Итулси и Максицеф

Лечение HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации ингибитором ароматазы в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, или с фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.;
• фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия);
• осложненные и неосложненные инфекции
  мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;
• осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis;
• профилактика послеоперационной инфекции.

Принимают внутрь в дозе 125 мг внутрь 1 раз/сут ежедневно в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Полный цикл терапии составляет 28 дней. Рекомендуемую дозу ингибитора ароматазы следует принимать одновременно.

В случае возникновения нежелательных реакций, а также при нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования.

Взрослые и подростки старше 16 лет или дети с массой тела более 40 кг: в/в инфузионно (в течение не мене 30 мин) или в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Е.coli).

Пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.: в/в 1-2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия): в/в 2 г каждые 8 ч в течение 7 дней или до разрешения нейтропении.

Осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Е.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis: в/в или в/м (только для инфекций, вызванных Е.coli) по 0.5-1 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Тяжелые осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Е.coli или Klebsiella pneumoniae: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Среднетяжелые и тяжелые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Дети от 2 месяцев до 16 лет или с массой тела до 40 кг - рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) - 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении - 50 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная разовая доза не должна превышать 2 г. Продолжительность лечения - как у взрослых.

При хронической почечной недостаточности дозу назначают в зависимости от тяжести инфекции и клиренса креатинина (КК): более 60 мл/мин - 0.5 г, 1 г или 2 г каждые 12 ч или 2 г каждые 8 ч, КК 30-60 мл/мин - 0.5 г, 1 г или 2 г каждые 24 ч или 2 г каждые 12 ч, при КК 11-29 мл/мин - 0.5 г, 1 г или 2 г каждые 24 ч, менее 11 мл/мин - 0.25 г, 0.5 г или 1 г каждые 24 ч; постоянный амбулаторный перитонеальный диализ - 0.5 г 1 г или 2 г каждые 48 ч. Пациентам, находящимся на гемодиализе, в 1-й день вводят 1 г, затем по 0.5 г каждые 24 ч для всех инфекций и по 1 г каждые 24 ч для лечения фебрильной нейтропении. В день проведения гемодиализа, препарат вводят после окончания сеанса гемодиализа; желательно вводить цефепим каждый день в одно и то же время.

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью недоступны, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей сходен с режимом дозирования у взрослых.

Для в/в введения растворяют в стерильной воде для инъекций, 5% растворе декстрозы или 0.9% растворе натрия хлорида; для в/м введения - в стерильной воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5 и 1% растворе лидокаина.

Детский возраст, повышенная чувствительность к палбоциклибу.

• гиперчувствительность немедленного типа к цефепиму, L-аргинину (в том числе к другим цефалоспоринам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам);
• детский возраст (до 2 мес).

С осторожностью: беременность, период лактации, заболевания ЖКТ (в том числе в анамнезе), особенно колит, тяжелая хроническая почечная недостаточность

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, тошнота, диарея, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь, сухость кожи.

Общие реакции: повышенная утомляемость, астения, пирексия.

Результаты лабораторных исследований: снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, анемия, снижение количества тромбоцитов, повышение активности АСТ и АЛТ.

Максицеф обычно хорошо переносится. Нежелательные лекарственные реакции наблюдаются редко и носят транзиторный характер.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд, лихорадка, анафилактоидные реакции, положительная реакция Кумбса, эозинофилия, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Местные реакции: при в/в введении - флебиты, при в/м - гиперемия и болезненность в месте введения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запоры, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, периферические отеки.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия.

Прочие: боль в горле, торакалгия, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, развитие суперинфекции, орофарингеальный кандидоз.

Ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. In vitro палбоциклиб снижал пролиферацию клеточных линий эстрогенпозитивного (ER+) рака молочной железы, блокируя переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Комбинированная обработка клеточных линий рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами приводила к снижению фосфорилирования ретинобластомного протеина (Rb) и, как следствие, к снижению экспрессии и сигналинга E2F и к выраженной блокировке роста по сравнению с обработкой клеточных линий каждым препаратом по отдельности. Комбинированная обработка клеточных линий ER-позитивного рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами in vitro приводила к ускорению старения клеток по сравнению с обработкой каждым веществом в отдельности, которое сохранялось до 6 дней после прекращения воздействия, и было более выраженным при продолжении обработкой антиэстрогеном. Исследования in vivo с использованием ксенотрансплантационных моделей из полученных от пациентов клеток ER-позитивного рака молочной железы показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола усиливала ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящего сигналинга и роста опухоли по сравнению с монотерапией каждым препаратом по отдельности.

Антибиотик из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов, (инактивирует фермент транспептидазу). Быстро проникает через мембрану грамотрицательных бактерий; обладает высоким аффинитетом к пенициллинсвязывающим белкам или бактериальным транспептидазам.

Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Высокоустойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз. Максицеф активен в отношении следующих микроорганизмов: грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, др. штаммов Staphylococcus spp.; Streptococcus pyogenes (серогруппа A); Streptococcus agalactiae (серогруппа В); Streptococcus pneumoniae, в т.ч. штаммов пневмококков, устойчивых к пенициллину; и других бета-гемолитических Streptococcus spp. (серогруппы C,G,F), Streptococcus bovis (серогруппа D), Streptococcus viridans; грамотрицательных аэробов: Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; грамотрицательных аэробов: Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida и Pseudomonas stutzeri); Escherichia coli, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae); Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans и Enterobacter sakazakii); Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis и Proteus vulgaris); Acinetobacter calcoaceticus (Acinetobacter anitratum, Acinetobacter calcoaceticus subsp. bvoff); Aeromonas hydrophila; Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii); Campylobacter jejuni, Campylobacter vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainjluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Neisseria meningitidis, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia Stuartii); Salmonella spp.; Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica; анаэробов: Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobil uncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp., Propionibacterium spp.

После приема внутрь средняя C_max палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (T_max). При дозе 125 мг средняя абсолютная биодоступность составляет 46%. В целом, AUC и C_max в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция палбоциклиба, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).

По сравнению с приемом утром натощак средние показатели AUC_inf и C_max палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно - при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема палбоциклиба.

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации активного вещества не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (V_z/F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.

Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг палбоциклиба, меченного [¹⁴C], основные пути метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные - ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.

У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т_1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [¹⁴C] палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% - с мочой. Большая часть активного вещества выводилась в виде метаболитов.

Биодоступность 100%. Время достижения C_max после в/в и в/м введения в дозе 0.5 г - к концу инфузии и через 1-2 ч соответственно. С_max при в/м введении в дозах 0.5 г и 1 г - 14 мкг/мл и 30 мкг/мл соответственно; при в/в введении в дозах 0.5 г и 1 г - 39 мкг/мл и 82 мкг/мл соответственно; время достижения средней терапевтической концентрации в плазме -12 ч; средняя терапевтическая концентрация при в/м введении - 0.2 мкг/мл, при в/в -0.7 мкг/мл. Высокие концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. V_d - 0.25 л/кг, у детей от 2 мес до 16 лет - 0.33 л/кг. Связь с белками плазмы - 20%.

Метаболизируется в печени и почках на 15%. Т_1/2 -2 ч, общий клиренс - 120 мл/мин, почечный клиренс -110 мл/мин. Выводится почками (путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде - 85%), с грудным молоком. Т_1/2 при гемодиализе - 13 ч, при непрерывном перитонеальном диализе -19 ч.

Применение при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Сведения о проникновении палбоциклиба в грудное молоко и его влиянии на развитие младенца, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. В период лечения и в течение 3 недель после получения последней дозы препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам детородного возраста должен быть выполнен тест на беременность до начала терапии палбоциклиб.

Женщины детородного возраста, принимающие препарат, или их мужчины-партнеры, должны использовать эффективные меры контрацепции во время терапии и в течение, как минимум, 3 недель или 3 месяцев после приема последней дозы палбоциклиба для женщин и мужчин, соответственно.

Дети от 2 месяцев до 16 лет или с массой тела до 40 кг - рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) - 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении - 50 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная разовая доза не должна превышать 2 г. Продолжительность лечения как у взрослых.

Препарат противопоказан детям до 2 мес.

До начала терапии, в начале каждого цикла, на 15-й день первых 2 циклов, а также по клиническом показаниям необходимо проводить контроль общего анализа крови. При развитии нейтропении 3-й или 4-й степени рекомендуется временно прекратить терапию, снизить дозу палбоциклиба или отложить новый цикл терапии на более позднее время.

Лечащие врачи должны проинформировать пациентов о необходимости безотлагательно сообщать о любых случаях лихорадки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время лечения, должны быть осмотрительными при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При возникновении псевдомембранозного колита с длительной диареей прекращают прием и назначают ванкомицин (внутрь) или метронидазол.

Возможна перекрестная гиперчувствительность у пациентов с аллергическими реакциями на пенициллины. При сочетанной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме (проводят коррекцию дозы в зависимости от клиренса креатинина). При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.

При смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителей целесообразна комбинация с лекарственным средством, активным в отношении анаэробов.

Больным, у которых из удаленного очага инфекции происходит менингеальная диссеминация, имеются подозрения на менингит или диагноз менингита подтвержден, следует назначить альтернативный антибиотик с подтвержденной для данной ситуации клинической эффективностью.

Возможно обнаружение положительного теста Кумбса, ложноположительного теста на глюкозу в моче.

Приготовленный раствор хранить не более 24 ч при комнатной температуре или в течение 7 дней - в холодильнике. Изменение цвета не влияет на активность препарата.

Палбоциклиб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и сульфотрансферазой SULT2A1. Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим действием на CYP3A. In vitro палбоциклиб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или индуктором CYP1А2,2В6, 2С8 и 3А4.

У здоровых добровольцев (n=12) при одновременном многократном применении мощного ингибитора изофермента CYP3A(итраконазола в дозе 200 мг/сут) и палбоциклиба в дозе 125 мг однократно наблюдалось повышение AUC_inf при С_max палбоциклиба в плазме крови на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным приемом палбоциклиба в дозе 125 мг. Следует избегать одномоментного применения палбоциклиба и мощных ингибиторов CYP3A (например, кларитромицина, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира/ритонавира, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола). Во время терапии палбоциклибом следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. При необходимости одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A следует уменьшить дозу палбоциклиба.

У здоровых добровольцев (n=15) одновременное применение многократных доз мощного индуктора изофермента CYP3A(рифампина по 600 мг/сут) с однократной дозой палбоциклиба 125 мг приводило к снижению значения AUC_inf и С_max палбоциклиба в плазме крови на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в однократной дозе 125 мг.

У здоровых добровольцев (n=14) при однократном приеме палбоциклиба 125 мг на фоне многократного приема умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг/сут наблюдается снижение AUC_inf и С_max палбоциклиба приблизительно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным приемом только палбоциклиба в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоина, рифампина, карбамазепина, энзалутамида и препаратов зверобоя).

Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесной концентрации у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим влиянием на CYP3A. Одновременное применение мидазолама на фоне многократного приема палбоциклиба у здоровых добровольцев (n=26) повышало значения AUC_inf и С_max мидазолама в плазме крови на 61% и 37% соответственно по сравнению с монотерапией мидазоламом.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку палбоциклиб может повышать их экспозицию.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев однократный прием палбоциклиба в дозе 125 мг на фоне многократного приема ингибитора протонового насоса (ИПН) рабепразола во время еды приводил к снижению С_max палбоциклиба на 41% и умеренному изменению AUC_inf (в виде 13%-го снижения) по сравнению с однократным приемом палбоциклиба в виде монотерапии. Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов Н₂-рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПН, считается, что влияние препаратов этих классов, снижающих уровень кислотности, на экспозицию палбоциклиба при сочетании с приемом пищи будет минимальным. При сочетании с приемом пищи не наблюдается клинически значимого влияния ИПН, антагонистов Н₂-рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев однократном приеме палбоциклиба натощак на фоне многократного приема ИПН рабепразола наблюдалось снижение AUC_inf и С_max палбоциклиба на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным только одного палбоциклиба.

Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибировать активность переносчиков лекарственных препаратов переносчика органических анионов ОАТ1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2 и полипептидного переносчика органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3. In vitro палбоциклиб обладает потенциалом ингибировать ОСТ1 в клинически значимых концентрациях также как и потенциалом ингибировать активность Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в ЖКТ в предложенной дозе.

Фармацевтически несовместим с другими противомикробными лекарственными средствами и гепарином.

Несовместим с раствором метронидазола (перед введением раствора метронидазола для профилактики инфекций при проведении хирургических вмешательств следует промыть инфузионную систему от раствора цефепима).

Повышает нефро- и ототоксичность аминогликозидов.

Мощные диуретики (в т.ч. фуросемид) - риск нефротоксического действия цефепима.

НПВС, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения.

При одновременном назначении с аминогликозидами наблюдается выраженный синергизм антимикробного действия.

Симптомы (чаще возникают у больных с хронической почечной недостаточностью): судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия; гемодиализ.