Итраконазол и Помегара

Поражение кожи и слизистых оболочек: вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, дерматомикозы, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грибковый кератит.

Онихомикоз, вызванный дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.

Системные микозы (включая системный аспергиллез, кандидоз).

Криптококкоз (включая криптококковый менингит) - у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС итраконазол должен применяться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны.

Гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие, редко встречающиеся системные и тропические микозы.

• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями;
• заболевания, сопровождающиеся повышенной активностью остеокластов: костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и множественная миелома;
• костная болезнь Педжета.

Внутрь. Сразу после еды. Капсулы проглатывают целиком.

Выведение препарата итраконазол из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций. Продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической картины лечения:

• при вульвовагинальном кандидозе - 200 мг 2 раза в сут в течение 1 дня или 200 мг 1 раз в сут в течение 3 дней;
• при дерматомикозах - 200 мг 1 раз в сут в течение 7 дней или 100 мг 1 раз в сут в течение 15 дней;
• поражения высококератинизированных участков кожи (дерматофития стоп и кистей) -200 мг 2 раза в сут в течение 7 дней или 100 мг 1 раз в сут в течение 30 дней;
• при отрубевидном лишае - 200 мг 1 раз сут в течение 7 дней;
• при кандидозе слизистой оболочки полости рта - 100 мг 1 раз в сут в течение 15 дней (в некоторых случаях у иммунокомпромитированных лиц биодоступность итраконазола может снижаться, что иногда требует удвоения дозы);
• при кератомикозах - 200 мг 1 раз в сут в течение 21 дня (длительность лечения зависит от клинического ответа);
• при онихомикозе - 200 мг 1 раз в сут в течение 3 месяцев или 200 мг 2 раза в сут в течение 1 недели на курс;
• при поражении ногтей на ногах (независимо от наличия поражения ногтей на руках) проводят 3 курса с интервалом 3 недели. При поражении ногтей только на руках проводят 2 курса с интервалом 3 недели;
• элиминация итраконазола из кожи и ногтей медленная; оптимальный клинический ответ при дерматомикозах достигается через 2-4 месяца после завершения лечения, при онихомикозах - 6-9 месяцев;
• при системном аспергиллезе - 200 мг/сут в течение 2-5 месяцев; при прогрессировании и диссеминации заболевания дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сут;
• при системном кандидозе - 100-200 мг 1 раз в сут в течение 3 недель - 7 месяцев, при прогрессировании и диссеминации заболевания дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сут;
• при системном криптококкозе без признаков менингита - 200 мг 1 раз в сут в течение 2-12 месяцев. При криптококковом менингите - 200 мг 2 раза в сут в течение 2-12 месяцев;
• лечение гистоплазмоза начинают с 200 мг 1 раз в сут, поддерживающая доза - 200 мг 2 раза в сут в течение 8 месяцев;
• при бластомикозе - 100 мг 1 раз в сут, поддерживающая доза - 200 мг 2 раза в сут в течение 6 месяцев;
• при споротрихозе - 100 мг 1 раз в сут в течение 3 месяцев;
• при паракокцидиоидозе - 100 мг 1 раз в сут в течение 6 месяцев;
• при хромомикозе -100-200 мг 1 раз в сут в течение 6 месяцев;
• детям назначают, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Препарат вводят в/в в виде инфузии со скоростью введения не более 1 мг/мин.

У взрослых и пациентов пожилого возраста при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, перед началом применения Помегары или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0.9% раствора натрия хлорида. Суммарная доза Помегары, используемая в течение курса лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Ниже в таблице приведены рекомендации по выбору необходимой дозы памидроновой кислоты в зависимости от значений концентрации кальция в сыворотке крови.

Суммарная доза Помегары может быть введена как за 1 раз, так и в виде нескольких инфузий, осуществляемых в течение 2-4 последовательных дней. Максимальная курсовая доза препарата (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно наблюдается через 24-48 ч после введения памидроновой кислоты, нормализация этого показателя - в течение 3 -7 дней. Если нормализация уровня кальция в крови в пределах указанного времени не достигается, возможно дополнительное введение препарата. Длительность сохранения полученного эффекта у отдельных больных различна. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы терапии памидроновой кислоты. С увеличением числа курсов введения эффективность памидроновой кислоты может снижаться.

При костных метастазах злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и миеломной болезни рекомендуемая доза составляет 90 мг, 1 раз в 4 недели. У пациентов с костными метастазами злокачественных опухолей, получающих химиотерапию с 3-недельными интервалами, Помегара в дозе 90 мг также может применяться с 3-недельными интервалами.

При костной болезни Педжета рекомендуемая суммарная доза Помегары при проведении курса лечения составляет 180-210 мг. Суммарная доза препарата, составляющая 180 мг, может быть введена либо в виде 6 инфузий (по 30 мг 1 раз в неделю), либо в виде 3 инфузий (по 60 мг 1 раз в 2 недели). Если предположительно суммарная доза должна составить 210 мг, то для первого введения рекомендуется применять дозу 30 мг. Данный режим дозирования (но уже с пропуском начальной дозы 30 мг) можно повторять через 6 мес до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения.

Памидроновую кислоту не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии, если потенциальная польза применения превышает риск возможных осложнений. У пациентов с легкими (КК 61-90 мл/мин) или умеренно (КК 30-60 мл/мин) выраженными нарушениями функции почек, коррекции режима дозирования препарата не требуется. Скорость инфузии памидроновой кислоты у таких пациентов не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч). При появлении симптомов нарушения функции почек, терапия памидроновой кислотой должна быть отменена до восстановления функции почек (превышение концентрации креатинина не более чем на 10% от исходного уровня).

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции режима дозирования препарата не требуется.

Правила приготовления инфузионного раствора

Содержимое флакона перед введением следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим кальций (например, 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) до концентрации не превышающей 90 мг/250 мл.

Повышенная чувствительность к итраконазолу; одновременный прием препаратов-субстратов изофермента CYP3A4, таких как левацетилметадол, метадон, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин, телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени, тикагрелор; галофантрин; астемизол, мизоластин, терфенадин, алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан, иринотекан, луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам, бепридил, фелодипин, лерканидипин, низолдипин, ивабрадин, ранолазин, эплеренон, цизаприд, домперидон, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени, колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек; хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций); детский возраст до 3 лет; беременность, период грудного вскармливания.

Совместное применение итраконазола с препаратами-субстратами изофермента CYP3A4 может увеличивать концентрацию итраконазола в плазме, усиливать или пролонгировать терапевтический и нежелательные эффекты, которые могут вызывать потенциально опасную ситуацию (например, повышение концентрации в плазме некоторых препаратов может вызвать удлинение интервала QT и сердечную тахиаритмию, включая желудочковую аритмию типа "пируэт".

С осторожностью

Цирроз печени, тяжелые нарушения функции печени и почек, повышенная чувствительность к другим азолам, пациенты пожилого возраста, дети страше 3 лет.

• беременность (за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни);
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (опыт применения у детей отсутствует);
• повышенная чувствительность к памидроновой кислоте или другим бисфосфонатам, а также к другим ингредиентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - тремор.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения (включая нечеткое зрение, диплопию).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердца: очень редко - хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение активности КФК крови.

Побочные реакции при применении памидроновой кислоты обычно слабо выражены и имеют временный характер. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются бессимптомная гипокальциемия и лихорадка (повышение температуры тела на 1-2°С), обычно развивающиеся в первые 48 ч после инфузии препарата. Лихорадка обычно проходит самостоятельно и не требует лечения.

Критерии оценки частоты нежелательных явлений: очень часто (≥10%), часто (от ≥1% до <10%), иногда (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%), очень редко (<0.001%), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения; очень редко - лейкопения.

Аллергические реакции: иногда - аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм, одышку, отек Квинке; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, тетания (как проявления гипокальциемии), головная боль, бессонница или повышенная сонливость; иногда - судороги, ажитация, головокружение; очень редко - спутанность сознания, зрительные галлюцинации.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит; иногда - увеит (ирит, иридоциклит); очень редко - склерит, эписклерит, ксантопсия (видение предметов в желтом цвете).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное повышение АД; иногда - выраженное снижение АД; очень редко - одышка, отек легких (как признаки левожелудочковой недостаточности), отеки (как признак застойной сердечной недостаточности) вследствие перегрузки вводимой жидкостью.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор, гастрит; иногда - диспепсия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; иногда - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - транзиторные боли в костях, боли в суставах, миалгии; иногда - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделителъной системы: иногда - острая почечная недостаточность; редко - фокальный сегментарный гломерулосклероз, включая коллаптоидный вариант, нефротический синдром; очень редко - обострение сопутствующих заболеваний почек, гематурия.

Лабораторные показатели: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; иногда - изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Инфекции: очень редко - реактивация латентных вирусных инфекций (Herpes simplex, Herpes zoster).

Местные реакции: часто - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения препарата.

Прочие: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами; очень редко - развитие остеонекроза (преимущественно челюсти, обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Итраконазол - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый эффект итраконазола.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами: Candida spp. (включая Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включая Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii и Trichosporon spp. Итраконазол также показал активность в отношении Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. и других дрожжевых и грибковых инфекций.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. In vitro род Candida несколько изолированно показывал однозначную резистентность к итраконазолу.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы не обязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.

Памидроновая кислота является ингибитором резорбции костной ткани, опосредуемой остеокластами. Памидроновая кислота образует стойкое соединение с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что и in vivo торможение резорбции костной ткани может, по крайней мере, частично, объясняться связыванием памидроновой кислоты с минеральными веществами. Памидроновая кислота тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их последующее превращение в зрелые остеокласты, ответственные за резорбцию этой ткани.

У пациентов со злокачественными новообразованиями памидроновая кислота подавляет остеолиз и при наличии гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает уровни кальция и фосфора в сыворотке крови и уменьшает их выведение, а также выведение гидроксипролина с мочой.

Препарат, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. C_max неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема капсулы. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. Связывание итраконазола с белками плазмы составляет 99.8%, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99.6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0.2% итраконазола. Кажущийся V_d >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости. Итраконазол подвергается активному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной в/в. На основании результатов изучения фармакокинетики ¹⁴С-меченого итраконазола после перорального приема, выведение неизменного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Памидроновая кислота имеет высокое сродство к кальцифицированным тканям, которые считаются "местом кажущейся элиминации" памидроновой кислоты.

После начала инфузии концентрация памидроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, а по окончании инфузии - так же быстро снижается. Кажущийся T_1/2 памидроновойкислоты в плазме составляет около 0.8 ч. Поэтому равновесная концентрация памидроновой кислоты достигается при длительности инфузии более 2-3 ч. Кумуляция памидроновой кислоты в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата.

Связывание циркулирующей памидроновой кислоты с белками плазмы крови составляет около 54% и повышается в случае превышения верхнего предела нормального значения концентрации кальция в крови.

Считается, что памидроновая кислота не подвергается биотрансформации и выводится почти исключительно почками. После в/в инфузии примерно 20-55% введенной дозы памидроновой кислоты обнаруживается в моче в течение 72 ч в неизмененном виде. Оставшееся количество задерживается в организме на неопределенно длительное время. Выведение памидроновой кислоты с мочой двухфазно, видимые T_1/2 составляют соответственно 1.6 и 27 ч.

При нарушении функции печени отмечались более высокие средние AUC (39.7%) и C_max (28.6%). Тем не менее, памидроновая кислота все так же быстро выводилась из плазмы. Спустя 12-36 ч после инфузии препарат в плазме не определялся. Поскольку препарат применяется только 1 раз/мес, кумуляции памидроновой кислоты не происходит.

При значительных нарушениях функции почек (КК<30 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается примерно в 3 раза. Хотя скорость экскреции памидроновой кислоты снижается в зависимости от КК, общее количество памидроновой кислоты, выводимое почками, при этом существенно не меняется.

При беременности итраконазол применяют только при системных микозах, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста в период применения итраконазола рекомендуется использовать контрацептивные средства.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях установлено, что итраконазол оказывает эмбриотоксическое действие и вызывает аномалии развития плода.

Клинический опыт применения памидроновой кислоты у беременных женщин отсутствует. Не следует применять препарат при беременности, за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни (данные экспериментальных исследований не выявили тератогенного действия памидроновой кислоты, а также негативного влияния в отношении репродуктивной функции и фертильности).

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет.

Поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, применение у детей старше 3 лет рекомендуется только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

В исследовании итраконазола для в/в введения у здоровых добровольцев отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии итраконазола. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола. При суточной дозе итраконазола 400 мг/сут наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ИБС, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении итраконазола и метадона.

Блокаторы кальциевых каналов могут обладать отрицательным инотропным эффектом, который может быть аддитивным по отношению к эффекту итраконазола. Кроме того, итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска застойной сердечной недостаточности.

Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, к возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, которым итраконазол был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение итраконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск поражения печени. Рекомендуется проводить наблюдение за уровнем лабораторных параметров функции печени у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени или пациентов, у которых отмечались проявления гепатотоксичности других лекарственных средств. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный Т_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу.

Данные по применению итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, пациентов со СПИД или перенесших операцию по трансплантации органов. Таким образом, доза должна быть скорректирована в зависимости от клинической картины у этой группы пациентов.

Вследствие фармакокинетических характеристик итраконазола в виде капсул его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу жизни пациентов.

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих СПИД, у которых существует риск рецидива, ранее получавших лечение по поводу системных грибковых инфекций.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической невропатии, которая может быть связана с приемом итраконазола.

При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Данные по применению итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется назначать препарат только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется при подборе дозы для пациентов пожилого возраста обратить внимание на частоту снижения функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2.5 мг/кг 2 раза/сут. Как следствие, терапевтическая C_ss итраконазола в плазме крови может не достигаться. C_ss >250 нг/мл достигались приблизительно у 50% пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию итраконазолом в виде капсул следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Использование в педиатрии

Поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, применение у детей рекомендуется только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Применение бисфосфонатов, включая памидроновую кислоту, может привести к нарушению функции почек. Из-за риска развития клинически значимых нарушений функции почек, разовая доза не должна превышать 90 мг, также следует соблюдать рекомендованные нормы разведения и скорости введения препарата. Обычно памидроновая кислота в дозе 90 мг в 250 мл инфузионного раствора вводится в течение 2 ч. У пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, дозу памидроновой кислоты, составляющую 90 мг, разводят в 500 мл инфузионного раствора и вводят в течение более 4 ч.

В процессе лечения необходим мониторинг функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина перед каждой инфузией памидроновой кислоты), концентрации электролитов, кальция и фосфора в сыворотке крови.

Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, по причине скрытого гипопаратиреоза.

У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пациентов пожилого возраста, введение дополнительных количеств физиологического раствора может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности. Лихорадка (или гриппоподобный синдром) также может способствовать развитию этого осложнения.

С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с костной болезнью Педжета, у которых повышен риск развития дефицита кальция и витамина D, следует дополнительно назначать эти препараты внутрь.

Несмотря на то, что причинная связь развития остеонекроза при применении бисфосфонатов четко не установлена при терапии памидроновой кислотой следует избегать стоматологических вмешательств.

Памидроновую кислоту не следует применять совместно с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и/или головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1. Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудка, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.

2. Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола. Итраконазол в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4. Исследованием было установлено, что в этих случаях бнодоступность итраконазола и пирокснитраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами микросомальных ферментов печени, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако, аналогичные результаты можно предположить.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.

3. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств. Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, расщепляемых изоферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности. Это необходимо принимать во внимание при обсуждении мигрирующего эффекта итраконазола на сопутствующие лекарственные средства.

Примерами таких лекарств являются:

Препараты, которые нельзя назначать одновременно с итраконазолом:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, левацетилметадол, сертиндол - совместное применение данных лекарственных средств с итраконазолом может вызывать повышение концентрации этих веществ в плазме и увеличивать риск удлинения интервала QT и в редких случаях - возникновение мерцательной аритмии желудочков (torsade des pointes);
• метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ- КоА такие, как симвастатин и ловастатин;
• мидазолам для приема внутрь и триазолам;
• алкалоиды спорыньи такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• блокаторы «медленных» кальциевых каналов - в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию, связанному с общим путем метаболизма с участием изофермента CYP3A4, блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который усиливается при одновременном приеме с итраконазолом.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плазме, действием, побочными эффектами. В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.

• непрямые антикоагулянты;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
• некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;
• метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как верапамил и производные дигидропиридина;
• некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус (также известный как рапамицин);
• некоторые метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ- КоА такие, как аторвастатин;
• некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон;
• другие препараты: днгоксин, карбамазепин, буспирон алфентанил, алпразолам, бротшолам, мидазолам для внутривенного введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, цилостазол, дизолирамнд, элетрнптан, галофатрин, репаглинид.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено. Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

4. Влияние на связь белками плазмы.

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин при связывании с белками плазмы.

Совместное применение памидроновой кислоты с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями.

При комбинированном применении с кальцитонином у больных с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что приводило к более быстрому снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Необходима осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

У больных с миеломной болезнью при совместном применении с толбутамидом возрастает риск развития нарушений функции почек.

Фармацевтическое взаимодействие

Памидроновая кислота может образовывать комплексы с двухвалентными катионами и поэтому ее не следует добавлять в растворы для в/в введения, содержащие кальций (например, с раствором Рингера).

Данные отсутствуют. При случайной передозировке следует применять поддерживающие меры. В течение первого часа провести промывание желудка и, если это необходимо, назначить активированный уголь. Итраконазол не выводится при гемодиализе. Какого-либо специфического антидота не существует.

При превышении рекомендованных доз препарата необходим тщательный контроль за состоянием пациента. Антидот не известен. При развитии клинических признаков гипокальциемии (парестезии, тетания, выраженное снижение АД) следует провести инфузию кальция глюконата.