеночных поражений при продолжительном приеме лекарств, алкоголя, при хронической интоксикации (в т.ч. профессиональной).

Капсулы принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые и дети старше 12 лет

Лечение тяжелых поражений печени начинается с дозы 1 капсула 3 раза/сутки. При более легких и среднетяжелых случаях доза составляет по 1 капсуле 1-2 раза в сутки.

Для профилактики химических интоксикаций - 1-2 капсулы в сутки. Курс лечения продолжается не менее 3 месяцев.

Дети младше 12-летнего возраста

Нет достаточных клинических данных о применении у детей.

Беременность, лактация, повышенная чувствительность к пеметрекседу.

Пеметрексед не предназначен для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

• гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ;
• дети младше 12 лет;
• лактазная недостаточность, галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за наличия в составе лактозы).
• целиакия (глютеновая энтеропатия) (из-за наличия в составе пшеничного крахмала).

С осторожностью: назначают пациентам с гормональными нарушениями (эндометриоз, миома матки, карцинома молочной железы, яичников и матки, карцинома предстательной железы) из-за возможного проявления эстрогеноподобного эффекта силимарина.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, повышение уровня АЛТ и АСТ; часто - запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция; редко - многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Лекарственный препарат хорошо переносится. Побочные реакции наблюдаются очень редко и они, как правило, легкие и преходящие.

Нежелательные побочные реакции классифицированы по частоте и по системно-органным классам. Частота по MedDRA определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), с неизвестной частотой (на основании существующих данных нельзя сделать оценку).

Со стороны иммунной системы: очень редко - кожные аллергические реакции - зуд, сыпь; с неизвестной частотой - анафилактический шок.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - усиление существующих вестибулярных нарушений.

Со стороны ЖКТ: редко - диарея в результате усиленной функции печени и желчного пузыря; с неизвестной частотой - тошнота, рвота, диспепсия, уменьшение аппетита, метеоризм.

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Является антифолатом, ингибирует тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ) - ключевые фолат-зависимые ферменты при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T_1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Гепатопротекторный препарат. Карсил Форте содержит экстракт плодов расторопши пятнистой, основными действующими веществами которого является смесь 6 изомеров флавонолигнанов (силимарин): силибинина А и B, изо-силибинина А и В, силидианина и силикристина. Из них самым активным является силибинин. Механизм гепатопротекторного действия до конца не изучен, существующие данные доказывают наличие нескольких основных механизмов действия.

Антиоксидантное действие. Силимарин взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов, препятствует разрушению клеточных структур, связываясь со свободными радикалами и регулируя внутриклеточное содержание глутатиона. В зависимости от концентрации подавляет микросомальную пероксидацию, вызванную НАДФН-Fe²⁺-АДФ. Влияет на ферментные системы, связанные с глутатионом и супероксиддисмутазой. Компоненты силимарина подавляют пероксидацию линолеиновой кислоты, катализированную липооксигеназой и предохраняют печеночные митохондрии и микросомы от образования липидных пероксидов, вызванных различными агентами.

Мембраностабилизирующее действие. Силимарин стабилизирует клеточные мембраны и регулирует их проницаемость, в результате чего предотвращается поступление гепатотоксическнх агентов в гепатоциты. Установлено, что мембраностабилизирующее действие силимарина обусловлено его конкурирующим взаимодействием с рецепторами к соответствующим токсинам на мембране гепатоцитов. Влияние силимарина на проницаемость мембраны связано с качественными и количественными изменениями в мембранных липидах - холестерол и фосфолипиды.

Силимарин стимулирует регенерационные процессы в печени (восстановление поврежденных гепатоцитов) в результате активирования синтеза структурных и функциональных белков (рибосомный синтез РНК, протеина и ДНК) и фосфолипидов. Экспериментально установлено, что силимарин также подавляет трансформацию звездообразных клеток печени в миофибробласты, процесс, ответственный за расположение коллагеновых волокон.

Противовоспалительное действие. По результатам экспериментальных исследований показано, что силибинин в определенной концентрации способен ингибировать синтез лейкотриена В4 (leukotriene B4/LTB₄) в изолированных клетках Купфера животных. Силимарин, силибинин, силидианин и силикристин угнетают активность липооксигеназы и простагландинсинтазы in vitro. В исследованиях in vitro на человеческих полиморфноядерных лейкоцитах показано, что одним из механизмов реализации противовоспалительного действия силибинина является подавление образования перекиси водорода.

Клинически фармакодинамические свойства силимарина выражаются в улучшении субъективной и объективной симптоматики и нормализации показателей функционального состояния печени (трансаминазы, гамма-глобулин, билирубин).

В равновесном состоянии V_d пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T_1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

Всасывание

После применения внутрь силимарин не полностью всасывается из ЖКТ (до 23-47%). C_max в плазме достигается через 4-6 ч после применения внутрь однократной дозы.

Распределение

При исследованиях с ¹⁴С меченным силибинином самые высокие концентрации устанавливаются в печени, легких, желудке и поджелудочной железе и в незначительных количествах в почках, сердце и других органах.

Метаболизм

Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Метаболизируется в печени путем конъюгации с сульфатами и глюкуроновой кислотой. В качестве метаболитов в желчи обнаружены глюкурониды и сульфаты.

Выведение

T_1/2 составляет 1-3 ч для неизмененного силимарина и 6-8 ч для его метаболитов. Выводится в основном с желчью (около 80%) в форме глюкуронидов и сульфатов, в незначительной степени (около 5%) почками в неизмененном виде. Не кумулирует.

Не рекомендуется применять препарат во время беременности и в период грудного вскармливания.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость уменьшения дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3-4 степени.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

Пеметрексед не рекомендуется применять в педиатрии, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Применение препарата в качестве монотерапии не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A , CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T_1/2 в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с большим T_1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2 дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Фармакодинамическое лекарственное взаимодействие

Силимарин не оказывает существенного влияния на фармакодинамику других лекарственных препаратов.

При совместном применении силимарина с пероральными контрацептивами и препаратами, которые используются при гормональной заместительной терапии, возможно уменьшение эффектов последних.

Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие

Т.к. силимарин обладает ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, возможно повышение концентрации в плазме крови таких лекарственных средств, как диазепам, алпразолам, кетоконазол, ловастатин, винбластин.

Нет данных о передозировке препарата.

Лечение при случайном приеме высокой дозы: индукция рвоты, промывание желудка, применение активированного угля, проведение при необходимости симптоматической терапии.