Ифицеф и Тафинлар

Инфекции, вызываемые чувствительными к цефтриаксону возбудителями:

• сепсис;
• менингит;
• инфекции брюшной полости (перитонит, воспалительные заболевания ЖКТ, желчевыводящих путей);
• инфекции костей, суставов, соединительной ткани, кожи;
• инфекции у больных с пониженным иммунитетом;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции дыхательных путей (в т.ч. пневмония);
• инфекции ЛОР-органов;
• урогенитальные инфекции (в т.ч. гонорея).

Профилактика инфекций в послеоперационном периоде.

Нерезектабельная или метастатическая меланома; адъювантная терапия при меланоме; распространенный немелкоклеточный рак легкого.

Препарат применяется в/м и в/в.

Для взрослых и для детей старше 12 лет cредняя суточная доза составляет 1-2 г цефтриаксона 1 раз/сут или 0.5-1 г каждые 12 ч. В тяжелых случаях или в случаях инфекций, вызываемых умеренно чувствительными патогенами, суточная доза может быть увеличена до 4 г.

Для новорожденных при разовой суточной дозировке рекомендуется следующая схема:

1. Для новорожденных (до двухнедельного возраста): 20-50 мг/кг массы тела/сут (дозу 50 мг/кг массы тела превышать не рекомендуется в связи с незрелой ферментной системой новорожденных).
2. Для грудных детей и детей до 12 лет: суточная доза составляет 20-75 мг/кг массы тела.

У детей с массой тела 50 кг и выше следует придерживаться дозировки для взрослых. Дозу более 50 мг/кг массы тела необходимо назначать в виде в/в инфузии, по крайней мере, в течение 30 мин.

Продолжительность терапии зависит от течения заболевания.

При бактериальном менингите у новорожденных и у детей начальная доза составляет 100 мг/кг массы тела 1 раз/сут (максимально 4 г). Как только удалось выделить патогенный микроорганизм и определить его чувствительность дозу необходимо соответственно уменьшить. Наилучшие результаты были достигнуты при следующих сроках терапии:

Для лечения гонореи, вызываемой как образующими, так и необразующими пенициллиназу штаммами, рекомендуемая доза составляет 250 мг однократно в/м.

Перед инфицированными или предположительно инфицированными хирургическими вмешательствами для предупреждения послеоперационных инфекций, в зависимости от опасности инфекции, за 30-90 мин до операции рекомендуется однократное введение цефтриаксона в дозе 1-2 г.

У больных с нарушенной функцией почек, при условии нормальной функции печени, дозу цефтриаксона уменьшать нет необходимости. Только при недостаточности почек в претерминальной стадии (клиренс креатинина ниже 10 мл/мин) необходимо, чтобы суточная доза цефтриаксона не превышала 2 г.

У больных с нарушенной функцией печени, при условии сохранения функции почек, дозу цефтриаксона уменьшать также нет необходимости.

В случаях одновременного наличия тяжелой патологии печени и почек концентрацию цефтриаксона в сыворотке крови необходимо регулярно контролировать. У больных, находящихся на гемодиализе, необходимо следить за концентрацией цефтриаксона в плазме, т.к. у них может снижаться скорость его выведения.

Правила применения препарата

Для в/м введения 1 г препарата необходимо развести в 3.5 мл 1%-го раствора лидокаина и ввести глубоко в ягодичную мышцу, рекомендуется вводить не более 1 г препарата в одну ягодицу. Раствор лидокаина никогда нельзя вводить в/в.

Для в/в инъекции 1 гпрепарата необходимо развести в 10 мл стерильной дистиллированной воды и вводить в/в медленно в течение 2-4 мин.

Продолжительность в/в инфузии, по крайней мере, 30 мин. Для в/в инфузии 2 г порошка необходимо развести примерно в 40 мл раствора свободного от кальция, например: в 0.9% растворе натрия хлорида, в 5% растворе декстрозы, в 10% растворе декстрозы, 5% растворе фруктозы.

Перед началом применения необходимо получить подтверждение мутации гена BRAFV600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Внутрь. Не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза/сут, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг. В случае пропуска приема очередной дозы пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов.

Терапия должна продолжаться до тех пор, пока имеется положительный эффект или до момента возникновения недопустимой токсической реакции.

• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам и карбапенемам.

С осторожностью - гипербилирубинемия у новорожденных, недоношенные дети, почечная/печеночная недостаточность, неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибактериальных препаратов, беременность II-III триместр, период лактации.

Беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; меланома или немелкоклеточный рак легкого с диким типом гена BRAF (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени, одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд; редко - бронхоспазм, эозинофилия, эритема полиморфная экссудативная (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, абдоминальные боли, нарушение вкуса, стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, реже - ЩФ или билирубина, холестатическая желтуха), псевдохолелитиаз желчного пузыря (sludge'-синдром), дисбактериоз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения, тромбоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция, снижение концентрации плазменных факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), удлинение протромбинового времени, базофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (азотемия, повышение содержания мочевины в крови, гиперкреатининемия, глюкозурия, цилиндрурия, гематурия), олигурия, анурия.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: головная боль, головокружение, носовые кровотечения, кандидоз, суперинфекция.

Доброкачественные, злокачественные или неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома; часто - плоскоклеточный рак кожи, себорейный кератоз, акрохордон, базальноклеточная карцинома; нечасто - новый очаг первичной меланомы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - увеит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гиперкератоз, алопеция, кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; часто - сухость кожи, кожный зуд, актинический кератоз, поражение кожи, эритема, реакции фотосенсибилизации; нечасто - панникулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящий путей: нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит.

Системные расстройства: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, астения; часто - гриппоподобное заболевание.

При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушение зрения, увеит; нечасто - хориоретинопатия, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом; часто - артериальная гипотензия, лимфатический отек, снижение фракции выброса; нечасто - брадикардия; частота неизвестна - миокардит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение активности ЩФ в крови, ГГТ, КФК.

Цефтриаксон - цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения, обладает бактерицидным действием, угнетает синтез клеточной мембраны, in vitro подавляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цефтриаксон устойчив в отношение β-лактамазных ферментов (как пенициллиназы, так и цефалоспориназы, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий).

Эффективен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные:

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus A (Str.pyogenes), Streptococcus V(Str.agalactiae), Streptococcus viridans, Streptococcus bovis.

Staphylococcus spp., устойчивый к метициллину, резистентен и к цефалоспоринам, в т.ч. и к цефтриаксону. Большинство штаммов энтерококков (например, Streptococcus faecalis) также устойчивы к цефтриаксону.

Грамотрицательные:

Aeromonas spp., Alcaligenes spp., Branhamella catarrhalis, Citrobacter spp., Enterobacter spp. (некоторые штаммы устойчивы), Escherichia coli, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp. (в т.ч. K.pneumoniae), Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudornonas aeruginosa (некоторые штаммы устойчивы), Salmonella spp. (в т.ч. S.typhi), Serratia spp. (в т.ч. S. marcescens), Shigella spp., Vibrio spp. (в т.ч. V.cholerae), Yersinia spp. (в т.ч. Y.enterocolitica).

Примечание: многие штаммы перечисленных микроорганизмов, которые в присутствии других антибиотиков, например, пенициллинов, цефалоспоринов I поколений и аминогликозидов, устойчиво размножаются, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону как in vitro, так и в опытах на животных. По клиническим данным при первичном и вторичном сифилисе отмечают хорошую эффективность цефтриаксона.

Анаэробные:

Bacteroides spp. (в т.ч. некоторые штаммы В. fragilis), Clostridium spp. (в т.ч. C.difficile), Fusobacterium spp. (кроме F.mostiferum. F.varium), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Примечание: некоторые штаммы многих Bacteroides spp. (например, В.fragilis), вырабатывающие β-лактамазу, устойчивы к цефтриаксону. Для определения чувствительности микроорганизмов необходимо применять диски, содержащие цефтриаксон, так как показано, что in vitro к классическим цефалоспоринам определенные штаммы патогенов могут быть устойчивы.

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор RAF-киназ, конкурирующий с АТФ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V600K и BRAF^V600Dсоставляют 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль соответственно. Онкогенные вариации аминокислоты в положении валина 600 (V600) BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев) и немелкоклеточный рак легких (1-3%).

Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

В биохимических исследованиях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF "дикого" типа со значением IC₅₀ 5 нмоль и 3.2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAF V600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например, V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

При парентеральном введении цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма.

AUC при в/в и в/м введении совпадают. Это означает, что биодоступность цефтриаксона при в/м введении составляет 100%. При в/в введении цефтриаксон быстро диффундирует в интерстициальную жидкость, где свое бактерицидное действие в отношении чувствительных к нему патогенов сохраняет в течение 24 ч.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином и это связывание обратно пропорционально концентрации: например, при концентрации препарата в сыворотке крови менее 100 мг/л связывание цефтриаксона с белками составляет 95%, а при концентрации 300 мг/л - только 85%. Благодаря более низкому содержанию альбуминов в интерстициальной жидкости концентрация цефтриаксона в ней выше, чем в сыворотке крови.

T_1/2 у здоровых взрослых испытуемых составляет около 8 ч. У новорожденных до 8 дней и у пожилых людей старше 75 лет средний T_1/2 примерно в 2 раза больше. У взрослых 50-60% цефтриаксона выделяется в неизмененной форме с мочой, а 40-50% - также в неизмененной форме с желчью. Под влиянием кишечной флоры цефтриаксон превращается в неактивный метаболит. У новорожденных примерно 70% введенной дозы выделяется почками. При почечной недостаточности или при патологии печени у взрослых фармакокинетика цефтриаксона почти не изменяется, T_1/2 удлиняется незначительно. Если функция почек нарушена, увеличивается выделение с желчью, а если имеет место патология печени, то усиливается выделение цефтриаксона почками.

Проникновение в спинно-мозговую жидкость: у новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17% от концентрации препарата в сыворотке крови диффундирует в спинно-мозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 ч после внутривенного введения цефтриаксона в дозе 50-100 мг/кг массы тела концентрация в спинномозговой жидкости превышает 1.4 мг/л. У взрослых больных менингитом через 2-25 ч после введения цефтриаксона в дозе 50 мг/кг массы тела концентрация цефтриаксона многократно превышала ту минимальную угнетающую дозу, которая необходима для подавления патогенов, наиболее часто вызывающих менингит.

C_max дабрафениба в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (C_max и AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционального дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0.73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max, AUC) и концентрация перед приемом дозы составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (C_max и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99.7%). Кажущийся V_d составляет 70.3 л. V_d в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21-22 ч). После повторного приема лекарственного средства соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Конечный T_1/2 дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2.6 часа. Конечный T_1/2 дабрафениба после приема внутрь составляет 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после в/в введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза/сут клиренс дабрафениба составляет 17.0 л/ч после однократного применения и 34.4 л/ч через 2 недели. После перорального применения выводится главным образом через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Для новорожденных при разовой суточной дозировке рекомендуется следующая схема:

1. Для новорожденных (до двухнедельного возраста): 20-50 мг/кг массы тела/сут (дозу 50 мг/кг массы тела превышать не рекомендуется в связи с незрелой ферментной системой новорожденных).
2. Для грудных детей и детей до 12 лет: суточная доза составляет 20-75 мг/кг массы тела.

У детей с массой тела 50 кг и выше следует придерживаться дозировки для взрослых. Дозу более 50 мг/кг массы тела необходимо назначать в виде в/в инфузии, по крайней мере, в течение 30 мин.

Продолжительность терапии зависит от течения заболевания.

При бактериальном менингите у новорожденных и у детей начальная доза составляет 100 мг/кг массы тела 1 раз/сут (максимально 4 г). Как только удалось выделить патогенный микроорганизм и определить его чувствительность дозу необходимо соответственно уменьшить. Наилучшие результаты были достигнуты при следующих сроках терапии:

С осторожностью - гипербилирубинемия у новорожденных, недоношенные дети.

При одновременной тяжелой почечной и печеночной недостаточности, следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме.

У больных, находящихся на гемодиализе, необходимо следить за концентрацией цефтриаксона в плазме, т.к. у них может снижаться скорость его выведения.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

В редких случаях при УЗИ желчного пузыря отмечаются затемнения, которые исчезают после отмены (даже если это явление сопровождается болями в правом подреберье, рекомендуют продолжение назначения антибиотика и проведение симптоматического лечения).

Во время лечения противопоказано употребление этанола - возможны дисульфирамоподобные эффекты (покраснение лица, спазм в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

Несмотря на подробный сбор анамнеза, что является правилом и для других цефалоспориновых антибиотиков, нельзя исключить возможность развития анафилактического шока, который требует немедленной терапии - сначала в/в вводят эпинефрин, затем ГКС.

Исследования in vitro показали, что подобно другим цефалоспориновым антибиотикам цефтриаксон способен вытеснять билирубин, связанный с альбумином сыворотки крови. Поэтому у новорожденных с гипербилирубинемией и, особенно, у недоношенных новорожденных, применение цефтриаксона требует еще большей осторожности.

Пожилым и ослабленным больным может потребоваться назначение витамина К.

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления несколько увеличивалась при применении в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени.

При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении лекарственного средства в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии.

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом сообщалось о случаях ПКРК (в том числе классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель.

В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию лекарственным средством, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. Возникновение ПКРК на фоне терапии в комбинации с траметинибом отмечено у 2% пациентов.

При применении в комбинации с траметинибом в адъювантной терапии при меланоме развитие ПКРК отмечено у 1% пациентов, по сравнению с 1% пациентов, которые получали плацебо. Медиана времени до возникновения первого проявления при комбинированной терапии составила 18 недель.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию лекарственным средством следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы.

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAFс RASмутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS.

Менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб в клинических исследованиях по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, отмечено развитие панкреатита, в клинических исследованиях у 1% пациентов, получавших лекарственное средство по поводу немелкоклеточного рака легкого зарегистрировано развитие острого панкреатита.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза), на фоне терапии лекарственным средством. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема дабрафенибом как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших лекарственное средство в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит, на фоне терапии. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема лекарственного средства как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

При применении дабрафениба отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.

Цефтриаксон и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий.

Несовместим с этанолом.

НПВП и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов увеличивают вероятность кровотечения.

При одновременном применении с петлевыми диуретиками и другими нефротоксичными лекарственными средствами возрастает риск развития нефротоксического действия.

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими другие антибиотики.

Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. У пациентов, которые одновременно с дабрафенибом получают сильные ингибиторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир), следует соблюдать осторожность. Следует избегать применения дабрафениба одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (в т.ч. с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного).

В случае одновременного применения кетоконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 400 мг 1 раз в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 71 %, а C_max — на 33 % (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). При одновременном применении указанных препаратов AUC гидрокси- и десметилдабрафениба увеличивалась на 82% и 68% соответственно. AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.

В случае одновременного применения гемфиброзила (ингибитора изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 47%, а C_max не менялась (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). На системную экспозицию метаболитов дабрафениба гемфиброзил клинически значимого влияния не оказывал (<13%).

В случае применения рифампицина (индуктора изоферментов CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, многократно получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки, C_max последнего снижалась на 27%, a AUC— на 34%. Значимого изменения AUC гидроксидабрафениба отмечено не было. AUC карбоксидабрафениба увеличивалась на 73%, на AUC десметилдабрафениба уменьшалась на 30%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с рабепразолом (лекарственным средством, повышающим pH) в дозе 40 мг 1 раз в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 3%, а C_max уменьшалась на 12%. Подобные изменения AUC и C_max дабрафениба не считаются клинически значимыми. Снижение биодоступности дабрафениба в случае одновременного применения лекарственных средств, изменяющих pH в верхнем отделе ЖКТ (например, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-рецепторов, антацидных средств) не ожидается.

In vitro дабрафениб вызывал дозозависимое увеличение продукции изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. По данным клинического исследования лекарственных взаимодействий C_max и AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в случае его однократного приема пациентами, многократно получавшими дабрафениб, снижались соответственно на 47% и 65%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с варфарином AUCS- и R-варфарина снижалась соответственно на 37% и 33% по сравнению с применением варфарина в отдельности. C_max S- и R-варфарина увеличивалась соответственно на 18% и 19%.

Вероятно, вступление дабрафениба во взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые выводятся за счет метаболизма или активного транспорта. Если терапевтический эффект таких лекарственных средств имеет для пациента существенное значение, а коррекцию дозы трудно осуществить по данным мониторинга оказываемого эффекта или концентрации в плазме, применения таких препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. У пациентов, одновременно применяющих индукторы ферментов, увеличен риск поражения печени после приема парацетамола.

Вероятно, что за счет лекарственного взаимодействия дабрафениб будет влиять на многие лекарственные средства, хотя величина эффекта будет варьировать. К лекарственным средствам, на которые может влиять дабрафениб, относятся в числе прочих:

• анальгетики (например, фентанил, метадон);
• антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
• противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
• антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
• противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
• нейролептики (например, галоперидол);
• блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил);
• сердечные гликозиды (например, дигоксин);
• ГКС (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
• противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир. саквинавир, типранавир);
• гормональные контрацептивы;
• снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
• иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус •статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Индукция возникает через 3 дня после начала применения дабрафениба. После отмены дабрафениба индукция ферментов постепенно снижается; при этом концентрации чувствительных субстратов изоферментов CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и белков-переносчиков (например, Pgpили MRP-2) могут увеличиваться. Пациенты должны находится под наблюдением для предотвращения развития токсического действия. Может потребоваться коррекция дозы указанных лекарственных средств.

In vitro дабрафениб необратимо ингибирует изофермент CYP3A4. Поэтому в первые несколько дней лечения может наблюдаться преходящее подавление активности изофермента CYP3A4.

In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, а также BCRP. При применении однократной дозы розувастатина (субстрат ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP) на фоне многократного применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в день у 16 пациентов отмечено незначительное изменение AUC (увеличение на 7%) и увеличение C_max в 2.6 раза розувастатина. Клиническая значимость увеличения C_max розувастатина представляется маловероятной. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении лекарственного средства с субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ с узким терапевтическим индексом, принимая во внимание пиковую концентрацию одновременно применяемого препарата.

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно.

Поскольку пища влияет на всасывание дабрафениба, пациенты должны принимать дабрафениб в отдельности или в комбинации с траметинибом по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Избыточно высокие концентрации цефтриаксона в плазме не могут быть понижены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Для лечения случаев передозировки рекомендованы симптоматические меры.