Итоприд и Л-Дексопт

• для лечения желудочно-кишечных симптомов, связанных с нарушением моторики желудка или его замедленным опорожнением, таких как: вздутие живота, быстрое насыщение, чувство переполнения в желудке после приема пищи, боль или дискомфорт в эпигастральной области, снижение аппетита, изжога, тошнота и рвота;
• функциональная (неязвенная) диспепсия;
• хронический гастрит.

Лечение поверхностных бактериальных инфекций глаза, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами.

Профилактика и лечение воспалительных явлений в послеоперационном периоде экстракции катаракты.

Взрослым назначают внутрь по 1 таблетке препарата Итоприд-СЗ 50 мг 3 раза/сут до еды. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Указанная доза может быть снижена с учетом возраста больного и симптомов.

В клинических исследованиях продолжительность лечения препаратом Итоприд-СЗ составляла до 8 недель.

Разовая доза - по 1 -2 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза.

Частота применения зависит от показаний и схемы лечения.

Длительность курса лечения определяется тяжестью состояния, в т.ч. зависит от исхода проведенной операции и определяется врачом на основании клинической картины и данных биомикроскопии. После завершения одной недели терапии рекомендуется повторно оценить состояние пациента, чтобы определить необходимость продолжения местной терапии препаратом, содержащим ГКС. Для глазных капель, содержащих дексаметазон, общая продолжительность лечения не должна превышать 14 дней. Терапию следует завершать постепенно.

• повышенная чувствительность к итоприду или любому вспомогательному компоненту препарата;
• пациенты с желудочно-кишечным кровотечением, механической обструкцией или перфорацией;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Итоприда гидрохлорид усиливает действие ацетилхолина, что может вызывать холинергические побочные реакции. Препарат следует назначать с осторожностью категории пациентов, для которых появление таких реакций может усугубить течение основного заболевания.

Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени и почек, наличие сопутствующих заболеваний или другое лечение.

Повышенная чувствительность к левофлоксацину и
дексаметазону; древовидный кератит; ветряная оспа и другие вирусные заболевания роговицы и конъюнктивы; вакцинация; микобактериальные инфекции глаз; острые гнойные заболевания глаз без сопутствующей противомикробной терапии; грибковые заболевания глаз или ранее не леченные паразитарные глазные инфекции; нарушение целостности эпителия роговицы, в т.ч. после удаления инородного тела; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Следующие побочные эффекты наблюдались у 998 пациентов при применении итоприда в стандартной суточной дозе 150 мг или ниже в ходе 4 плацебо-контролируемых, 4 сравнительных и 13 неконтролируемых интервенционных клинических исследованиях с частотой [часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100)]. В категориях с частотой очень часто (≥1/10), редко (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000) нежелательных реакций не наблюдалось.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея; нечасто - повышенное слюноотделение.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ, снижение количества лейкоцитов.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного применения, исходя из имеющихся данных оценить их частоту не представляется возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидную реакцию.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина в крови.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, тремор.

Со стороны ЖКТ: диарея, запор, боль в животе, повышенное слюноотделение и тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема и зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: гинекомастия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, ЩФ и уровня билирубина.

Со стороны органа зрения: часто - жжение в глазу, дискомфорт в глазах; нечасто - слезотечение, ощущение сухости глаза, кератит, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", окрашивание роговицы медицинским красителем, фотофобия, затуманивание зрения, зуд, повышенное слезоотделение, чувство инородного тела или необычные ощущения в глазу, образование корок на краях век, раздражение глаз, гиперемия глаз, глаукома, язвенный кератит, повышение внутриглазного давления, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век, боль в глазу, мидриаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны нервной системы: нечасто - дисгевзия; частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит.

Итоприда гидрохлорид - гастропрокинетик для приема внутрь. Лекарственная форма и состав таблеток обеспечивают немедленное высвобождение действующего вещества.

Итоприд характеризуется двойным механизмом действия: антагонизм к допаминовым D₂-рецепторам и ингибирование ацетилхолинэстеразы. В результате действия итоприда увеличивается концентрация ацетилхолина, что приводит к усилению моторики желудка, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ускорению процесса опорожнения желудка и улучшению гастродуоденальной координации.

Итоприда гидрохлорид также оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с допаминовыми D₂-рецепторами, расположенными в хеморецепторной триггерной зоне продолговатого мозга. Итоприд вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином.

Действие препарата у пациентов с функциональной диспепсией приводит к снижению выраженности симптомов (общая оценка пациентом, постпрандиальная тяжесть в животе, раннее насыщение). Применение итоприда пациентами с диабетическим гастропарезом способствовало ускорению эвакуации из желудка жидкой и твердой пищи. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) итоприд уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (pH <4).

При совместном применении итоприда гидрохлорида с альфа-липоевой кислотой наблюдалось ускорение процесса опорожнения желудка и снижение уровня гастрина и мотилина в сравнении с монотерапией итопридом.

Итоприда гидрохлорид оказывает высокоспецифичное действие на верхний отдел ЖКТ. Итоприда гидрохлорид ускоряет опорожнение желудка. Итоприда гидрохлорид не влияет на сывороточные уровни гастрина.

Комбинированное лекарственное средство для местного применения в офтальмологи.

Дексаметазон - синтетический фторированный ГКС, не обладает минералокортикоидной активностью. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и десенсибилизирующее действие. Дексаметазон активно подавляет воспалительные процессы, угнетая выброс эозинофилами медиаторов воспаления, миграцию тучных клеток и уменьшая проницаемость капилляров и вазодилатацию. При местном применении дексаметазон может оказывать системные эффекты только в дозах, значительно превышающих рекомендуемые.

Левофлоксацин - синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, левовращающий изомер офлоксацина. Блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов in vitro и in vivo.

Чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные метициллинчувствительные/умеренно чувствительные штаммы), Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus spp. (лейкотоксинсодержащие); Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumonia (пенициллинчувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridians (пенициллин- чувствительные/резистентные штаммы) аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter baumannii), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenza (ампициллинчувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp. (в т.ч. Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp.; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.; другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella spp. (в т.ч. Legionella pneumophila), Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Умеренно чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus (метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli; анаэробные микроорганизмы: Prevotella spp., Porphyromonas spp.

Устойчивые микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы), прочие Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Alcaligenes xylosoxidans; анаэробные микроорганизмы - Bacteroides thetaiotaomicron; другие микроорганизмы - Mycobacterium avium.

Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.

В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.

Всасывание

Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность составляет 60%, что связано с метаболизмом при первом прохождении через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность. С_mах в плазме крови (0.28 мкг/мл) достигается через 0.5-0.75 ч после приема 50 мг итоприда гидрохлорида.

При повторном приеме итоприда гидрохлорида внутрь в дозе 50-200 мг 3 раза/сут в течение 7 дней фармакокинетика препарата и его метаболитов была линейной, а кумуляция оказалась минимальной.

Распределение

Итоприда гидрохлорид на 96% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Связывание с альфа1-кислым гликопротеином составляет менее 15% от общего связывания.

Итоприд активно распределяется в ткани (объем распределения V_dβ= 6.1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. Проникновение в головной и спинной мозг минимальное. Итоприд проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени у человека. Идентифицированы 3 метаболита, только один из которых проявляет небольшую активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2-3% от таковой итоприда). Первичным метаболитом у человека является N-оксид, который образуется в результате окисления третичной амино-N-диметильной группы.

Итоприд метаболизируется под действием флавин-зависимой монооксигеназы (FMO3). Количество и эффективность изоферментов FMO у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурии (синдром рыбного запаха).

По данным фармакокинетических исследований CYP-опосредованных реакций in vivo итоприд не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты CYP2C19 и CYP2E1. Терапия итопридом не влияет на CYP или активность уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.

Выведение

Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтической дозе (50 мг) у здоровых людей составляла 3.7 и 75.4% соответственно. Т_1/2 итоприда гидрохлорида составляет около 6 ч.

Дексаметазон

После закапывания в глаз дексаметазон хорошо проникает в водянистую влагу, эпителий роговицы, цилиарное тело, сетчатку, радужную и сосудистую оболочки глаза. При воспалении или повреждении слизистой оболочки скорость пенетрации увеличивается. При местном применении, закапывании в глаз, дексаметазон через 30 мин обнаруживается во внутриглазной жидкости, C_max достигается через 90-120 мин, средняя концентрация составляет 31 нг/мл. Через 12 ч во внутриглазной жидкости отмечается низкая, но обнаруживаемая концентрация. Биодоступность дексаметазона при пероральном применении у здоровых лиц и пациентов варьирует от 70% до 80%.

Левофлоксацин

После инстилляции в глаз левофлоксацин хорошо сохраняется в слезной пленке. Концентрация левофлоксацина в слезной жидкости после однократной дозы (1 капля) быстро достигает высоких значений и удерживается на уровне выше минимальной ингибирующей концентрации для большинства чувствительных глазных патогенов (менее или равно 2 мкг/мл) в течение, по крайней мере, 6 ч. В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке, измеренные через 4 и 6 ч после местного применения, составили 17 мкг/мл и 6.6 мкг/мл соответственно. У 5 из 6 добровольцев концентрации левофлоксацина составляли 2 мкг/мл и выше через 4 ч после инстилляции. У 4 из 6 добровольцев эта концентрация сохранилась через 6 ч после инстилляции. Средняя концентрация левофлоксацина в плазме крови через 1 ч после применения - от 0.86 нг/мл в 1-е сутки до 2.05 нг/мл. C_max левофлоксацина в плазме, равная 2.25 нг/мл, выявлена на 4-е сутки после двух дней применения каждые 2 ч до 8 раз в сутки. C_max левофлоксацина, достигавшиеся на 15-й день при инстилляции в глаз, более чем в 1000 раз ниже тех концентраций, которые отмечаются после приема внутрь левофлоксацина в стандартных дозах.

Беременность

На данный момент имеется ограниченное количество данных (менее 300 исходов беременности) по применению итоприда у беременных женщин. Исследования на животных не выявили признаков прямого или непрямого отрицательного влияния итоприда, указывающих на репродуктивную токсичность. В целях предосторожности следует избегать применения итоприда при беременности.

Период грудного вскармливания

Итоприд выделяется с молоком у животных, однако на данный момент отсутствует достаточное количество данных о выделении итоприда с грудным молоком у человека. При кормлении грудью нельзя исключать риск влияния препарата на ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене/перерыве в приеме препарата следует принимать, основываясь на оценке пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы препарата для матери.

Фертильность

Данные о влиянии итоприда на фертильность у человека отсутствуют. Тем не менее, исследования на животных не выявили признаков отрицательного влияния препарата на фертильность.

Противопоказано применение в детском возрасте до 16 лет.

Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью.

Итоприд усиливает действие ацетилхолина и может вызвать холинэргические побочные реакции.

Данные о длительном применении препарата отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований относительно влияния итоприда на способность к управлению автомобилем и механизмами не проводилось.

Однако в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора), т.к. применение препарата может вызвать головокружение.

Длительное применение местных ГКС может приводить к повышению внутриглазного давления и/или глаукоме с поражением зрительного нерва, к снижению остроты зрения и дефектам полей зрения, к образованию задней субкапсулярной катаракты. Риск повышения внутриглазного давления и/или образования катаракты вследствие приема ГКС у пациентов с предрасположенностью (например, с сахарным диабетом) более высок. Риск повышения внутриглазного давления увеличивается у пациентов с сопутствующими офтальмогипертензией и/или глаукомой, а также у пациентов с семейным анамнезом глаукомы.

У предрасположенных пациентов, включая пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 (включая ритонавир и кобицистат), после интенсивной терапии или непрерывной длительной терапии может возникать синдром Иценко-Кушинга и/или угнетение надпочечников, обусловленные системным всасыванием дексаметазона для офтальмологического применения. В подобных случаях препарат следует отменять не сразу, а постепенно.

ГКС могут снижать устойчивость к бактериальным, вирусным, грибковым или паразитарным инфекциям и способствовать их развитию, а также маскировать клинические признаки инфекции/

Появление на роговице незаживающих язв может свидетельствовать о развитии грибковой инвазии. При возникновении грибковой инвазии терапию ГКС необходимо прекратить.

ГКС при местном применении могут замедлять процесс заживления роговицы. Известно, что НПВП для местного применения также замедляют или задерживают заживление. Одновременное применение НПВП для местного применения и ГКС для местного применения может усиливать вероятность нарушений заживления.

Известно, что при заболеваниях, которые вызывают истончение роговицы или склеры, могут возникать перфорации в результате применения ГКС для местного применения.

Если у пациента развиваются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, он должен быть направлен к офтальмологу для выявления возможных причин их развития, среди которых могут быть катаракта, глаукома или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, о которых сообщалось после применения системных и местных ГКС.

ГКС для местного применения не следует применять до установления этиологии поражения глаз.

Системное применение фторхинолонов может привести к реакции гиперчувствительности даже после однократного приема дозы. Если проявляется аллергическая реакция на левофлоксацин, следует прекратить применение данной комбинации.

Сведения об эффективности и безопасности применения левофлоксацина в терапии язв роговицы отсутствуют. В ходе клинических исследований не отмечено образования преципитатов на роговице.

Длительное использование данной комбинации может привести к развитию антибиотикорезистентности в результате чрезмерного роста устойчивых микроорганизмов, включая грибы. В случае развития инфекции следует отменить данное средство и назначить терапию другими препарата. При наличии клинических показаний пациент должен быть обследован с помощью дополнительных средств, таких как биомикроскопия с щелевой лампой, а при необходимости, с помощью окрашивания флуоресцеином.

Использование контактных линз не рекомендуется во время лечения инфекционных или воспалительных заболеваний глаз.

При проведении операции экстракции катаракты контактные линзы нельзя использовать в течение всего периода применения препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Непосредственно после инстилляции возможно временное затуманивание зрения. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до восстановления четкости зрения.

Метаболическое взаимодействие не ожидается, т.к. итоприд первично метаболизируется под действием флавиновой монооксигеназы, а не с участием системы цитохрома CYP450.

При одновременном применении варфарина, диазепама, диклофенака натрия, тиклопидина гидрохлорида, нифедипина и никардипина гидрохлорида изменений связывания с белками не наблюдалось.

Итоприд усиливает моторику желудка, поэтому препарат может повлиять на всасывание других препаратов, принимаемых внутрь. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов с низким терапевтическим индексом, а также лекарственных форм с замедленным высвобождением или препаратов с кишечнорастворимой оболочкой.

Противоязвенные препараты, такие как циметидин, ранитидин, тепренон и цетраксат, не влияют на прокинетическое действие итоприда.

Антихолинергические средства могут ослабить эффект итоприда.

Одновременное применение в офтальмологии местных ГКС и НПВП для местного применения может усиливать вероятность нарушений заживления роговицы.

Нельзя исключить риск дополнительного повышения внутриглазного давления, если дексаметазон применяется совместно с антихолинергическими средствами, которые также могут вызвать повышение внутриглазного давления у предрасположенных пациентов. В случае совместного применения с противоглаукомными препаратами возможно снижение гипотензивного эффекта последних.

Ингибиторы CYP3A4, включая ритонавир и кобицистат, способны повышать уровень системного воздействия, что приводит к увеличению риска развития угнетения функции надпочечников/синдрома Иценко-Кушинга. Следует избегать комбинирования данных препаратов, за исключением тех случаев, когда благоприятное действие превышает повышенный риск развития системных побочных эффектов ГКС, но в этом случае пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления развития таких системных эффектов.

При передозировке показаны промывание желудка и симптоматическая терапия.