Итразол и Рыбий жир

• поражение кожи и слизистых оболочек:
  • вульвовагинальный кандидоз;
  • отрубевидный лишай;
  • дерматомикозы;
  • кандидоз слизистой оболочки полости рта;
  • грибковый кератит.
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;
• системные микозы:
  • системный аспергиллез и кандидоз;
  • криптококкоз (включая криптококковый менингит) - у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС итраконазол должен применяться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны;
  • гистоплазмоз;
  • бластомикоз;
  • споротрихоз;
  • паракокцидиоидомикоз;
  • прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

Для приема внутрь: гипо- и авитаминоз A и D (частые респираторные заболевания, реконвалесценция, нарушение роста костей, снижение зрения, нарушение структуры кожи, волос, ногтей, зубов, рахит); профилактика и лечение остеопатий различного генеза: остеомаляция, остеопороз, период восстановления после оперативных вмешательств по поводу “ложных” суставов с явлениями замедленной консолидации переломов, для стимуляции образования костной мозоли; профилактика атеросклероза и его сосудистых осложнений, гиперлипидемия.

В составе комплексной терапии: заболевания глаз (пигментный ретинит, ксерофтальмия, кератомаляция, конъюнктивит, экзематозное поражение век).

Для местного применения - раны, термические и химические ожоги кожи и слизистых оболочек.

Для оптимальной абсорбции итраконазола необходимо принимать препарат сразу после еды. Капсулы следует глотать целиком.

Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными и плесневыми грибами

Выведение итраконазола из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы крови. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

Системные микозы

* Продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения.

Пациенты детского возраста

Данные о применении итраконазола в капсулах для лечения детей ограничены. Применение итраконазола в капсулах для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении итраконазола для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется применять препарат для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск. При выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающееся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.

Внутрь. Препарат рекомендуется принимать во время еды.

Режим дозирования: детям с 3-х месяцев - 1/2 чайной ложки (2,5 мл) в день; детям в возрасте 1 года - 1 чайную ложку (5 мл) в день; детям с 2 лет - по 1-2 чайные ложки в день; детям с 3 до 6 лет - по 1 десертной ложке (10 мл) в день; детям с 7 лет и взрослым - по 1 столовой ложке (15 мл) в день. Курс лечения назначает лечаший врач в зависимости от показаний к применению.

1 г препарата содержит: от 350 до 1000 ME витамина А, от 50 до 100 ME витамина D.

1 мл препарата содержит: от 320 до 927 ME витамина А, от 45,85 до 92,7 ME витамина D.

5 мл препарата содержит: от 1600 до 4635 ME витамина А, от 229,25 до 463,5 ME витамина D.

10 мл препарата содержит: от 3200 до 9270 ME витамина А, от 458,5 до 927 ME витамина D.

15 мл препарата содержит: от 4800 до 13905 ME витамина А, от 687,75 до 1390,5 витамина D.

• гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;
• одновременный прием препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), таких как:
  • Левацетилметадол, метадон;
  • дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
  • телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени;
  • тикагрелор;
  • галофантрин;
  • астемизол, мизоластин, терфенадин;
  • алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
  • иринотекан;
  • луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
  • бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
  • ивабрадин, ранолазин;
  • эплеренон;
  • цизаприд, домперидон;
  • ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
  • фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени;
  • колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

Совместное применение итраконазола с препаратами-субстратами изофермента CYP3A4 может увеличивать концентрацию итраконазола в плазме, усиливать или пролонгировать терапевтический и нежелательные эффекты, которые могут вызывать потенциально опасную ситуацию (например, повышение концентрации в плазме некоторых препаратов может вызвать удлинение интервала QT и сердечную тахиаритмию, включая случаи двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, фатальной аритмии) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций; см. раздел "Особые указания");
• непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность (за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный вред для плода);
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

• при циррозе печени;
• при тяжелых нарушениях функции печени и почек;
• при гиперчувствительности к другим азолам;
• у пациентов пожилого возраста;
• у детей (см. также раздел "Особые указания").

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• идиопатическая гиперкальцемия;
• гиперкальциурия;
• острые и хронические заболевания печени и почек;
• хронический панкреатит;
• мочекаменная болезнь;
• гипервитаминоз А и D;
• туберкулез легких (активная форма);
• желчекаменная болезнь;
• длительная иммобилизация (большие дозы);
• тиреотоксикоз;
• острые воспалительные заболевания кожи;
• саркоидоз и другие гранулематозы;
• беременность, период грудного вскармливани;
• детский возраст до 7 лет.

С осторожностью: органические поражения сердца, сердечная недостаточность II-III стадии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атеросклероз, алкоголизм, гипотиреоз, пожилой возраст.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто от (≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко от (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность итраконазола в лекарственной форме капсулы изучалась в 107 открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли итраконазол в лекарственной форме капсулы, после чего была проведена оценка безопасности лечения.

Инфекции и инвазии: нечасто - ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения; частота неизвестна - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - гипестезия, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - звон в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота; редко - дисгевзия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушение менструального цикла; редко - эректильная дисфункция.

Общие нарушения: редко - отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или в форме раствора для в/в введения, зарегистрированных в клинических исследованиях (за исключением побочных реакций, относящихся к категории "воспаления в месте инъекции", поскольку данные побочные действия являются специфичными для лекарственной формы раствор для в/в введения).

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, головокружение, сонливость.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недостаточность функции почек, недержание мочи.

Общие нарушения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности ГГТ, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Пациенты детского возраста

Безопасность итраконазола в лекарственной форме капсулы оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, 9 открытых исследований и 1 исследование, имевшее открытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет.

В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль (3.0%), рвота (3.0%), боль в животе (2.4%), диарея (2.4%), нарушение функции печени (1.2%), тошнота (1.2%), крапивница (1.2%), гипотензия (1.2%). Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препаратов итраконазола после регистрации.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - тремор.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения (включая нечеткое зрение, диплопию).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердца: очень редко - хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение активности КФК крови.

При применении лекарственного средства в рекомендуемых дозах побочных явлений обычно не наблюдается. Возможны аллергические реакции, снижение свертываемости крови.

Итраконазол - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый эффект итраконазола.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами: Candida spp. (включая Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включая Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii и Trichosporon spp. Итраконазол также показал активность в отношении Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. и других дрожжевых и грибковых инфекций.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. In vitro род Candida несколько изолированно показывал однозначную резистентность к итраконазолу.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы не обязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.

Капсулы "Рыбий жир" - лекарственное средство животного происхождения, действие которого определяется свойствами входящих в его состав витаминов А и D.

Витамин А - жирорастворимый витамин, играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах, участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. Участвует в формировании зрительных пигментов, необходимых для нормального сумеречного и цветового зрения: обеспечивает целостность эпителиальных тканей, регулирует рост костей.

Витамин D стимулирует всасывание кальция и фосфора в кишечнике, реабсорбцию кальция и фосфора в почках, транспорт кальция через мембраны клетки, регулирует сохранение структуры костей. Также оказывает положительное влияние на развитие иммунной системы, пролиферацию и дифференциацию клеток, синтез липидов и ряда гормонов, функциональную активность сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, снижает уровень паратиреоидного гормона в крови. Он необходим для нормального функционирования паращитовидных желез, принимает участие в синтезе аденозинтрифосфорной кислоты.

C_max итраконазола в плазме достигается в течение 2-5 ч после перорального приема. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. C_ss итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения C_max итраконазола составляют 0.5 мкг/мл, 1.1 мкг/мл и 2.0 мкг/мл соответственно после перорального приема 100 мг 1 раз/сут, 200 мг 1 раз/сут, 200 мг 2 раза/сут. Конечный Т_1/2 обычно составляет 16-28 ч при однократном приеме и 34-42 ч при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Общее среднее значение клиренса итраконазола в плазме при в/в введении составляет 278 мл/мин. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизма в печени.

Всасывание

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. C_max неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема капсулы. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание итраконазола при приеме капсул снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты гистаминовых H₂-рецепторов, ингибиторы протоновой помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме итраконазола в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме итраконазола в капсулах в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста гистаминовых H₂-рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием при приеме только итраконазола.

Экспозиция итраконазола ниже при приеме в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде раствора для приема внутрь.

Распределение

Итраконазол на 99.8% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99.6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0.2% итраконазола. Кажущийся V_d >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Выведение

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной в/в. На основании результатов изучения фармакокинетики ¹⁴С-меченого итраконазола после перорального приема, выведение неизменного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Итраконазол метаболизируется преимущественно в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя С_max в плазме была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 ч по сравнению с 16±5 ч для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек. Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний КК составлял 13 мл/мин/1.73 м², системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Т_max, С_max и AUC_0-8ч).

После однократного в/в введения итраконазола конечный Т_1/2 у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как КК 50-79 мл/мин), средним (КК 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (КК <20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 ч по сравнению с 48 ч у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40% соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Данные о длительном применении итраконазола пациентами с нарушениями функции почек недоступны. Проведение диализа не влияет на Т_1/2 или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Пациенты детского возраста. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствора для приема внутрь и раствора для в/в введения. Индивидуальные дозы итраконазола в форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1.5 до 12.5 мг/кг/сут при приеме 1 или 2 раза/сут. При приеме итраконазола в одной и той же суточной дозе 2 раза/сут по сравнению с приемом 1 раз/сут C_max и C_min в плазме были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов при приеме итраконазола 1 раз/сут. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями V_d итраконазола, С_max и конечного Т_1/2. Установленный клиренс итраконазола и его V_d зависят от массы тела пациентов.

Всасывание

Ретинол абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (в основном, из двенадцатиперстной и тощей кишки) после эмульгирования желчными кислотами. Поступивший в микро-ворсинки кишки ретинол подвергается эстерификации. Образовавшийся ретинилпальмитат связывается со специфическими липопротеидами, проникает в лимфатические пути и в составе хиломикронов поступает в печень, где захватывается звездчатыми ретикулоэн-дотелиоцитами, а затем гепатоцитами. где хиломикроны расщепляются, освобождая рети-ннлпальмитат, ретинол и ретиналь и образующуюся из него ретиноевую кислоту. Ретинол связывается со специфическим белком, поступает в кровь, соединяется с альбуминами и транспортируется к различным органам.

Абсорбция витамина D происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника, обязательно в присутствии желчи. Часть витамина D абсорбируется в средних отделах тонкого кишечника и незначительная часть - в подвздошной кишке. После абсорбции холекаль-циферол обнаруживается в составе хиломикронов в свободном виде и лишь частично в форме эфира. В крови большая его часть находится в связанном состоянии с гамма-глобулинами и альбуминами.

Распределение

Ретинол распределяется в организме неравномерно: наибольшее количество находится в печени и сетчатке глаза, меньшее - в почках, сердце, легких, лактирующей молочной железе, в надпочечниках. Ретинол депонируется в виде ретинолпальмитата, запасы его медленно, но постоянно обновляются. В тканях ретинол локализуется преимущественно в микросомальной фракции, митохондриях, лизосомах, в мембранах клеток и органелл. Витамин D в большом количестве накапливается в костях, в меньшем - в печени, мышцах, крови, гонком кишечнике, особенно долго сохраняется в жировой ткани. В незначительных количествах проникает в трудное молоко.

Метаболизм и выведение

Ретинол связывается с глюкуроновой кислотой: DЗ-глюкуронат подвергается печеночной циркуляции и окислению до ретинала и ретиноевой кислоты. Ретиноевая кислота подвергается дскарбоксилироваиию и связывается с глюкуроповой кислотой, в дальнейшем экс-кретируясь с желчью и калом. Период полувыведения ретинола очень длинный и измеряется от нескольких недель до нескольких месяцев. Ретиноевая кислота и другие водорастворимые метаболиты также экскретируются с мочой и калом.

Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В коже под действием ультрафиолетового облучения образуется витамин D3 из предшественников. В печени витамин D, гидроксилируясь. превращается в 25-оксихолекальциферол (25-OH-D3). Последний в почках с участием иаратгормона переходит в самый активный метаболит витамина D - кальцитриол, или 1,25-дигидрооксихолекальциферол (25(OH)2-D3). Период полувыведения витамина D) из организма составляет около 19 дней. Он выводится путем экскреции с желчью, первоначально в кишечник (15-30% от введенной дозы в течение суток), где подвергается энтеро-гепатической циркуляции (повторное всасывание). Оставшаяся часть выводится с калом.

Беременность

Итраконазол не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный вред для плода.

В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол обладает репродуктивной токсичностью.

Данных о применении итраконазола в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения итраконазола после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение итраконазола причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия итраконазола в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения, вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Период грудного вскармливания

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском возрасте до 3 лет.

Применение итраконазола в капсулах для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Влияние на деятельность сердца

В исследовании итраконазола для в/в введения у здоровых добровольцев отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии итраконазола. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола. При суточной дозе итраконазола 400 мг/сут наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ИБС, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении итраконазола и метадона.

Блокаторы кальциевых каналов могут обладать отрицательным инотропным эффектом, который может быть аддитивным по отношению к эффекту итраконазола. Кроме того, итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска застойной сердечной недостаточности.

Лекарственное взаимодействие

Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, к возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Перекрестная гиперчувствительность

Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

Взаимозаменяемость

Не рекомендуется взаимозаменяемое применение препаратов итраконазола в лекарственных формах: капсулы и раствор для приема внутрь, ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при его применении в форме раствора для приема внутрь, чем в форме капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола.

Сниженная кислотность желудочного сока

При сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) или вследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственных средств, подавляющих желудочную секрецию) рекомендуется принимать итраконазол в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность препарата и увеличивать дозу итраконазола при необходимости.

Влияние на функцию печени

В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, которым итраконазол был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение итраконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск поражения печени. Рекомендуется проводить наблюдение за уровнем лабораторных параметров функции печени у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени или пациентов, у которых отмечались проявления гепатотоксичности других лекарственных средств. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный Т_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек

Данные по применению итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Пациенты с иммунодефицитом

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, пациентов со СПИД или перенесших операцию по трансплантации органов. Таким образом, доза должна быть скорректирована в зависимости от клинической картины у этой группы пациентов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни

Вследствие фармакокинетических характеристик (см. раздел "Фармакокинетика") итраконазола в виде капсул его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу жизни пациентов.

Пациенты со СПИД

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих СПИД, у которых существует риск рецидива, ранее получавших лечение по поводу системных грибковых инфекций.

Применение в педиатрической практике

Поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после завершения его применения.

Периферическая невропатия

Лечение следует прекратить при возникновении периферической невропатии, которая может быть связана с приемом итраконазола.

При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Пациенты пожилого возраста

Данные по применению итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется назначать препарат только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется при подборе дозы для пациентов пожилого возраста обратить внимание на частоту снижения функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Потеря слуха

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. раздел "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Способность к зачатию

В исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность итраконазола.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2.5 мг/кг 2 раза/сут. Как следствие, терапевтическая C_ss итраконазола в плазме крови может не достигаться. C_ss >250 нг/мл достигались приблизительно у 50% пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию итраконазолом в виде капсул следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. раздел "Побочное действие"). При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное средство «Рыбий жир» не рекомендуется применять одновременно с другими витаминными препаратами, содержащими витамины А и D, во избежание передозировки данных витаминов.

Продолжительное применение в высоких дозах приводит к хроническому гипервитаминозу. При профилактическом применении витамина D необходимо иметь в виду возможность передозировки, особенно у детей.

В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать. В одной капсуле препарата содержится 500 ME витамина А и 50 MF, витамина D.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение препарата не влияет на способность к управлению транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Итраконазол - препарат с высоким потенциалом лекарственного взаимодействия. Ниже описаны различные виды лекарственного взаимодействия и связанные с ними общие рекомендации. Кроме того, представлена таблица с примерами лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с итраконазолом, организованная по группам препаратов для более простого использования. Список примеров не является всеобъемлющим, поэтому при совместном применении каких-либо препаратов с итраконазолом следует изучить инструкции по их применению на предмет информации, связанной с метаболизмом, путями лекарственного взаимодействия, потенциальными рисками и специфическими действиями в отношении совместного применения. Итраконазол метаболизируется в первую очередь за счет изофермента CYP3A4. Другие вещества, использующие данный метаболический путь или изменяющие активность изофермента CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. При одновременном применении итраконазола с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3A4 может снижаться биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола, так что может быть снижена эффективность. Совместное применение с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 может повысить биодоступность итраконазола, приводя к более выраженным или длительным фармакологическим эффектам итраконазола.

Всасывание итраконазола снижается у пациентов со сниженной кислотностью желудка. Препараты, снижающие кислотность желудка, нарушают всасывание итраконазола из капсул. Чтобы противостоять данному эффекту, рекомендуется принимать итраконазол в капсулах с кислым напитком (например, недиетической колой), если принимаются препараты для снижения кислотности желудка (см. раздел "Особые указания").

Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол являются мощными ингибиторами CYP3A4. Итраконазол является ингибитором лекарственных транспортных молекул Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, и транспорт препаратов Р-гликопротеином и/или BCRP, в результате чего может возрастать концентрация этих препаратов и/или их активных метаболитов в плазме при одновременном применении с итраконазолом. Повышение концентраций в плазме может усиливать или пролонгировать как терапевтические, так и нежелательные эффекты этих препаратов. Для некоторых препаратов совместное применение с итраконазолом может привести к снижению концентрации препарата в плазме. В результате этого эффективность препаратов может быть снижена.

После отмены терапии итраконазолом концентрация в плазме снижается ниже предела определения в течение 7-14 дней в зависимости от доз и длительности терапии. У пациентов с циррозом печени или лиц, получавших ингибиторы CYP3A4, концентрация в плазме снижается медленнее. Это особенно важно учитывать при начале терапии препаратами, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Применимы следующие общие рекомендации, если в таблице не указано иное:

• "противопоказано" - ни при каких обстоятельствах нельзя применять препарат одновременно с итраконазолом. Это относится к следующим препаратам: субстраты изофермента CYP3A4, у которых может возрастать концентрация в плазме с пролонгацией или усилением терапевтических и/или нежелательных эффектов до возникновения потенциально серьезных ситуаций (см. раздел "Противопоказания");
• "не рекомендуется" - рекомендуется избегать применения препарата, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск. Если совместного применения нельзя избежать, рекомендуется клиническое наблюдение, дозы итраконазола и/или одновременно принимаемых препаратов следует корректировать по мере необходимости. По возможности рекомендуется определять концентрацию в плазме. Это относится к следующим препаратам: умеренные или мощные индукторы изофермента CYP3A4 - не рекомендуется назначение за 2 недели до и в течение лечения итраконазолом; субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, повышение или снижение концентраций которых в плазме может привести к значительному риску - не рекомендуется назначение во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом;
• "с осторожностью" - рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении препарата с итраконазолом. При одновременном применении рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом и корректировать дозы итраконазола и/или сопутствующих препаратов по мере необходимости. Если возможно, рекомендуется определять концентрации в плазме. Это относится к следующим препаратам: препараты, снижающие кислотность желудка (только для итраконазола в капсулах); умеренные или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4; субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, для которых повышение или снижение концентрации в плазме может привести к клинически значимому риску.

Примеры взаимодействующих препаратов представлены в таблице ниже. Препараты, перечисленные в таблице, выбраны на основе данных исследований лекарственного взаимодействия или клинических случаев, а также потенциального лекарственного взаимодействия на основе механизма действия.

Примечание

Среднее повышение концентрации:

↑: <100% (<2 раза);

↑↑: 100-400% (≥2 раза и <5 раз);

↑↑↑: 400-900% (≥5 раз и <10 раз);

↑↑↑↑: ≥10 раз.

Среднее снижение концентрации:

↓: <40%;

↓↓: 40-80%;

↓↓↓: >80%.

Отсутствие эффекта: ↔.

Для описания эффекта (средняя колонка) указано название исходного лекарственного вещества, даже если эффект относится к активному компоненту или активному метаболиту пролекарства.

^a Для препаратов со стрелками в скобках оценка основана на механизме лекарственного взаимодействия и информации о клиническом лекарственном взаимодействии с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 и/или ингибиторами Р-гликопротеина или BCRP, а также на данных моделирования, клинических случаев и/или экспериментов in vitro. Для других перечисленных препаратов оценка основана на данных клинического лекарственного взаимодействия препарата с итраконазолом.

^b Параметры фармакокинетики не установлены.

^с Связанные с препаратом нежелательные лекарственные реакции представлены в соответствующей инструкции по применению.

Дети

Лекарственное взаимодействие изучено только у взрослых.

Активность витамина D может снижаться при его одновременном применении с противосудорожными средствами или барбитуратами.

При одновременном применении с эстрогенами повышается риск гипервитаминоза А.

Витамин А понижает противовоспалительное действие глюкокортикоидов.

Ослабляет эффект препаратов кальция, бензодиазепинов и увеличивает риск развития гиперкальцемии.

Колестирамин, колестипол, минеральные масла, неомицин уменьшают абсорбцию витамина А.

Изотретиноин увеличивает риск возникновения токсического эффекта.

Одновременное применение тетрациклина и витамина А в высоких дозах (50 тыс. ЕД и выше) увеличивают риск развития внутричерепной гипертензии.

Могут снизить запасы витамина А в организме высокие дозы витамина Е.

При гинервитаминозе D возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска аритмии.

Под влиянием барбитуратов (в том числе фенобарбитала), фенитоипа, примидона потребность в витамине D может значительно повышаться.

Длительная терапия препаратом на фоне одновременного применения алюминий- и магнийсодержащих антацидов увеличивает концентрацию витаминов А и D в крови. Кальцитонин, бисфосфонаты, изониазид, рифампицин, пликамицин, глюкокортикостероиды снижают эффект препарата.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск развития гиперфосфатемии. При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч.; с пероральными формами тетрациклинов - не менее 3 ч.

Симптомы, наблюдаемые при передозировке итраконазола, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию. Итраконазол не выводится из организма при гемодиализе. Рекомендуется обратиться в токсикологический центр с целью коррекции лечения при передозировке итраконазолом.

Симптомы острой передозировки витамином А: двоение в глазах, головокружение, диарея, раздражительность, остеопороз, кровоточивость десен, сухость и изъязвление слизистой оболочки полости рта, шелушение губ, кожи, спутанность сознания, повышение внутричерепного давления.

Симптомы хронической интоксикации: потеря аппетита, боль в костях, трещины и сухость кожи, сухость слизистой оболочки полости рта, гастралгия, рвота, гипертермия, астения, утомляемость, дискомфорт, головная боль, фоточувствительность, поллакиурия, никтурия, полиурия, раздражительность, выпадение волос, желто-оранжевые пятна на подошвах, ладонях, в области носогубного треугольника, гепатотоксические явления, внутриглазная гипертензия, олигоменорея, портальная гипертензия, гемолитическая анемия, изменения на рентгенограммах костей, судороги.

Симптомы острой интоксикации витамином D (ранние): сухость слизистой полости рта, жажда, запор или диарея, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, усталость, слабость, адинамия, гиперкальциемия, гиперкальциурия, дегидратация; (поздние): боль в костях, помутнение мочи, повышение артериального давления, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, потеря веса, редко - психоз и изменение настроения.

Симптомы хронической интоксикации: кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и хроническая сердечная недостаточность; у детей - нарушение роста.

Лечение: отмена препарата, диета с низким содержанием кальция, потребление больших количеств жидкости. Симптоматическое лечение. Специфический антидот неизвестен.