Итраконазол и Танакан

Поражение кожи и слизистых оболочек: вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, дерматомикозы, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грибковый кератит.

Онихомикоз, вызванный дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.

Системные микозы (включая системный аспергиллез, кандидоз).

Криптококкоз (включая криптококковый менингит) - у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС итраконазол должен применяться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны.

Гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие, редко встречающиеся системные и тропические микозы.

• симптоматическое лечение когнитивных нарушений у взрослых;
• в составе комплексной терапии головокружения вестибулярного происхождения в качестве вспомогательного лечения в дополнение к вестибулярной реабилитации;
• симптоматическое лечение тиннитуса (звон или шум в ушах).

Внутрь. Сразу после еды. Капсулы проглатывают целиком.

Выведение препарата итраконазол из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций. Продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической картины лечения:

• при вульвовагинальном кандидозе - 200 мг 2 раза в сут в течение 1 дня или 200 мг 1 раз в сут в течение 3 дней;
• при дерматомикозах - 200 мг 1 раз в сут в течение 7 дней или 100 мг 1 раз в сут в течение 15 дней;
• поражения высококератинизированных участков кожи (дерматофития стоп и кистей) -200 мг 2 раза в сут в течение 7 дней или 100 мг 1 раз в сут в течение 30 дней;
• при отрубевидном лишае - 200 мг 1 раз сут в течение 7 дней;
• при кандидозе слизистой оболочки полости рта - 100 мг 1 раз в сут в течение 15 дней (в некоторых случаях у иммунокомпромитированных лиц биодоступность итраконазола может снижаться, что иногда требует удвоения дозы);
• при кератомикозах - 200 мг 1 раз в сут в течение 21 дня (длительность лечения зависит от клинического ответа);
• при онихомикозе - 200 мг 1 раз в сут в течение 3 месяцев или 200 мг 2 раза в сут в течение 1 недели на курс;
• при поражении ногтей на ногах (независимо от наличия поражения ногтей на руках) проводят 3 курса с интервалом 3 недели. При поражении ногтей только на руках проводят 2 курса с интервалом 3 недели;
• элиминация итраконазола из кожи и ногтей медленная; оптимальный клинический ответ при дерматомикозах достигается через 2-4 месяца после завершения лечения, при онихомикозах - 6-9 месяцев;
• при системном аспергиллезе - 200 мг/сут в течение 2-5 месяцев; при прогрессировании и диссеминации заболевания дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сут;
• при системном кандидозе - 100-200 мг 1 раз в сут в течение 3 недель - 7 месяцев, при прогрессировании и диссеминации заболевания дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сут;
• при системном криптококкозе без признаков менингита - 200 мг 1 раз в сут в течение 2-12 месяцев. При криптококковом менингите - 200 мг 2 раза в сут в течение 2-12 месяцев;
• лечение гистоплазмоза начинают с 200 мг 1 раз в сут, поддерживающая доза - 200 мг 2 раза в сут в течение 8 месяцев;
• при бластомикозе - 100 мг 1 раз в сут, поддерживающая доза - 200 мг 2 раза в сут в течение 6 месяцев;
• при споротрихозе - 100 мг 1 раз в сут в течение 3 месяцев;
• при паракокцидиоидозе - 100 мг 1 раз в сут в течение 6 месяцев;
• при хромомикозе -100-200 мг 1 раз в сут в течение 6 месяцев;
• детям назначают, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Назначают внутрь, во время еды, таблетку следует запивать половиной стакана воды.

Взрослым при симптоматическом лечении когнитивных нарушений, головокружении вестибулярного происхождения и симптоматическом лечении тиннитуса - 3 таб/сут, распределенные в течении дня.

Курс лечения - не менее 3 месяцев. Увеличение продолжительности и проведение повторных курсов лечения возможно по рекомендации врача.

Повышенная чувствительность к итраконазолу; одновременный прием препаратов-субстратов изофермента CYP3A4, таких как левацетилметадол, метадон, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин, телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени, тикагрелор; галофантрин; астемизол, мизоластин, терфенадин, алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан, иринотекан, луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам, бепридил, фелодипин, лерканидипин, низолдипин, ивабрадин, ранолазин, эплеренон, цизаприд, домперидон, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени, колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек; хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций); детский возраст до 3 лет; беременность, период грудного вскармливания.

Совместное применение итраконазола с препаратами-субстратами изофермента CYP3A4 может увеличивать концентрацию итраконазола в плазме, усиливать или пролонгировать терапевтический и нежелательные эффекты, которые могут вызывать потенциально опасную ситуацию (например, повышение концентрации в плазме некоторых препаратов может вызвать удлинение интервала QT и сердечную тахиаритмию, включая желудочковую аритмию типа "пируэт".

С осторожностью

Цирроз печени, тяжелые нарушения функции печени и почек, повышенная чувствительность к другим азолам, пациенты пожилого возраста, дети страше 3 лет.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• пониженная свертываемость крови;
• эрозивный гастрит в фазе обострения;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• острые нарушения мозгового кровообращения;
• острый инфаркт миокарда;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

C осторожностью:

• при совместном приеме EGb 761 и препаратов, метаболизируемых при помощи изофермента CYP3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс;
• у пациентов с эпилепсией.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - тремор.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения (включая нечеткое зрение, диплопию).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердца: очень редко - хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение активности КФК крови.

В клинических исследованиях был продемонстрирован благоприятный профиль безопасности: частота нежелательных реакций (НР) в группе лечения статистически не превышала частоту НР в группе плацебо.

Самыми частыми побочными реакциями (>5%) в ходе пятилетнего клинического исследования по оценке эффективности и безопасности приема 120 мг препарата Танакан 2 раза/сут у пациентов старше 70 лет (исследование GuidAge) были боль в животе, диарея и головокружение.

Таблица 1 содержит список НР, которые наблюдались во время клинических исследований и во время пострегистрационного применения препарата Танакан . НР представлены со следующей частотой: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Частота НР базируется на данных, полученных в ходе пятилетнего клинического исследования GuidAge.

Таблица 1.

Итраконазол - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый эффект итраконазола.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами: Candida spp. (включая Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включая Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii и Trichosporon spp. Итраконазол также показал активность в отношении Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. и других дрожжевых и грибковых инфекций.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. In vitro род Candida несколько изолированно показывал однозначную резистентность к итраконазолу.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы не обязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.

Повышает устойчивость организма к гипоксии, особенно тканей головного мозга. Улучшает мозговое и периферическое кровоснабжение, улучшает реологию крови. Оказывает дозозависимое регулирующее влияние на сосудистую стенку, расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен. Препятствует образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов клеточных мембран. Улучшает обмен веществ в органах и тканях, способствует накоплению в клетках макроэргов, повышению утилизации кислорода и глюкозы, нормализации медиаторных процессов в ЦНС.

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. C_max неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема капсулы. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. Связывание итраконазола с белками плазмы составляет 99.8%, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99.6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0.2% итраконазола. Кажущийся V_d >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости. Итраконазол подвергается активному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной в/в. На основании результатов изучения фармакокинетики ¹⁴С-меченого итраконазола после перорального приема, выведение неизменного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Всасывание

После перорального введения биодоступность терпенлактонов (гинкголид А, гинкголид В и билобалид) составляет 80% для гинкголида А, 88% для гинкголида В и 79% для билобалида.C_max составляет 16-22 нг/мл для гинкголида А, 8-10 нг/мл для гинкголида В и 27-54 нг/мл для билобалида после введения внутрь в форме таблеток.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет: 43% для гинкголида А, 47% для гинкголида В и 67% для билобалида.

Выведение

T_1/2 - 3.9 часа (гинкголид А), 4-6 часов (гинкголид В) и 2-3 часа (билобалид).

При беременности итраконазол применяют только при системных микозах, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста в период применения итраконазола рекомендуется использовать контрацептивные средства.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях установлено, что итраконазол оказывает эмбриотоксическое действие и вызывает аномалии развития плода.

Беременность

Существуют только ограниченные данные по использованию препарата Танакан у беременных женщин. Экспериментальные исследования на животных не указывали на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие относительно репродуктивной токсичности. В связи с отсутствием достаточного количества клинических данных противопоказано применение препарата при беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли препарат Танакан в молоко животных или человека.

Решение о том, воздержаться ли от кормления грудью или воздерживаться от терапии препаратом должно быть сделано, принимая во внимание пользу от грудного вскармливания новорожденного/младенца и пользу от терапии препаратом для женщины.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет.

Поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, применение у детей старше 3 лет рекомендуется только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

В исследовании итраконазола для в/в введения у здоровых добровольцев отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии итраконазола. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола. При суточной дозе итраконазола 400 мг/сут наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ИБС, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении итраконазола и метадона.

Блокаторы кальциевых каналов могут обладать отрицательным инотропным эффектом, который может быть аддитивным по отношению к эффекту итраконазола. Кроме того, итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска застойной сердечной недостаточности.

Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, к возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, которым итраконазол был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение итраконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск поражения печени. Рекомендуется проводить наблюдение за уровнем лабораторных параметров функции печени у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени или пациентов, у которых отмечались проявления гепатотоксичности других лекарственных средств. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный Т_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу.

Данные по применению итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, пациентов со СПИД или перенесших операцию по трансплантации органов. Таким образом, доза должна быть скорректирована в зависимости от клинической картины у этой группы пациентов.

Вследствие фармакокинетических характеристик итраконазола в виде капсул его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу жизни пациентов.

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих СПИД, у которых существует риск рецидива, ранее получавших лечение по поводу системных грибковых инфекций.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической невропатии, которая может быть связана с приемом итраконазола.

При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Данные по применению итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется назначать препарат только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется при подборе дозы для пациентов пожилого возраста обратить внимание на частоту снижения функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2.5 мг/кг 2 раза/сут. Как следствие, терапевтическая C_ss итраконазола в плазме крови может не достигаться. C_ss >250 нг/мл достигались приблизительно у 50% пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию итраконазолом в виде капсул следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Использование в педиатрии

Поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, применение у детей рекомендуется только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Не следует превышать рекомендованные дозы препарата. Возможен длительный прием препарата курсами.

При развитии реакции повышенной чувствительности применение препарата необходимо прекратить.

Перед хирургическим вмешательством необходимо сообщить врачу о применении препарата.

При часто возникающих ощущениях головокружения и шума в ушах необходимо проконсультироваться с врачом. В случае внезапного ухудшения или потери слуха, следует незамедлительно обратиться к врачу.

Пациентам с кровоточивостью (геморрагическим диатезом) и пациентам, получающим антикоагулянтную терапию, необходимо проконсультироваться с врачом перед началом терапии препаратом.

Не рекомендуется принимать препарат вместе с этанолом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном приеме препаратов, метаболизируемых при помощи цитохрома Р450, включая CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Препарат Танакан содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат в данной лекарственной форме.

На фоне применения препарата у пациентов, страдающих эпилепсией, возможно появление эпилептических припадков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами или механизмами не проводилось.

В период приема препарата следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами), а при развитии нежелательных реакций, в том числе головокружения, необходимо воздержаться от управления транспортными средствами.

1. Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудка, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.

2. Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола. Итраконазол в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4. Исследованием было установлено, что в этих случаях бнодоступность итраконазола и пирокснитраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами микросомальных ферментов печени, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако, аналогичные результаты можно предположить.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.

3. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств. Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, расщепляемых изоферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности. Это необходимо принимать во внимание при обсуждении мигрирующего эффекта итраконазола на сопутствующие лекарственные средства.

Примерами таких лекарств являются:

Препараты, которые нельзя назначать одновременно с итраконазолом:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, левацетилметадол, сертиндол - совместное применение данных лекарственных средств с итраконазолом может вызывать повышение концентрации этих веществ в плазме и увеличивать риск удлинения интервала QT и в редких случаях - возникновение мерцательной аритмии желудочков (torsade des pointes);
• метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ- КоА такие, как симвастатин и ловастатин;
• мидазолам для приема внутрь и триазолам;
• алкалоиды спорыньи такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• блокаторы «медленных» кальциевых каналов - в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию, связанному с общим путем метаболизма с участием изофермента CYP3A4, блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который усиливается при одновременном приеме с итраконазолом.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плазме, действием, побочными эффектами. В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.

• непрямые антикоагулянты;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
• некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;
• метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как верапамил и производные дигидропиридина;
• некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус (также известный как рапамицин);
• некоторые метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ- КоА такие, как аторвастатин;
• некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон;
• другие препараты: днгоксин, карбамазепин, буспирон алфентанил, алпразолам, бротшолам, мидазолам для внутривенного введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, цилостазол, дизолирамнд, элетрнптан, галофатрин, репаглинид.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено. Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

4. Влияние на связь белками плазмы.

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин при связывании с белками плазмы.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, постоянно принимающим ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты (прямого и непрямого действия), а также тиазидные диуретики, трициклические антидепрессанты, противосудорожные препараты, гентамицин.

Возможны единичные случаи кровотечения у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, снижающие свертываемость крови; причинно-следственная связь данных кровотечений с приемом препаратов гинкго двулопастного не подтверждена.

Не рекомендуется одновременное применение препаратов гинкго двулопастного с эфавирензом, т.к. возможно снижение его концентрации в плазме крови вследствие индукции цитохрома CYP3A4 под влиянием экстракта гинкго двулопастного. Исследование взаимодействия с талинолом показывает, что экстракт гинкго двулопастного может ингибировать кишечные P-гликопротеины. Это может увеличить воздействие чувствительных к Р-гликопротеину лекарственных средств в кишечнике, таких как дабигатран, в связи с чем при их одновременном применении необходимо соблюдать осторожность.

Данные отсутствуют. При случайной передозировке следует применять поддерживающие меры. В течение первого часа провести промывание желудка и, если это необходимо, назначить активированный уголь. Итраконазол не выводится при гемодиализе. Какого-либо специфического антидота не существует.

Значительного опыта передозировки препаратом нет. В случае развития передозировки лечение симптоматическое.