Ифиципро ОД и Ксоспата

Ифиципро ОД показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• острый синусит;
• инфекционно-воспалительные заболевания нижнего отдела дыхательного тракта, включая пневмонию, обострение хронического бронхита и инфекционные осложнения муковисцидоза;
• пиелонефрит, цистит (в т.ч. осложненный);
• хронический бактериальный простатит;
• гонорея;
• осложненные внутрибрюшные воспалительные заболевания (применяется в комбинации с метронидазолом);
• холецистит, холангит;
• воспалительные заболевания кожных покровов;
• воспалительные заболевания костей и суставов (в т.ч. острый и хронический остеомиелит);
• диарея инфекционного генеза;
• тифозная лихорадка.

Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с мутациями FLT3 - в качестве монотерапии.

Внутрь. Таблетки следует принимать после еды целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая достаточным количеством воды.

Применение ципрофлоксацина должно продолжаться, по крайней мере, еще 2 дня после полного исчезновения симптомов заболевания.

При нарушенной функции почек рекомендуется следующий режим дозирования для взрослых:

Если известна только концентрация креатинина в плазме крови, рекомендуется следующая формула для определения клиренса креатинина:

Мужчины:

Женщины:

Клиренс креатинина (мл/мин) = 0.85 × показатель, рассчитанный для мужчин.

Назначение препарата лицам старше 65 лет с нормальной функцией почек не требовало изменения дозы. Однако у пожилых больных возможно возрастное снижение функции почек, что требует коррекции режима дозирования.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приемом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS3 (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста.

Принимают в дозе 120 мг 1 раз/сут.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Ответ на лечение может иметь отсроченный характер; в этой связи следует учесть, что при использовании в применяемой дозе до получения клинического ответа может пройти до 6 месяцев.

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) 1 раз/сут.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лечение гилтеритинибом может быть возобновлено.

Биохимические параметры крови, включая уровень КФК, необходимо оценивать перед началом лечения, на 15-й день цикла 1, а затем ежемесячно в течение всего периода лечения.

ЭКГ исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих двух последовательных циклов терапии. Пациентам с продолжительностью QTсF>500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба.

При развитии токсических эффектов коррекция дозы гилтеритиниба по специальной схеме.

• псевдомембранозный колит;
• детский возраст (до 18 лет - до завершения процесса формирования скелета);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим производным фторхинолонов.

C осторожностью:

• при выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга;
• нарушении мозгового кровообращения;
• психических заболеваниях;
• эпилептическом синдроме или эпилепсии;
• выраженной почечной и/или печеночной недостаточности;
• пожилом возрасте.

Повышенная чувствительность к гилтеритинибу, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки, назначают прием кортикостероидов и мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. Если серьезные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов, рекомендуется прекратить прием препарата до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится. Пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT) - пациентам с QTсF>500 мсек рекомендуется прекращение приема или снижение дозы; совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или P-гликопротеинами, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5HT_2B или неспецифический сигма-рецептор; тяжелая печеночная недостаточность.

При применении в рекомендуемых дозах развитие побочных эффектов маловероятно, однако могут наблюдаться:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у больных с заболеваниями печени в анамнезе), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны нервной системы: головокружение, светобоязнь, бессонница, парестезии, раздражительность, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, кошмарные сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций, мигрень, обморок, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны органов чувств:нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение или повышение АД, приступы стенокардии, инфаркт миокарда.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, возможно повышение содержания щелочной фосфатазы и ЛДГ.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, кровотечения из уретры, снижение азотвыделительной функции почек, острая почечная недостаточность, вызванная интерстициальным нефритом.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица, губ или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, экссудативная многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, общая слабость, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; нечасто - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, перикардиальный выпот, перикардит, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; дифференцировочный синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острое поражение почек.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, астения; часто - недомогание.

Препарат обеспечивает длительное, равномерное высвобождение ципрофлоксацина, принимается 1 раз/сут. Однократный прием препарата обеспечивает необходимую концентрацию ципрофлоксацина, эквивалентную двукратному приему обычного ципрофлоксацина 250 мг или 500 мг соответственно.

Бактерицидное действие фторхинолонов обусловлено нарушением действия бактериального фермента - топоизомеразы II (ДНК-гиразы). Топоизомераза необходима для нормальной репликации бактериальной ДНК. Этот АТФ-зависимый процесс при отсутствии топоизомеразы приводит к неконтролируемой репликации поврежденной ДНК, а, следовательно, к нарушению синтеза нормальных белков в клетке бактерии. Ципрофлоксацин обладает выраженной активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных бактерий.

Аэробные грамположительные: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis (большинство штаммов относительно чувствительны), Listeria monocitogenes, Staphylococcus aureus (метициллин - чувствительные и продуцирующие пенициллиназу, частично метициллин - резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus pneumoniae, Staphylococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные: Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumonia, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pceudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Serratia marcensens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei.

В исследованиях in vitro ципрофлоксацин в минимальной подавляющей (терапевтической) концентрации (МПК) < 1 мкг/мл активен в отношении большинства (> 90%) штаммов приведенных ниже микроорганизмов, однако, безопасность и эффективность применения препарата в лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, изучена недостаточно полно.

Аэробные грамположительные: Staphylococcus haemophilus, Staphylococcus hominis.

Аэробные грамотрицательные: Acinetobacter Iwoffi, Aeromonas caviae, Aeromonas hydrophilia, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Edwadsiella tarda, Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Neisseria meningitides, Salmonella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Другие: Chlamydia trachomatis (относительно чувствительны), Mycobacterium tuberculosis (относительно чувствительны).

Большинство штаммов Burkholderia cepacia и некоторые штаммы Stenotrophomonas maltophilia резистентны к ципрофлоксацину, как и большинство анаэробных бактерий, включая Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-1ТО-Э835У. Кроме того, он индуцирует апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получающих гилтеритиниб в дозе 120 мг, существенное (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 происходило быстро (в течение 24 ч после приема первой дозы) и имело устойчивый характер, о чем свидетельствовали результаты тестирования ингибирующей активности плазмы ex vivo.

Зависящее от концентрации удлинение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в интервалах доз гилтеритиниба от 20 до 450 мг. При использовании суточной дозы 120 мг и достижении средней равновесной концентрации C_max (282 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 4.96 мсек при верхнем пороговом значении 1-стороннего 95% ДИ 6.20 мсек. Независимо от дозы, у 2.3% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, получавших препарат, максимальная длительность интервала QTcF составляла >500 мс.

После приема внутрь ципрофлоксацин быстро абсорбируется из ЖКТ. Таблетки 500 мг и 1 г показали сравнимые показатели скорости и продолжительности абсорбции в сравнении с немедленной абсорбцией таблеток ципрофлоксацина 250 мг и 500 мг при тех же условиях исследования. После приема однократной дозы, C_max препарата в плазме достигаются в течение 6-7 ч и составляют 0.784 мкг/мл и 1.393 мкг/мл для таблеток 500 мг и таблеток 1 г соответственно. Соответствующие значения AUC – 10.503 и 17.651 мкг.ч/мл. Связывание белками плазмы крови от 20% до 40%.

Ципрофлоксацин хорошо проникает в ткани и жидкие среды организма: легкие, кожные покровы, жировую ткань, мышцы, хрящевую и костную ткань, простату. В активной форме ципрофлоксацин обнаруживается в слюне, секрете слизистой оболочки носовой полости и бронхов, сперме, лимфе, перитонеальной жидкости и секрете простаты.

Ципрофлоксацин частично метаболизируется в печени.

Около 50% от принятой внутрь дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде и около 15% в виде активного метаболита оксоципрофлоксацина. Оставшаяся часть поступившей дозы выводится с желчью и через кишечник.

T_1/2 - 3.5 - 4.5 часа. T_1/2 может удлиняться при выраженной почечной недостаточности и у пожилых людей.

У больных с нарушением функции почек T_1/2 ципрофлоксацина может незначительно увеличиваться. В этом случае необходима коррекция режима дозирования.

В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным течением цирроза печени не отмечено каких-либо значимых изменений фармакокинетики ципрофлоксацина. Однако исследования по кинетике ципрофлоксацина у больных с острой печеночной недостаточностью не проводились.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сут, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой.

После приема внутрь C_max гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане T_1/2 примерно через 4-6 ч у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчетной скоростью абсорбции (k_a) 0.43 ч^-1 через 0.34 ч. После приема 120 мг гилтеритиниба 1 раз/сут медиана C_ss^max составляет 282 нг/мл (CV% = 50.8), а AUC_0-24 составляет 6180 нг×ч/мл (CV% = 46.4). C_ss в плазме достигается к 15 дню ежедневного применения гилтеритиниба, с примерно 10-кратной кумуляцией. При сравнении с приемом натощак однократный прием 40 мг гилтеритиниба одновременно с жирной пищей приводит к снижению C_max и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приеме с жирной пищей медиана времени достижения C_max увеличивалась на 2 ч. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Популяционное исследование показало, что центральный и периферический V_d составили 1092 л и 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, преимущественно с альбумином.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путем N-деалкилирования), они же определяются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества. Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

Гилтеритиниб является субстратом P-гликопротеина и BCRP; потенциально может ингибировать BCRP, P-гликопротеин и OCT1 в клинически значимых концентрациях.

После однократного введения [¹⁴С]-гилтеритиниба основная часть введенной дозы гилтеритиниба выводится через ЖКТ, в кале обнаруживается 64.5% от общей дозы препарата. Небольшая часть выводится почками, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, почками выводится 16.4% принятой дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оцененный в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс составляет 14.85 л/ч.

Применение ципрофлоксацина при беременности не рекомендуется. Ципрофлоксацин экскретируется в грудное молоко, поэтому при необходимости применения в период лактации следует прекратить кормление грудью.

Не следует применять при беременности и в период грудного вскармливания.

Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста за 7 дней до начала лечения гилтеритинибом рекомендуется провести тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не рекомендуется применять препарат больным с нарушением функции почек, с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или пациентам, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Во избежание развития кристаллурии во время терапии препаратом необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями головного мозга, в связи с угрозой развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, следует назначать ципрофлоксацин только по жизненным показаниям.

При возникновении в процессе лечения или после лечения ципрофлоксацином диареи следует исключить у больного диагноз псевдомембранозного колита, который требует отмены препарата и проведения специфического лечения.

При появлении болей в сухожилиях или при появлении первых признаков тендовагинита прием ципрофлоксацина следует прекратить (описаны отдельные случаи развития воспаления и даже разрыва сухожилий во время лечения фторхинолонами).

В период лечения следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами (при возникновении реакции фоточувствительности применение препарата следует прекратить).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

Дифференцировочный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой клеток миелоидного ряда и при отсутствии лечения может угрожать жизни или приводить к летальному исходу. У пациентов, получающих гилтеритиниб, симптомы и клинические характеристики дифференцировочного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях одновременно имеет место острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Развитие дифференцировочного синдрома наблюдалось в период с 1 по 82 день после начала лечения гилтеритинибом и происходило на фоне лейкоцитоза или без него.

При подозрении на дифференцировочный синдром следует назначать системные кортикостероиды и начать мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. При разрешении симптомов дозу кортикостероидов следует постепенно снижать. Симптомы синдрома дифференцировки могут рецидивировать в случае преждевременной отмены кортикостероидов. Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются более 48 ч после начала применения кортикостероидов, следует прервать лечение гилтеритинибом до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится.

Имеются сообщения о развитии у пациентов синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) с симптомами судорог и изменения психического состояния. ЗОЭ - это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией и изменением психического состояния. Симптомы разрешались после отмены гилтеритиниба. Диагноз ЗОЭ требует подтверждения при помощи визуализирующего исследования головного мозга, предпочтительно МРТ. У пациентов с ЗОЭ гилтеритиниб необходимо отменить.

В первые три месяца лечения гилтеритинибом может наблюдаться удлинение интервала QT. Поэтому исследование ЭКГ необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8 и 15 дни цикла 1 и перед началом следующих трех последовательных циклов терапии. При удлинении QTсF >500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба. У пациентов с отягощенным кардиологическим анамнезом необходима осторожность.

Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Перед началом и во время лечения гилтеритинибом следует проводить коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии.

Необходима оценка и мониторинг состояния пациентов с признаками и симптомами, указывающими на панкреатит. Терапию следует прервать и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов панкреатита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения у пациентов, получавших гилтеритиниб, что необходимо учитывать при принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и механизмами.

Совместное применение с теофиллином приводит повышению его концентрации в плазме крови, поэтому необходимо произвести корректировку режима дозирования теофиллина.

Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, приводя к повышению уровня креатинина, в следствии чего необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.

Совместное применение с НПВП ратами усиливает побочное влияние ципрофлоксацина на ЦНС.

Совместное применение с пробеницидом (или другими препаратами, блокирующими канальцевую секрецию) приводит к уменьшению почечной экскреции ципрофлоксацина.

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию, что приводит к уменьшению времени достижения его максимальной концентрации.

Вследствии снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах, повышает концентрацию и увеличивает время полувыведения ксантинов (например, кофеина), пероральных гипогликемических средств.

При совместном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид абсорбция ципрофлоксацина уменьшается.

Усиливает действие пероральных антикоагулянтов (таких, как варфарин и его производные), вследствии чего при совместном их применении с ципрофлоксацином необходим регулярный контроль свертывающей системы крови.

При совместном применении с глибуридом возможна выраженная гипогликемия.

Антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов не оказывают значимого влияния на биодоступность ципрофлоксацина.

Совместное применение с метронидазолом не выявило изменений концентрации обоих этих препаратов в плазме крови.

При сочетании с другими антимикробными препаратами (бета-лактамы, аминогликозиды, клиндамицин) наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.), с мезлоциллином и другими бета-лактамными антибиотиками - при стрептококковых инфекциях; с изоксазолпенициллинами и ванкомицином - при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином - при анаэробных инфекциях.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться различными сопутствующими лекарственными препаратами.

Одновременного применения гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, рифампин, фенитоин, зверобой продырявленный), следует избегать, поскольку это может привести к снижению концентрации гилтеритиниба в плазме крови. У здоровых лиц одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, до равновесного состояния с однократной дозой гилтеритиниба 20 мг снижало среднее значение C_max гилтеритиниба на 27% и среднее значение AUCinf на 70% соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими лишь однократную дозу гилтеритиниба.

При одновременном применении гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A и/или P-gp (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир,азитромицин) следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к повышению концентрации гилтеритиниба в плазме.

Однократное применение гилтеритиниба в дозе 10 мг вместе с итраконазолом (200 мг 1 раз/сут в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых участников приводило к увеличению средней C_max примерно на 20% и увеличению средней AUCinf в 2.2 раза по сравнению с участниками, получавшими только однократную дозу гилтеритиниба. Экспозиция гилтеритиниба повышалась примерно в 1.5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP.

Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro. Поскольку гилтеритиниб может ингибировать транспортеры в терапевтической дозе, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, розувастатином) и OCT1 (например, метформином).

По данным исследований in vitro,гилтеритиниб может приводить к снижению эффективности лекарственных препаратов, направленных на рецептор 5НТ_2В или сигма неспецифический рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения этих препаратов с гилтеритинибом, кроме случаев, когда это было признано необходимым для лечения пациента.

Специфического антидота не существует, поэтому необходимо проведение симптоматической терапии: вызвать рвоту или провести промывание желудка; проводить меры по адекватной гидратации организма (инфузионная терапия); поддерживающая терапия. Только незначительное количество ципрофлоксацина (< 10%) можно удалить с помощью гемо- и перитонеального диализа.