Альфаксим и Тизидон Нео

• лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, например, при острых желудочно-кишечных инфекциях, диарее путешественников, синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике, печеночной энцефалопатии, симптоматическом неосложненном дивертикулезном заболевании ободочной кишки и хроническом воспалении кишечника;
• профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Туберкулез различных форм и локализаций в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Препарат принимают внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

Взрослые и дети старше 12 лет

Для лечения диареи назначают по 1 таб. каждые 6 ч. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

При печеночной энцефалопатии назначают по 2 таб. каждые 8 ч.

Для профилактики постоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах назначают по 2 таб. каждые 12 ч. Профилактику проводят за 3 дня до операции.

При синдроме избыточного бактериального роста назначают по 2 таб. каждые 8-12 ч.

При симптоматическом неосложненном дивертикулезе назначают по 1-2 таб. каждые 8-12 ч.

При хронических воспалительных заболеваниях кишечника назначают по 1-2 таб. каждые 8-12 ч.

Продолжительность лечения препаратом не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов.

По рекомендации врача могут быть изменены дозы и частота приема препарата.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 14 лет и массой тела менее 60 кг назначают по 300 мг 2 раза/сут (600 мг/сут); с массой тела 60-80 кг - по 300 мг 3 раза/сут (900 мг/сут); взрослым с массой тела более 80 кг - по 600 мг 2 раза/сут (1200 мг/сут).

При нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата и кратность приема уменьшают: по 250 мг 1 раз/сут ежедневно или по 500 мг 3 раза в неделю (например, понедельник, среда, пятница). При концентрации креатинина более 2 мг/дл прием препарата противопоказан.

Продолжительность курса лечения составляет 3-4 мес.

Препарат не обладает особенностями действия при первом приеме или при его отмене.

Не следует преждевременно прекращать или временно прерывать начатый курс лечения или принимать препарат нерегулярно.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время, не следует принимать удвоенную дозу.

• повышенная чувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата;
• диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью;
• кишечная непроходимость (в т.ч. частичная);
• тяжелое язвенное поражение кишечника;
• детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены.

С осторожностью: почечная недостаточность, одновременное применение с пероральными контрацептивами, одновременное применение с ингибитором Р-гликопротеина (циклоспорин).

Органические заболевания ЦНС, атеросклероз головного мозга; эпилепсия, эпилептические припадки (в т.ч. в анамнезе); психические нарушения (тревожность, психозы, депрессия, в т.ч. в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (концентрация креатинина более 2 мг/дл); алкоголизм; детский и подростковый возраст до 14 лет; беременность, период лактации; повышенная чувствительность к теризидону или циклосерину, пиридоксину, а также к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: пожилой возраст, ИБС, нарушения функции печени, нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин), хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Побочные эффекты классифицированы по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения; неизвестно - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация.

Психические нарушения: нечасто - патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия, мигрень, парестезия, сонливость, головная боль в области пазух носа; неизвестно - предобморочное состояние, возбуждение.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - боль в ухе, системное головокружение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, сухость в горле, заложенность носа, боль в ротоглотке, кашель, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - вздутие живота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота, тенезмы, рвота, позывы на дефекацию; нечасто - снижение аппетита, боль в верхней половине живота, асцит, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, выделение слизи и крови со стулом, сухость губ, "твердый" стул, повышение активности АСТ, агевзия; неизвестно - изменение со стороны печеночных функциональных тестов, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, полиурия, поллакиурия, гематурия, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - полименорея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, солнечный ожог; неизвестно - ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, зуд, пурпура, крапивница, эритематозная сыпь, эритема ладоней, зуд половых органов.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Инфекции: нечасто - кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекция верхних дыхательных путей; неизвестно - клостридиальная инфекция.

Общие симптомы: часто - лихорадка; нечасто - астения, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации, озноб, холодный пот, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, гипергидроз, отек лица, усталость.

Лабораторные исследования: изменение МНО.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, в т.ч. сообщения о единичных случаях).

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, тремор, бессонница, чувство опьянения; очень редко - судороги (в т.ч. эпилептические), дизартрия, психические расстройства, такие как мании или депрессии.

Со стороны пищеварительной системы: редко - боль в животе, метеоризм и диарея.

Прочие: очень редко - аллергические реакции, кожная сыпь.

За счет наличия в составе пиридоксина гидрохлорида (дополнительно): гиперсекреция соляной кислоты, онемение и появление чувства сдавливания в конечностях (симптом "чулок" и "перчаток"), снижение лактации.

Рифаксимин – антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает β-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий.

В результате необратимого связывания с ферментом рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий.

Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния.

Препарат снижает:

• образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии;
• повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
• присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут вызывать воспаление внутри и вокруг дивертикулярного мешка и, возможно играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;
• антигенный стимул, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой оболочки и/или в защитной функции, может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника;
• риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была низкой.

По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы.

При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.

Чувствительность

Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp. и Campylobacter spp. МПК90 (минимальная подавляющая концентрация) для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в кале. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Теризидон - антибиотик широкого спектра действия, является производным D-циклосерина. Теризидон конкурентно блокирует ферменты, которые встраивают аланин в аланил-аланин дипептид - основной компонент стенки микобактерии. Не обладает перекрестной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам. Теризидон обладает антибактериальной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и бактериям, вызывающим инфекции мочевыводящих путей, включая штаммы бактерий, которые становятся резистентными к другим антибиотикам. МИК теризидона для чувствительных штаммов - 4-250 мг/л, в т.ч. для микобактерий туберкулеза составляет 10-40 мг/л, для стафилококков - 8-32 мг/л, для грамотрицательных бактерий, имеющих клиническое значение - 50-250 мг/л.

Теризидон активен в отношении: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, а также Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. К теризидону чувствительны также Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Citrobacter, Enterobacter, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Пиридоксина гидрохлорид действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина, сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, допамина, норэфедрина и ГАМК. Пиридоксин обладает антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные эффекты со стороны ЦНС.

Всасывание

Рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается при приеме внутрь (менее 1%). При повторном применении у здоровых добровольцев и у пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника, при воспалительных заболеваниях кишечника концентрация в плазме очень низкая (менее 10 нг/мл). При применении препарата через 30 мин после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связывание с белками у здоровых добровольцев составляет 67.5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62%.

Выведение

Выводится из организма в неизменном виде кишечником (96.9% от принятой дозы), т.к. не подвергается деградации и метаболизму при прохождении через ЖКТ. Обнаруживаемый с помощью меченых изотопов в моче рифаксимин составляет не более 0.025% от принятой внутрь дозы. Менее 0.01% от дозы выводится почками в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека. Выведение почками ¹⁴С-рифаксимина не превышает 0.4%. Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности.

Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени.

Фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась.

Теризидон

Всасывается из ЖКТ быстро и почти полностью - на 70-90%. Прием пищи не влияет на скорость всасывания. После приема внутрь теризидона в дозе 250 мг C_max в плазме крови составляет около 6.5 мкг/мл, Т_max - 2-4 ч. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, например в легких, желчи, проникает в асцитическую, плевральную и синовиальную жидкости, лимфу, слюну. Очень хорошо проникает в цереброспинальную жидкость (концентрация в цереброспинальной жидкости достигает 80-100% концентрации в сыворотке крови), более высокая концентрация отмечается у пациентов с воспалением мозговых оболочек. При приеме внутрь теризидона в дозе 250 мг высокие концентрации препарата обнаруживаются в крови и моче, что позволяет использовать его для лечения инфекций мочевыводящих путей, в т.ч. хронических форм.

Выделение почками происходит медленно и равномерно, Т_1/2 - 24 ч. Замедленная экскреция препарата почками приводит к тому, что уровень концентрации теризидона в моче сохраняется в течение 12 ч, 60-70% препарата выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Небольшое количество выводится кишечником. Значение константы элиминации составляет - 0.0262 ч^-1. Незначительное количество теризидона метаболизируется, что является причиной низкого/слабого токсического влияния на почки. При почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 72 ч.

Пиридоксина гидрохлорид

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфата и пиридоксаминофосфата). Пиридоксальфосфат на 90% связывается с белками плазмы. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плацентарный барьер, секретируется с грудным молоком. Т_1/2 составляет 15-20 дней. Выводится почками, а также посредством гемодиализа.

Данные о применении рифаксимина при беременности весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее влияние рифаксимина на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Применение рифаксимина при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникает ли рифаксимин в грудное молоко. Нельзя исключить риска для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Для решения вопроса о продолжении приема рифаксимина в период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Применение препарата во время беременности противопоказано.

Концентрации теризидона в грудном молоке приближаются к таковым в плазме крови. В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Клинические данные свидетельствуют, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Сampylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., которые вызывают диарею, лихорадку, выделение крови со стулом. Препарат Альфаксим не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью. Препарат Альфаксим следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более 48 ч. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

Известно, что Clostridium difficile-ассоциированная диарея, может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая рифаксимин. Потенциальную взаимосвязь рифаксимина с развитием Clostridium difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующем приеме рифаксимина и ингибитора Р-гликопротеина, такого как циклоспорин.

Пациентов необходимо предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание рифаксимина (менее 1%), применение препарата может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет: это обусловлено активным веществом рифаксимином, который, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску.

При развитии суперинфекции, вызванной микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием препарата Альфаксим следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Вследствие влияния рифаксимина на кишечную флору эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме препарата Альфаксим , особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг.

Прием препарата Альфаксим возможен не ранее чем через 2 ч после приема активированного угля.

Препарат Альфаксим содержит в составе краситель солнечный закат желтый алюминиевый лак, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении препарата Альфаксим , однако он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Теризидон может вызвать дефицит цианокобаламина и/или фолиевой кислоты, в этих случаях необходимо провести соответствующее обследование и лечение пациента. Рекомендуется принимать совместно с глутаминовой кислотой в дозе 500 мг 3 раза/сут.

При лечении препаратом следует ежемесячно контролировать анализы крови и мочи, показатели функции печени (активность АЛТ, АСТ, концентрацию билирубина в плазме крови).

Необходимо следить за состоянием пациента: медицинский персонал, наблюдающий за больными в стационаре, так же как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих теризидон, должны быть информированы о возможности развития нежелательных реакций со стороны нервной системы и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении пациента.

При тяжелых поражениях печени пиридоксин в больших дозах может вызвать ухудшение ее функции.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха пиридоксин может искажать результаты.

Применение препарата на фоне приема алкоголя сопряжено с повышенной частотой побочных эффектов, вплоть до развития судорог, поэтому во время терапии препаратом необходимо избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4) и не индуцирует CYP1А2 и CYP2В6, но является слабым индуктором CYP3А4.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3А4. У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию лекарственных средств субстратов CYP3А4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные и т.д.) при одновременном применении с ними, т.к. при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов, продолжающих прием варфарина и рифаксимина, регистрировали снижение и повышение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4.

Неизвестно, повышают ли системную экспозицию рифаксимина лекарственные средства, которые ингибируют CYP3А4 при одновременном применении с ним.

У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений С_max и AUC_∞ рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия неизвестна.

Потенциальное взаимодействие рифаксимина с другими лекарственными средствами, которые выводятся из клетки с помощью Р-гликопротеина или других транспортных белков (МRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны.

Теризидон

Этанол повышает риск развития побочных реакций, в т.ч. эпилептических припадков.

При одновременном применении с этионамидом повышается риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС (особенно судорог).

При одновременном применении с фентоином возможно увеличение концентрации фенитоина в плазме крови.

Одновременное применение с изониазидом повышает частоту возникновения головокружения, сонливости.

При одновременном применении с циклосерином возможна передозировка препарата.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков.

Ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты ослабляют эффект пиридоксина.

Препарат сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению сократительных белков в миокарде), глутаминовой кислотой и калия и магния аспарагинатом.

По данным клинических исследований у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/сут хорошо переносились. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/сут в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов.

Лечение: при случайной передозировке проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.