Ифиципро ОД и Рефралон

Ифиципро ОД показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• острый синусит;
• инфекционно-воспалительные заболевания нижнего отдела дыхательного тракта, включая пневмонию, обострение хронического бронхита и инфекционные осложнения муковисцидоза;
• пиелонефрит, цистит (в т.ч. осложненный);
• хронический бактериальный простатит;
• гонорея;
• осложненные внутрибрюшные воспалительные заболевания (применяется в комбинации с метронидазолом);
• холецистит, холангит;
• воспалительные заболевания кожных покровов;
• воспалительные заболевания костей и суставов (в т.ч. острый и хронический остеомиелит);
• диарея инфекционного генеза;
• тифозная лихорадка.

• купирование фибрилляции и трепетания предсердий, в т.ч. для медикаментозной кардиоверсии персистирующей(длительностью более 7 суток) формы этих аритмий.

Внутрь. Таблетки следует принимать после еды целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая достаточным количеством воды.

Применение ципрофлоксацина должно продолжаться, по крайней мере, еще 2 дня после полного исчезновения симптомов заболевания.

При нарушенной функции почек рекомендуется следующий режим дозирования для взрослых:

Если известна только концентрация креатинина в плазме крови, рекомендуется следующая формула для определения клиренса креатинина:

Мужчины:

Женщины:

Клиренс креатинина (мл/мин) = 0.85 × показатель, рассчитанный для мужчин.

Назначение препарата лицам старше 65 лет с нормальной функцией почек не требовало изменения дозы. Однако у пожилых больных возможно возрастное снижение функции почек, что требует коррекции режима дозирования.

Только для внутривенного введения.

Введение препарата Рефралон должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим наблюдением в течение 24 часов под непрерывным контролем ЭКГ для своевременного выявления возможных нежелательных явлений. До введения препарата и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc. Перед применением препарат Рефралон необходимо развести в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Введение препарата проводится в виде трех последовательных этапов:

• введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, внутривенно в течение 2-3 мин;

• при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела);

• при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (максимальная суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).

Введение препарата прекращается на любом из этапов в случае:

• восстановления синусового ритма;

• урежения ЧСС < 50 уд./мин;

• увеличения длительности интервала QT> 500 мс;

• развития проаритмических эффектов.

• псевдомембранозный колит;
• детский возраст (до 18 лет - до завершения процесса формирования скелета);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим производным фторхинолонов.

C осторожностью:

• при выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга;
• нарушении мозгового кровообращения;
• психических заболеваниях;
• эпилептическом синдроме или эпилепсии;
• выраженной почечной и/или печеночной недостаточности;
• пожилом возрасте.

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на поверхностной ЭКГ более 440 мс;
• брадисистолическая форма фибрилляции или трепетания предсердий с ЧСС < 50 уд. в мин или паузы > 3 сек, зарегистрированные на ЭКГ или выявленные по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;
• синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), зарегистрированные ранее на фоне синусового ритма, за исключением случаев их коррекции искусственным водителем ритма (кардиостимулятором);
• атриовентрикулярная блокада II-III степени, двух- и трехпучковые блокады при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• острый коронарный синдром (эффективность и безопасность не изучены);
• декомпенсированная или тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) (эффективность и безопасность не изучены);
• бронхиальная астма, тяжелая дыхательная недостаточность (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью:

• при нарушении функции печени;
• при нарушении функции почек;
• у пациентов пожилого возраста.

При применении в рекомендуемых дозах развитие побочных эффектов маловероятно, однако могут наблюдаться:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у больных с заболеваниями печени в анамнезе), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны нервной системы: головокружение, светобоязнь, бессонница, парестезии, раздражительность, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, кошмарные сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций, мигрень, обморок, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны органов чувств:нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение или повышение АД, приступы стенокардии, инфаркт миокарда.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, возможно повышение содержания щелочной фосфатазы и ЛДГ.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, кровотечения из уретры, снижение азотвыделительной функции почек, острая почечная недостаточность, вызванная интерстициальным нефритом.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица, губ или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, экссудативная многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, общая слабость, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение ЧСС на фоне синусового ритма менее 50 уд./мин, увеличение длительности интервала QT> 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности аспартат- и АЛТ.

Во время введения препарата возможно появление «чувства жара».

Пациента следует предупредить о необходимости сообщить врачу о каких-либо необычных ощущениях во время введения препарата.

Препарат обеспечивает длительное, равномерное высвобождение ципрофлоксацина, принимается 1 раз/сут. Однократный прием препарата обеспечивает необходимую концентрацию ципрофлоксацина, эквивалентную двукратному приему обычного ципрофлоксацина 250 мг или 500 мг соответственно.

Бактерицидное действие фторхинолонов обусловлено нарушением действия бактериального фермента - топоизомеразы II (ДНК-гиразы). Топоизомераза необходима для нормальной репликации бактериальной ДНК. Этот АТФ-зависимый процесс при отсутствии топоизомеразы приводит к неконтролируемой репликации поврежденной ДНК, а, следовательно, к нарушению синтеза нормальных белков в клетке бактерии. Ципрофлоксацин обладает выраженной активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных бактерий.

Аэробные грамположительные: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis (большинство штаммов относительно чувствительны), Listeria monocitogenes, Staphylococcus aureus (метициллин - чувствительные и продуцирующие пенициллиназу, частично метициллин - резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus pneumoniae, Staphylococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные: Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumonia, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pceudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Serratia marcensens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei.

В исследованиях in vitro ципрофлоксацин в минимальной подавляющей (терапевтической) концентрации (МПК) < 1 мкг/мл активен в отношении большинства (> 90%) штаммов приведенных ниже микроорганизмов, однако, безопасность и эффективность применения препарата в лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, изучена недостаточно полно.

Аэробные грамположительные: Staphylococcus haemophilus, Staphylococcus hominis.

Аэробные грамотрицательные: Acinetobacter Iwoffi, Aeromonas caviae, Aeromonas hydrophilia, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Edwadsiella tarda, Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Neisseria meningitides, Salmonella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Другие: Chlamydia trachomatis (относительно чувствительны), Mycobacterium tuberculosis (относительно чувствительны).

Большинство штаммов Burkholderia cepacia и некоторые штаммы Stenotrophomonas maltophilia резистентны к ципрофлоксацину, как и большинство анаэробных бактерий, включая Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Основным механизмом действия препарата Рефралон является подавление выходящего калиевого тока задержанного выпрямления, что приводит к удлинению фазы реполяризации потенциала действия и к удлинению рефрактерных периодов волокон сердца. Именно удлинение рефрактерных периодов миокарда является механизмом антиаритмического действия препаратов III класса. Рефралон не оказывает существенного влияния на автоматизм синусового узла, не замедляет скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца, в том числе в атриовеитрикулярном узле. Препарат не влияет на интервалы PQ и QRS в комплексах синусового происхождения. Однако действие препарата может сопровождаться частотно-зависимым нарушением внутрижелудочкового проведения в виде аберрантных желудочковых комплексов в ответ на преждевременные предсердные импульсы. Основным электрокардиографическим проявлением действия препарата является удлинение интервалов QT и QTc. В ряде случаев может наблюдаться появление волны U.

Антиаритмический эффект (купирование аритмии) может развиваться непосредственно после введения первой дозы препарата, но может быть отсроченным и по отношению ко времени введения повторных доз. Длительность интервала QT(QTc) - основного показателя выраженности фармакологического эффекта препарата и контроля его безопасности, начинает увеличиваться уже во время введения раствора, и после его прекращения достигает максимума к 15 мин от начала введения. После этого она мало меняется на протяжении от 1 часа до 6-7 часов в зависимости от суммарной дозы введенного препарата. В дальнейшем длительность интервала QT (QTc) плавно снижается, достигая нормальных значений в сроки от 3 до 24 часов в зависимости от дозы и индивидуальной реакции пациента. В терапевтических дозах препарат не влияет на артериальное давление, не оказывает неблагоприятного воздействия на основные системы и функции организма. Он не вызывает аллергических реакций, не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

После приема внутрь ципрофлоксацин быстро абсорбируется из ЖКТ. Таблетки 500 мг и 1 г показали сравнимые показатели скорости и продолжительности абсорбции в сравнении с немедленной абсорбцией таблеток ципрофлоксацина 250 мг и 500 мг при тех же условиях исследования. После приема однократной дозы, C_max препарата в плазме достигаются в течение 6-7 ч и составляют 0.784 мкг/мл и 1.393 мкг/мл для таблеток 500 мг и таблеток 1 г соответственно. Соответствующие значения AUC – 10.503 и 17.651 мкг.ч/мл. Связывание белками плазмы крови от 20% до 40%.

Ципрофлоксацин хорошо проникает в ткани и жидкие среды организма: легкие, кожные покровы, жировую ткань, мышцы, хрящевую и костную ткань, простату. В активной форме ципрофлоксацин обнаруживается в слюне, секрете слизистой оболочки носовой полости и бронхов, сперме, лимфе, перитонеальной жидкости и секрете простаты.

Ципрофлоксацин частично метаболизируется в печени.

Около 50% от принятой внутрь дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде и около 15% в виде активного метаболита оксоципрофлоксацина. Оставшаяся часть поступившей дозы выводится с желчью и через кишечник.

T_1/2 - 3.5 - 4.5 часа. T_1/2 может удлиняться при выраженной почечной недостаточности и у пожилых людей.

У больных с нарушением функции почек T_1/2 ципрофлоксацина может незначительно увеличиваться. В этом случае необходима коррекция режима дозирования.

В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным течением цирроза печени не отмечено каких-либо значимых изменений фармакокинетики ципрофлоксацина. Однако исследования по кинетике ципрофлоксацина у больных с острой печеночной недостаточностью не проводились.

Препарат Рефралон при внутривенном введении быстро исчезает из кровяного русла с периодом полураспределения 5,13 мин. Время полуэлиминации из крови составило 23,3 мин. Препарат очень быстро проникает в такие органы, как печень, почки, сердце. Кумуляции в этих органах не наблюдалось. Период полуэлиминации препарата из органов составил около 1 часа. Препарат в тканях мозга не обнаружен. При внутривенном введении препарат выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. В фекалиях препарат отсутствует.

Данные по изучению метаболизма препарата показывают, что его биотрансформация идет по пути дезэтилирования, восстановления NO2-группы до NH2 с последующим ацетилированием.

Применение ципрофлоксацина при беременности не рекомендуется. Ципрофлоксацин экскретируется в грудное молоко, поэтому при необходимости применения в период лактации следует прекратить кормление грудью.

В связи с отсутствием необходимых клинических данных применение препарата Рефралон не рекомендуется при беременности.

Сведения о выделении препарата в грудное молоко отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

С осторожностью у пациентов пожилого возраста.

Не рекомендуется применять препарат больным с нарушением функции почек, с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или пациентам, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Во избежание развития кристаллурии во время терапии препаратом необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями головного мозга, в связи с угрозой развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, следует назначать ципрофлоксацин только по жизненным показаниям.

При возникновении в процессе лечения или после лечения ципрофлоксацином диареи следует исключить у больного диагноз псевдомембранозного колита, который требует отмены препарата и проведения специфического лечения.

При появлении болей в сухожилиях или при появлении первых признаков тендовагинита прием ципрофлоксацина следует прекратить (описаны отдельные случаи развития воспаления и даже разрыва сухожилий во время лечения фторхинолонами).

В период лечения следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами (при возникновении реакции фоточувствительности применение препарата следует прекратить).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

Введение препарата Рефралон должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим пребыванием в ней для непрерывного мониторирования ЭКГ с целью своевременного выявления возможных желудочковых аритмий и динамического измерения интервала QT, QTc вплоть до нормализации этих показателей или до 24 часов. Перед каждым введением и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc.

Необходимо учитывать, что у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени риск развития побочных эффектов и вероятность передозировки препарата более высок.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Сведения о влиянии препарата на способность управлять автотранспортными средствами и на выполнение других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют.

Совместное применение с теофиллином приводит повышению его концентрации в плазме крови, поэтому необходимо произвести корректировку режима дозирования теофиллина.

Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, приводя к повышению уровня креатинина, в следствии чего необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.

Совместное применение с НПВП ратами усиливает побочное влияние ципрофлоксацина на ЦНС.

Совместное применение с пробеницидом (или другими препаратами, блокирующими канальцевую секрецию) приводит к уменьшению почечной экскреции ципрофлоксацина.

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию, что приводит к уменьшению времени достижения его максимальной концентрации.

Вследствии снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах, повышает концентрацию и увеличивает время полувыведения ксантинов (например, кофеина), пероральных гипогликемических средств.

При совместном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид абсорбция ципрофлоксацина уменьшается.

Усиливает действие пероральных антикоагулянтов (таких, как варфарин и его производные), вследствии чего при совместном их применении с ципрофлоксацином необходим регулярный контроль свертывающей системы крови.

При совместном применении с глибуридом возможна выраженная гипогликемия.

Антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов не оказывают значимого влияния на биодоступность ципрофлоксацина.

Совместное применение с метронидазолом не выявило изменений концентрации обоих этих препаратов в плазме крови.

При сочетании с другими антимикробными препаратами (бета-лактамы, аминогликозиды, клиндамицин) наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.), с мезлоциллином и другими бета-лактамными антибиотиками - при стрептококковых инфекциях; с изоксазолпенициллинами и ванкомицином - при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином - при анаэробных инфекциях.

Противопоказано сочетание препарата Рефралон с препаратами, потенциально способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая:

• антиаритмические средства: 1А класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), III класса (дофетилид, амиодарон, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат), соталол;
• другие (не антиаритмические) препараты, такие как бепридил, винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин для внутривенного введения, спирамицин); азолы; противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин; фторхинолоны (например, моксифлоксацин);

Из-за риска развития брадикардии и нарушений проводимости не рекомендуется введение препарата на фоне приема бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, урежающих ЧСС (верапамил, дилтиазем), дигоксина.

Специфического антидота не существует, поэтому необходимо проведение симптоматической терапии: вызвать рвоту или провести промывание желудка; проводить меры по адекватной гидратации организма (инфузионная терапия); поддерживающая терапия. Только незначительное количество ципрофлоксацина (< 10%) можно удалить с помощью гемо- и перитонеального диализа.

Симптомы: возможна тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), увеличение длительности интервала QT> 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» составляет 1,5 %.

Лечение: при возникновении устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии типа «пируэт» рекомендовано внутривенное введение солей магния или учащающая кардиостимуляция, при необходимости - проведение электрической кардиоверсии. При развитии тяжелой брадикардии на фоне восстановления синусового ритма возможно введение атропина.

Специфического антидота не существует.