Итраконазол и Кадсила
Результат проверки совместимости препаратов Итраконазол и Кадсила. Дана оценка групповой и лекарственной несовместимости, потенциальных побочных эффектов, а также возможность одновременного приема двух лекарств вместе.
Итраконазол
- Торговые наименования: Итраконазол, Итраконазол Сандоз, Итраконазол-АКОС, Итраконазол-Ратиофарм, Итраконазол-Эдвансд
- Действующее вещество (МНН): итраконазол
- Группа: Ингибиторы микросомальных ферментов печени; Ингибиторы P450 - CYP3A4; Противогрибковые
Взаимодействует с препаратом Кадсила
- Торговые наименования: Кадсила
- Действующее вещество (МНН): трастузумаб эмтанзин
- Группа: Противоопухолевые
Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плазме, действием, побочными эффектами. В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.
- непрямые антикоагулянты;
- ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
- некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;
- метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как верапамил и производные дигидропиридина;
- некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус (также известный как рапамицин);
- некоторые метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ- КоА такие, как аторвастатин;
- некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон;
- другие препараты: днгоксин, карбамазепин, буспирон алфентанил, алпразолам, бротшолам, мидазолам для внутривенного введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, цилостазол, дизолирамнд, элетрнптан, галофатрин, репаглинид.
Кадсила
- Торговые наименования: Кадсила
- Действующее вещество (МНН): трастузумаб эмтанзин
- Группа: Противоопухолевые
Взаимодействует с препаратом Итраконазол
- Торговые наименования: Итраконазол, Итраконазол Сандоз, Итраконазол-АКОС, Итраконазол-Ратиофарм, Итраконазол-Эдвансд
- Действующее вещество (МНН): итраконазол
- Группа: Ингибиторы микросомальных ферментов печени; Ингибиторы P450 - CYP3A4; Противогрибковые
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).
Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно три Т1/2 препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).
Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Сравнение Итраконазол и Кадсила
Сравнение препаратов Итраконазол и Кадсила позволяет выявить сходства и различия в их составе, показаниях и противопоказаниях, использовании у взрослых и детей, а также при беременности и кормлении грудью. Ниже представлена сравнительная характеристика дженериков и гомологов обоих лекарственных средств в наглядной таблице результатов. Этот анализ поможет определить, какой препарат лучше применять при конкретном заболевании или для облегчения симптомов болезни.
Показания | |
---|---|
Поражение кожи и слизистых оболочек: вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, дерматомикозы, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грибковый кератит. Онихомикоз, вызванный дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами. Системные микозы (включая системный аспергиллез, кандидоз). Криптококкоз (включая криптококковый менингит) - у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС итраконазол должен применяться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны. Гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие, редко встречающиеся системные и тропические микозы. |
|
Режим дозирования | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Внутрь. Сразу после еды. Капсулы проглатывают целиком. Выведение препарата итраконазол из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций. Продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической картины лечения:
|
Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб). Препарат Кадсила должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила . Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы. В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила ) и номер серии. Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом. Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде в/в капельной инфузии. Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 мин после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов. Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 мин, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 мин после окончания инфузии. Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции. В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Длительность терапии У пациентов с ранним раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности. У пациентов с метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Пропуск в плановом введении При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузий может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями. Коррекция дозы Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила . Соответствующие рекомендации приведены ниже в таблицах 1-2. Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя. Таблица 1. Схема снижения дозы препарата Кадсила Открыть таблицу
Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила Открыть таблицу
* Перед началом терапии препаратом Кадсила . Особые указания по дозированию Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных. Эффективность и безопасность препарата Кадсила у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности (КК <30 мл/мин), не установлена. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется (см. подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакокинетика"). Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата (см. раздел "Особые указания"). Подготовка к введению Препарат Кадсила вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат Кадсила несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Препарат Кадсила нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата Кадсила совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс). При проведении инфузии с использованием 0.9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0.2-0.22 мкм. В случае использования 0.45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0.2-0.22 мкм не требуется. Раствор препарата Кадсила не содержит консервантов и предназначен для однократного использования. Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий
Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски. Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2-8°С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Не замораживать! Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать. Инструкция по приготовлению раствора для инфузии
Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (мг/кг) / 20 (мг/мл) (концентрация восстановленного раствора)
Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0.9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц. Не замораживать! |
Противопоказания | |
---|---|
Повышенная чувствительность к итраконазолу; одновременный прием препаратов-субстратов изофермента CYP3A4, таких как левацетилметадол, метадон, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин, телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени, тикагрелор; галофантрин; астемизол, мизоластин, терфенадин, алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан, иринотекан, луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам, бепридил, фелодипин, лерканидипин, низолдипин, ивабрадин, ранолазин, эплеренон, цизаприд, домперидон, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени, колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек; хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций); детский возраст до 3 лет; беременность, период грудного вскармливания. Совместное применение итраконазола с препаратами-субстратами изофермента CYP3A4 может увеличивать концентрацию итраконазола в плазме, усиливать или пролонгировать терапевтический и нежелательные эффекты, которые могут вызывать потенциально опасную ситуацию (например, повышение концентрации в плазме некоторых препаратов может вызвать удлинение интервала QT и сердечную тахиаритмию, включая желудочковую аритмию типа "пируэт". С осторожностью Цирроз печени, тяжелые нарушения функции печени и почек, повышенная чувствительность к другим азолам, пациенты пожилого возраста, дети страше 3 лет. |
С осторожностью: нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести; значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; дисфункция левого желудочка; одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии. |
Побочное действие | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции. Со стороны обмена веществ: очень редко - гипертриглицеридемия. Со стороны нервной системы: очень редко - тремор. Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения (включая нечеткое зрение, диплопию). Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - стойкая или временная потеря слуха. Со стороны сердца: очень редко - хроническая сердечная недостаточность. Со стороны дыхательной системы: часто - одышка. Со стороны ЖКТ: очень редко - панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность. Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение активности КФК крови. |
Ранний рак молочной железы Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются повышенная утомляемость, тошнота, повышение активности печеночных аминотрансфераз, костно-мышечная боль, кровотечение, тромбоцитопения, головная боль, периферическая невропатия и артралгия. Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE, версия 3) являются тромбоцитопения и повышение АД. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000). Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция левого желудочка, повышение АД. Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение, кашель; часто - одышка, пневмонит. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, периферическая невропатия, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия). Психические нарушения: очень часто - бессонница. Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, сухость глаз, затуманивание зрения, конъюнктивит. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, стоматит, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе; часто - диспепсия. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - узловая регенеративная гиперплазия. Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь. Со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность. Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции, радиационный пневмонит. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение общего билирубина. Прочие: очень часто - кровотечения*, повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто - озноб, периферические отеки; нечасто - астения. * Включая одно явление с летальным исходом. Изменения лабораторных показателей Таблица 3. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила в клиническом исследовании Открыть таблицу
Метастатический рак молочной железы Наиболее частыми (>0.5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота. Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE) являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE). Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения. Со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность. Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия. Психические нарушения: очень часто - бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль; часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти. Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция левого желудочка, повышение АД. Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит (интерстициальная болезнь легких). Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности ЩФ в крови. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции. Прочие: очень часто - кровотечения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; нечасто - экстравазация в месте инфузии. Информация по отдельным нежелательным реакциям Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ) Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми. Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии. Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24.2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила . Повышение активности АСТ и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4.2% и 2.7% пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Как правило, нарушения функции печени ≥3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила в рекомендуемой или сниженной дозе. Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC), Сmax трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от Сmax DM1 не наблюдалось. Нарушение функции левого желудочка сердца Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила составила 2.2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.4%. Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%. Инфузионные реакции Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: "приливы", озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия. Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила составила 4.0%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4 степени тяжести не отмечено. Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии. Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы. Реакции гиперчувствительности Частота реакций гиперчувствительности составила 2.6%, при этом реакции гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. Кровотечения Частота тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составила 2.2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом. Тромбоцитопения Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24.9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила (2.6%). Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (≥75000/мм3) к моменту следующего введения препарата Кадсила . Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов - выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (<50000/мм3) на фоне терапии препаратом Кадсила составила 8.7%. Экстравазация При применении препарата Кадсила наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения. Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести. При проведении инфузии препарата Кадсила следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила отсутствует. Изменения лабораторных показателей Таблица 4. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила Открыть таблицу
|
Фармакологическое действие | |
---|---|
Итраконазол - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый эффект итраконазола. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами: Candida spp. (включая Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включая Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii и Trichosporon spp. Итраконазол также показал активность в отношении Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. и других дрожжевых и грибковых инфекций. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. In vitro род Candida несколько изолированно показывал однозначную резистентность к итраконазолу. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp. Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы не обязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу. |
Механизм действия Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC. Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5. Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2). После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток. Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1. Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fсγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает "слущивание" внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2. DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка. Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови. Данные доклинического изучения безопасности Генотоксичность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности. Репродуктивная токсичность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1. Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина. Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на препарат Кадсила . В клинических исследованиях у 5.1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила в одной и более временных точках после инфузии. По результатам нескольких клинических исследований у 6.4% пациентов были выявлены антитела к препарату Кадсила . В клиническом исследовании при метастатическом раке молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 5.2% пациентов; у 13 из них антитела были нейтрализующими. В клиническом исследовании адъювантной терапии раннего рака молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 3.7% пациентов; у 5 из них антитела были нейтрализующими. Поскольку частота образования антител к препарату была низкой, нельзя сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность терапии препаратом Кадсила . |
Фармакокинетика | |
---|---|
Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Cmax неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема капсулы. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. Связывание итраконазола с белками плазмы составляет 99.8%, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99.6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0.2% итраконазола. Кажущийся Vd >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости. Итраконазол подвергается активному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола. Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной в/в. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого итраконазола после перорального приема, выведение неизменного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы. Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса лечения. |
Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина не показал различий в экспозиции препарата Кадсила в зависимости от статуса заболевания (метастатический рак молочной железы и ранний рак молочной железы (адъювантная терапия)). Всасывание Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались. При в/в введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые три недели средняя Cmax трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови в цикле 1 составила 83.4 (±16.5) мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72.6 (±24.3) мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы. Распределение Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. После в/в введения Vd трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы. После многократного в/в введения каждые 3 недели кумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось. Метаболизм В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина Р. Выведение После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0.68 л/сут, T1/2 - приблизительно 4 сут. У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата. Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях - Response Evaluation Criteriain Solid Tumors), исходная концентрация "отщепленного" внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность ACT в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени - с мочой. Фармакокинетика у особых групп пациентов Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила отдельно не изучалось. Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет. Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа КК не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин), ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным. Нарушение функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3.6 мг/кг препарата Кадсила пациентам с метастатическим HER 2- положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс А по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1.5×ВГН и/или АЛТ или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени. Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени. Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38% и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени, соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) специальные фармакокинетические исследования препарата Кадсила не проводили, данные по популяционной фармакокинетике отсутствуют. |
Аналоги и гомологи | |
---|---|
Применение при беременности и кормлении | |
---|---|
При беременности итраконазол применяют только при системных микозах, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста в период применения итраконазола рекомендуется использовать контрацептивные средства. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях установлено, что итраконазол оказывает эмбриотоксическое действие и вызывает аномалии развития плода. |
Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила , должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила и в течение 7 мес после введения последней дозы. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности негативного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила , то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб эмтанзин с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила . |
Применение у детей | |
---|---|
Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет. Поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, применение у детей старше 3 лет рекомендуется только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск. |
Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет. |
Применение у пожилых | |
---|---|
С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста. |
Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных. |
Особые указания | |
---|---|
В исследовании итраконазола для в/в введения у здоровых добровольцев отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии итраконазола. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола. При суточной дозе итраконазола 400 мг/сут наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ИБС, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата необходимо прекратить. Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении итраконазола и метадона. Блокаторы кальциевых каналов могут обладать отрицательным инотропным эффектом, который может быть аддитивным по отношению к эффекту итраконазола. Кроме того, итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска застойной сердечной недостаточности. Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, к возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе "Лекарственное взаимодействие". Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол. В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, которым итраконазол был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение итраконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск поражения печени. Рекомендуется проводить наблюдение за уровнем лабораторных параметров функции печени у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени или пациентов, у которых отмечались проявления гепатотоксичности других лекарственных средств. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный Т1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу. Данные по применению итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата. Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, пациентов со СПИД или перенесших операцию по трансплантации органов. Таким образом, доза должна быть скорректирована в зависимости от клинической картины у этой группы пациентов. Вследствие фармакокинетических характеристик итраконазола в виде капсул его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу жизни пациентов. Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих СПИД, у которых существует риск рецидива, ранее получавших лечение по поводу системных грибковых инфекций. Лечение следует прекратить при возникновении периферической невропатии, которая может быть связана с приемом итраконазола. При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом. Данные по применению итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется назначать препарат только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется при подборе дозы для пациентов пожилого возраста обратить внимание на частоту снижения функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима. У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2.5 мг/кг 2 раза/сут. Как следствие, терапевтическая Css итраконазола в плазме крови может не достигаться. Css >250 нг/мл достигались приблизительно у 50% пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию итраконазолом в виде капсул следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию. Использование в педиатрии Поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, применение у детей рекомендуется только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности. |
Препарат Кадсила следует назначать только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH). Терапия препаратом Кадсила должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии. Нарушения со стороны легких При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная интерстициальная болезнь легких или пневмонит, за исключением случаев радиационного пневмонита у пациентов, получающих адъювантную терапию препаратом Кадсила , когда терапию следует полностью прекратить при развитии радиационного пневмонита ≥3 степени или 2 степени, не разрешившегося после стандартного лечения (см. раздел "Режим дозирования"). У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, а также получающих сопутствующую лучевую терапию легких, риск развития нарушений со стороны легких может быть повышен. Гепатотоксичность Гепатотоксичность препарата Кадсила в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4 степени, для которого характерен эффект накопления. Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой регенеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила . У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе "Режим дозирования". Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2.5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН. Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) - редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа. Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ. Дисфункция левого желудочка На фоне терапии препаратом Кадсила повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности. Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были: возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м2). Перед назначением препарата Кадсила , а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию. Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения. В наблюдательном исследовании в рамках реальной клинической практики у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40-49% на исходном уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Решение о применении препарата Кадсила у пациентов с метастатическим раком молочной железы и низким значением ФВЛЖ должно быть принято только после всесторонней оценки соотношения пользы и риска; у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию средца. В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила приведены в разделе "Режим дозирования". Инфузионные реакции У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены. В ходе лечения препаратом Кадсила , в особенности во время первой инфузий, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: "приливами", ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или 1-го дня после окончания инфузий. При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила следует прервать до полного разрешения симптомов. При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила следует полностью отменить. Реакции гиперчувствительности У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены. В ходе лечения препаратом Кадсила следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций. Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила следует полностью отменить. Кровотечения При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в т.ч. в ЦНС, дыхательной системе, ЖКТ. Отдельные случаи закончились летальным исходом. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. В случаях, когда одновременное применение указанных лекарственных средств с препаратом Кадсила необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг. Тромбоцитопения Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила . Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии. Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм3, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила . Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм3 перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3 и более степени тяжести (<50000/мм3) терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1 степени тяжести (≥75000/мм3). Нейротоксичность Зарегистрированы случаи периферической невропатии, большинство из которых имели 1 степень тяжести. В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная невропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с периферической невропатией ≥3 степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила следует прервать в случае развития периферической невропатии 3 или 4 степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2 степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности. Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2 Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов с ECOGPS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных. Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата Кадсила в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Следует придерживаться локальной практики по утилизации. Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и игл:
Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности, а также расходных материалов, должно проводиться в соответствии с локальными требованиями. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, головной боли, головокружения, бессонницы, повышенной утомляемости и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами. |
Лекарственное взаимодействие | |
---|---|
1. Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудка, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул. 2. Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола. Итраконазол в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4. Исследованием было установлено, что в этих случаях бнодоступность итраконазола и пирокснитраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами микросомальных ферментов печени, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако, аналогичные результаты можно предположить. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола. 3. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств. Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, расщепляемых изоферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности. Это необходимо принимать во внимание при обсуждении мигрирующего эффекта итраконазола на сопутствующие лекарственные средства. Примерами таких лекарств являются: Препараты, которые нельзя назначать одновременно с итраконазолом:
Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плазме, действием, побочными эффектами. В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.
Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено. Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона. 4. Влияние на связь белками плазмы. Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин при связывании с белками плазмы. |
Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина). Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует. Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно три Т1/2 препарата-ингибитора изофермента CYP3A4). Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. |
Несовместимые препараты | |
---|---|
Совместимые лекарства | |
---|---|
Передозировка | |
---|---|
Данные отсутствуют. При случайной передозировке следует применять поддерживающие меры. В течение первого часа провести промывание желудка и, если это необходимо, назначить активированный уголь. Итраконазол не выводится при гемодиализе. Какого-либо специфического антидота не существует. |
Симптомы: сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила , большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией. Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила не установлены. Лечение: антидот для лечения передозировки препарата Кадсила неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения. |
Автор множества медицинских проектов, созданных для помощи врачам и их пациентам, врач-терапевт Шкутко Павел Михайлович. Закончил Белорусский Государственный Медицинский Университет в 2005 году. Стаж работы в государственной и частной медицине более 19 лет. Биография и достижения доктора по ссылке.
Безопасность вашего лечения является приоритетом нашего сервиса проверки совместимости лекарств Апамед, поэтому мы регулярно обновляем базу данных актуальной информацией, чтобы в ней отражались последние медицинские рекомендации. Наши рецензенты используют разнообразные источники в своей повседневной работе, включая сайты профессиональной информации: Pubmed и Cochrane, а также российские справочники лекарств: Vidal, Справочник РЛС, Лекарственный справочник ГЭОТАР.