Йогексол и Кстанди

Внутрисосудистое применение: ангиография легких, головы, шеи, мозга, брюшной полости, почек; ангиокардиография, аортография, флебография, урография; компьютерная томография (повышение разрешающей способности).

Субарахноидальное применение: люмбальная миелография, грудная миелография, цервикальная миелография, компьютерная томография базальных цистерн.

Внутриполостное применение: артрография, ретроградная эндоскопическая панкреатография, ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография, герниография, гистеросальпингография, сиалография.

Пероральное применение: исследования ЖКТ.

Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Общие сведения

Препарат предназначен для внутрисосудистого (внутриартериального, внутривенного), внутриполостного введения, перорального приема и ректального введения.

Йогексол перед использованием должен быть осмотрен визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменений цвета и нарушений целостности упаковки.

Йогексол следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Препарат предназначен для однократного использования, неиспользованные остатки препарата должны быть уничтожены.

Не следует смешивать Йогексол с другими лекарственными средствами (необходимо использовать отдельные шприц и иглу).

Необходимо учитывать, что контрастное средство переносится лучше, если оно нагрето до температуры тела.

При введении препарата больной должен находиться в горизонтальном положении. В течение 30 минут после окончания процедуры осуществляют врачебный контроль за пациентом, так как большинство побочных реакций возникает именно в этот период. Подготовка больного, процедура введения препарата, меры по профилактике побочных реакций описаны в разделе "Особые указания" данной инструкции.

Рекомендуемый режим дозирования

Внутривенное введение

Урография

Взрослым - 40-80 мл (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл). В отдельных случаях можно применять более 80 мл.

Детям с массой тела менее 7 кг - 3 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл) или 4 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл);

Детям с массой тела более 7 кг - 2 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл) или 3 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл). Объем введенного препарата - не более 40 мл.

Флебография нижних конечностей

Взрослым - 20-100 мл на ногу (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

Цифровая субтракционная ангиография

Взрослым - 20-60 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл).

Компьютерная томография

Взрослым - 100-250 мл (концентрация йода 240 мг/мл) или 100-200 мл (концентрация йода 300 мг/мл) или 100-150 мл (концентрация йода 350 мг/мл). Общее количество йода обычно составляет 30-60 г.

Детям - 2-3 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл) или -1-3 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл). Объем введенного препарата - не более 40 мл. В редких случаях можно применять до 100 мл на ребенка, но не более.

Внутриартериальное введение

Артериография

Дуга аорты. Взрослым - 30-40 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл).

Селективная церебральная артериография. Взрослым - 5-10 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл).

Аортография. Взрослым - 40-60 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Феморальная артериография. Взрослым - 30-50 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл).

Другие исследования. Взрослым - препарат с концентрацией йода 300 мг/мл (вводимый объем зависит от типа исследования).

Кардиоангиография

Взрослым

Левый желудочек и корень аорты - 30-60 мл па 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Селективная коронография - 4-8 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Детям - в зависимости от возраста, веса и патологии препарат с концентрацией йода 300 мг/мл или 350 мг/мл (максимально 8 мл/кг массы тела).

Цифровая субтракционная ангиография

Взрослым - 1-15 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

В зависимости от места инъекции, иногда можно применять большие объемы до 30 мл.

Внутриполостное введение

Артрография

Взрослым - 5-20 мл (концентрация йода 240 мг/мл); или 5-15 мл (концентрация йода 300 мг/мл); или 5-10 мл (концентрация йода 350 мг/мл).

ЭРХГП/ЭРПГ

Взрослым - 20-50 мл (концентрация йода 240 мг/мл).

Герниография

Взрослым - 50 мл (концентрация йода 240 мг/мл). Вводимый объем зависит от размера грыжи.

Гистеросальпингография

Взрослым - 15-50 мл (концентрация йода 240 мг/мл) или 15-25 мл (концентрация йода 300 мг/мл).

Сиалография

Взрослым - 0.5-2 мл (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

Исследования ЖКТ

Перорально

Взрослым - объем вводимой дозы подбирается индивидуально (концентрация йода 350 мг/мл).

Детям (пищевод) - 2-4 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл). Общий объем введения не должен превышать 50 мл.

Недоношенным детям - 2-4 мл/кг массы тела (концентрация йода 350 мг/мл).

Ректально

Детям - 5-10 мл/кг массы тела (концентрация йода 350 мг/мл). Перед введением препарат необходимо развести водой до концентрации йода 100-150 мг/мл.

Компьютерная томография

Йогексол (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл) разбавляют водой до концентрации йода около 6 мг/мл.

Взрослым (перорально) - объем вводимого раствора 800-2000 мл.

Детям (перорально) - объем вводимого раствора 15-20 мл/кг массы тела.

Детям (ректально) - объем вводимого раствора подбирается индивидуально.

Принимают внутрь в дозе 160 мг 1 раз/сут.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.

Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием энзалутамида необходимо отменить на 1 неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозе (120 или 80 мг).

По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг 1 раз/сут. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• выраженный тиреотоксикоз.

С осторожностью

• при наличии в анамнезе аллергии, астмы или других нежелательных реакций на йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Рекомендуется премедикация кортикостероидами или антигистаминными лекарственными препаратами;
• при исследовании пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями и легочной гипертензией из-за риска развития гемодинамики или аритмий;
• при исследовании пациентов с острой церебральной патологией, опухолями или эпилепсией в анамнезе, в связи с предрасположенностью данной категории пациентов к судорогам. Риск развития судорог и неврологических реакций также повышен у пациентов, страдающих алкоголизмом или наркотической зависимостью;
• при исследовании пациентов с тяжелыми сочетанными нарушениями функции печени и почек, так как у них значительно снижен клиренс рентгеноконтрастных средств;
• при исследовании пациентов группы повышенного риска с нарушением функции почек, сахарным диабетом, пациентов с парапротеинемией (миеламатозом и макроглобулинемией Вальденстрема). Для предотвращения развития острой почечной недостаточности после введения рентгеноконтрастных средств такие больные требуют особого внимания;
• при обследовании пациентов с тиреотоксикозом, особенно больных с многоузловым зобом (из-за риска развития гипертиреоза). При введении рентгеноконтрастных средств недоношенным детям следует учитывать возможность преходящего гипертиреоза;
• при исследовании пациентов с гиповолемией. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию, по крайней мере, 100 мл каждый час в течение 4 часов до исследования и 24 часов после исследования;
• при исследовании пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, нарушением функции почек, новорожденных, детей до года и пожилых пациентов. Необходимо проведение адекватной гидратации до и после введения рентгеноконтрастного средства.
• при обследовании больных сахарным диабетом, принимающих метморфин. Перед внутрисосудистым введением йогексола необходима отмена препарата в течение не менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения процедуры. В экстренных случаях, когда функция почек неизвестна, врач должен оценить соотношение риск/польза применения контрастного средства: прекратить применение метморфина, провести гидратацию, контролировать функцию почек, следить за появлением признаков молочнокислого ацидоза;
• при исследовании больных с феохромоцитомой. Необходимо оценивать кровяное давление во время процедуры для предупреждения развития гипертонического криза;
• при исследовании больных с рассеянным склерозом, серповидно-клеточной анемией, облитерующим тромбангиитом (болезнь Бюргера), острым тромбофлебитом, выраженным атеросклерозом;
• при проведении ангиографии у больных с гомоцистинурией (риск тромбоза и эмболии), хронической эмфиземой легких;
• при проведении урографии у больных с тяжелыми нарушениями функции почек и больных с сочетанной болезнью печени и почек.

Тяжелое нарушение функции печени; повышенная чувствительность к активному веществу.

Применение препарата противопоказано женщинам и детям.

Общие побочные реакции

Нежелательные и побочные реакции на неионные ренттеноконтрастные средства имеют обычно умеренную степень выраженности, обратимый характер и встречаются реже, чем при применении ионных контрастных средств. Серьезные реакции, а также случаи со смертельным исходом, крайне редки.

Побочные реакции на контрастные вещества у пациентов с аллергией встречаются в два раза чаще. Анафилактоидные реакции могут возникать вне зависимости от дозы и способа введения; серьезная побочная реакция может начаться с незначительных проявлений реакции гиперчувствительности. В этом случае необходимо немедленно прекратить введение контрастного препарата и начать, при необходимости, соответствующую терапию.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: очень часто - 10% и чаще; часто - 1-10%; нечасто - 0.1-1%; редко -0.01-0.1%; очень редко - реже 0.01% встречающиеся.

Часто:

Ощущение жара во всем теле; "металлический привкус" в ротовой полости; со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея.

Нечасто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - вазовагальные реакции в виде артериальной гипотензии и тахикардии; реакции гиперчувствительности со стороны дыхательной системы - одышка, бронхоспазм или со стороны кожных покровов - крапивница, сыпь, эритема, зуд (аллергические проявления могут возникать как непосредственно после введения препарата, так и несколькими днями позже); тяжелые кожные реакции в виде синдрома Стивена-Джонсона или токсического эпидермального некроза.

Редко:

со стороны пищеварительной системы - чувство дискомфорта или боли в области живота; тяжелые реакции гиперчувствительности - отек гортани, отек легких и анафилактический шок; другие реакции - йодизм ("йодная свинка", выражается в увеличении и болезненности слюнных желез и может проявляться до 10 суток после исследования), гипотермия, приливы крови к лицу.

Очень редко:

случаи со смертельным исходом (основная причина остановка сердца у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Внутрисосудистое введение (внутриартериальное и внутривенное)

Природа побочных реакций, наблюдаемых во время внутриартериального введения рентгеноконтрастных средств, зависит от места инъекции и дозы. При селективной ангиографии и других исследованиях, когда контрастный препарат поступает в обследуемый орган в высокой концентрации, могут наблюдаться нарушения функций данного органа. Частота серьезных побочных реакций выше при проведении кардиоангиографии.

Очень часто:

боль по ходу сосуда или ощущение тепла при периферической ангиографии; со стороны сердечно-сосудистой системы - аритмии при цифровой субтракционной ангиографии; боль в ногах при флебографии (обычно небольшие и непродолжительные); преходящее повышение содержания креатинина в сыворотке крови (не имеет клинической значимости, однако у больных из группы высокого риска описаны тяжелые проявления, вплоть до летального исхода).

Часто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - аритмии, стенокардия/боли в грудной клетке; со стороны нервной системы - нарушение зрения, головная боль. В месте введения может ощущаться местная болезненность и корешковая боль.

Нечасто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - сердечная недостаточность, асистолия, брадикардия; со стороны нервной системы - головокружение, беспокойство, сонливость; со стороны мочевыделительной системы - преходящая протеинурия. Может развиться тиреотоксикоз.

Пациенты с риском возникновения тиреотоксикоза должны быть тщательно обследованы перед применением йодированного контрастного вещества.

Редко:

со стороны пищеварительной системы - диарея, диспепсия, судороги, сухость во рту; со стороны мочевыделительной системы - преходящие олигурия или анурия.

Очень редко:

со стороны мочевыделительной системы - почечная недостаточность. При введении в коронарные, мозговые или почечные артерии может развиваться артериальный спазм, приводящий к транзиторной ишемии в обследуемом органе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы - тяжелые реакции в виде нарушений ритма, снижения сократительной функции миокарда или ишемии миокарда.

Со стороны нервной системы - судороги, преходящие нарушения чувствительности или двигательной функции. В единичных случаях контрастное средство может проникать через гематоэнцефалический барьер, в результате чего происходит накопление препарата в коре головного мозга, что позволяет визуализировать ткани мозга при КТ. Это явление может сохраняться в течение дня следующего за исследованиями, иногда сопровождается преходящим нарушением ориентировки в пространстве или кортикальной слепотой.

Развитие постфлебографических тромбофлебитов или тромбозов.

Описаны единичные случаи артралгии.

Побочные реакции при внутриполостном введении

Общие реакции гиперчувствительности развиваются крайне редко.

Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография:

Часто: наблюдается некоторое повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Редко: случаи развития панкреонекроза.

Пероральный прием:

могут встречаться желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота, рвота, боль в животе).

Гистеросальпингография (ГСГ):

Часто: умеренная и преходящая боль в нижних отделах живота.

Артрография:

после выполнения исследования может возникать чувство давления и боль в месте введения. Артриты на введение препарата развиваются редко. Возможен риск развития инфекционного артрита.

Герниография:

Часто: умеренная болевая реакция после выполнения исследования.

Внесосудистое введение контрастных препаратов (экстравазация) редко может приводить к развитию локальной боли и отека, которые обычно проходят без каких-либо последствий. Описаны случаи развития воспаления и даже некроза тканей. В качестве рутинных лечебных, мероприятий рекомендуется холод и возвышенное положение конечности. В случае развития симптомов сдавления рекомендуется хирургическая декомпрессия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - отек языка, отек губ, отек глотки.

Психические расстройства: часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног; нечасто - когнитивные расстройства, судороги; неизвестно - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы, гипертензия; неизвестно - удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы; неизвестно - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине.

Прочие: очень часто - астения/усталость; часто - падения.

Рентгеноконтрастное диагностическое неионное мономерное средство. Обладает низкой осмолярностью. Йогексол хорошо растворим в воде, содержит приблизительно 46.4% йода.

Время достижения максимальной рентгеноконтрастности при обычной миелографии - до 30 мин (через 1 ч уже не визуализируется). При проведении КТ визуализация контраста в грудном отделе возможна в течение 1 ч, в шейном отделе - около 2 ч, базальных цистернах - 3-4 ч. Контрастирование суставных полостей, полости матки, фаллопиевых труб, перитонеальных выпячиваний, панкреатических и желчных протоков, мочевого пузыря достигается непосредственно после введения.

Противоопухолевое лекарственное средство, антиандроген. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

После в/в введения C_max отмечается сразу после введения. Распределяется во внеклеточной жидкости. Быстро накапливается в почках: контрастирование почечного пассажа начинается через 1 мин после в/в инъекции и достигает оптимума через 5-15 мин. В незначительной степени связывается с белками плазмы и спинномозговой жидкости. Проникает через плацентарный барьер путем простой диффузии. Не проникает через неповрежденный ГЭБ.

Выводится путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде (около 90% за 24 ч).

T_1/2 в начальной фазе составляет около 20 мин, внутри и внесосудистая концентрации выравниваются в течение 10 мин, затем снижение концентрации происходит экспоненциально с T_1/2 около 2 ч. Почечный клиренс - 120 мин, общий клиренс - 131 мл/мин, V_d составляет 165 мл/кг.

После интратекального введения абсорбируется из спинномозговой жидкости в кровоток и полностью выводится почками (около 88% в течение первых суток) в неизмененном виде. Почечный клиренс - 99 мл/мин, общий клиренс - 109 мл/мин. C_max в плазме крови достигается чрез 2-6 ч и составляет 119 мкг/мл. V_d составляет 157 мл/кг. T_1/2 составляет 3.4 ч.

При приеме внутрь повышает визуализацию ЖКТ и практически не всасывается (почками выводится 0.1-0.5%), абсорбция значительно возрастает при наличии перфорации кишечника или кишечной обструкции.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5.8 суток (от 2.8 до 10.2 суток), C_ss достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид кумулирует примерно в 8.3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1.25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

C_max энзалутамида в плазме крови у пациентов наблюдалась через 1-2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84.2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение С_max энзалутамида и его активного метаболита составляет 16.6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12.7 пг/мл (CV 30%) соответственно.

Средний V_d энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). V_d энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через ГЭБ.

Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%.

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0.52 и 0.564 л/ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-энзалутамида к 77 дню выводилось приблизительно 84.6% радиоактивной дозы: 71% - почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13.6% - через кишечник (0.39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Исследований по безопасности и эффективности применения Йогексола у беременных и кормящих матерей не проводилось. Препарат не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения перевешивает потенциальный риск для плода, и подобное исследование назначается врачом в силу необходимости.

Йогексол в незначительной степени экскретируется в грудное молоко, поэтому следует воздержаться от кормления грудью в течение 24 часов после введения препарата.

Применение у женщин противопоказано.

Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом, требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Подготовка больного и процедура введения препарата

Перед применением контрастного средства необходимо получить точную информацию о пациенте, включая лабораторные данные (в том числе, содержание креатинина в сыворотке крови, электрокардиограмму, аллергию в анамнезе и наличие беременности). Перед исследованием у пациента следует устранить нарушения водно-электролитного баланса и обеспечить достаточное поступление жидкости и электролитов. Это особенно касается пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, полиурией или подагрой, а также новорожденных, детей до года и пожилых пациентов. За 2 часа до процедуры пациент должен прекратить прием пищи.

Не рекомендуется проводить предварительное тестирование индивидуальной чувствительности с использованием малых доз препарата, ввиду риска возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности.

Пациентам, испытывающим страх ожидания перед процедурой, необходима премедикация седативными средствами.

Риск развития тяжелых побочных реакций на препарат небольшой, однако йодсодержащие контрастные средства могут вызывать анафилактоидные реакции или другие проявления гиперчувствительности.

По этой причине следует заранее предусмотреть последовательность лечебных мероприятий в случае их возникновения и иметь в наличии необходимые препараты и оборудование для оказания немедленной медицинской помощи.

Рекомендуется всегда устанавливать канюлю или катетер для обеспечения быстрого внутривенного доступа на протяжении всей процедуры рентгенографии. По сравнению с ионными препаратами, неионные рентгеноконтрастные средства меньше влияют in vitro на систему коагуляции крови. При выполнении ангиографических исследований следует тщательно соблюдать их методику и часто промывать катетеры (например, 0,9 % раствором натрия хлорида с добавлением гепарина), свести к минимуму продолжительность процедуры для минимизации риска тромбозов и эмболии, связанных с вмешательством.

Введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может усугублять симптомы миастении гравис.

Все йодсодержащие контрастные средства искажают результаты радиоизотопных исследований щитовидной железы (йодосвязывающая способность ткани щитовидной железы остается сниженной в течение 2-х недель после введения).

Высокие концентрации контрастного средства в плазме крови или моче могут влиять на результаты биохимических тестов но определению концентрации билирубина, белков или неорганических веществ (например, железа, меди, кальция и фосфатов). Поэтому подобные анализы не следует выполнять в день исследования.

Необходимо прекратить прием бигуанидов за 48 часов до исследования и возобновить их прием после полной стабилизации функции почек.

В экстренных случаях, когда функция почек неизвестна, врач должен оценить соотношение риск/польза применения контрастного средства: прекратить применение метформина, провести гидратацию, контролировать функцию почек, следить, за появлением начальных признаков молочнокислого ацидоза.

Меры по профилактике побочных реакций:

Идентификация пациентов, относящихся к группе повышенного риска.

Обеспечение адекватной гидратации пациента при необходимости путем постоянной внутривенной инфузии, начатой до момента введения препарата и продолжающейся до его выведения почками.

Предотвращение дополнительной нагрузки на почки, возникающей при применении нефротоксичных препаратов, лекарственных средств для пероралыюго приема при проведении холецистографии, пережатии почечных артерий, ангиопластики почечных артерий или обширных хирургических операциях, до выведения контрастного средства из организма.

Повторные рентгеноконтрастные исследования должны выполняться не ранее того момента, когда функция почек восстановится до исходного уровня.

У пациентов с нарушением функции почек и печени значительно может быть снижен клиренс препарата.

Больным, находящимся на гемодиализе, можно вводить рентгеноконтрастные средства при условии проведения диализа сразу после обследования.

Влияние на управление автотранспортом и механизмами

Отсроченные реакции на внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств встречаются редко. Однако вождение автомобиля или работа с какими-либо другими механизмами нежелательны в течение первых 24 ч после проведения исследования.

Следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или другими предрасполагающими факторами, в т.ч. травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые снижают судорожный порог.

В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующей терапии. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.

Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. При применении совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль MHO.

С осторожностью следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

С осторожностью следует применять у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют конечные данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и энзалутамид выводится, главным образом, через печень, не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, перед началом применения энзалутамида следует оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Одновременное назначение энзалутамида не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в; однако увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела, нельзя исключать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, т.к. были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Использование рентгеноконтрастных средств у больных сахарным диабетом, принимающих бигуаниды (метморфин) может приводить к преходящему нарушению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациенты, принимавшие менее чем за 2 недели до исследования интерлейкин-2, склонны к повышенной частоте отсроченных побочных реакций (гриппоподобные состояния или кожные реакции).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, проявления анафилаксии могут быть атипичными и ошибочно приниматься за вагусные реакции.

Фармацевтически препарат несовместим с лекарственными средствами других групп. Несовместим (при интратекальном введении) с глюкокортикостероидами.

Производные фенотиазина и другие антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, стимуляторы ЦНС, аналептики, антипсихотические лекарственные средства снижают эпилептический порог и увеличивается риск эпилептических припадков.

Бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные лекарственные средства повышают вероятность развития артериальной гипотеизии. Усиливает нефротоксические свойства других лекарственных средств.

Изофермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза/сут) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как С_max энзалутамида уменьшилась на 18%. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 77%, в то время как С_max снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин) фермента CYP2C8, или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг 1 раз/сут.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 и уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1).

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг 1 раз/сут) у больных раком предстательной железы привело к 86% снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56% снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70% снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг 1 раз/сут) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м в/в каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0.882 (90% ДИ: 0.767, 1.02)], тогда как С_max снизилась на 4% [СГО = 0.963 (90% ДИ: 0.834, 1.11)].

Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептический средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); бета-адреноблокаторы (например, бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные средства (например, левотироксин).

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами изоферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а также UGT1A1 , следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный Т_1/2 энзалутамида (5.8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение 1 месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. Действие энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором Р-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Кстанди следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), транспортеры органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортера органических катионов человека 1 (ОСТ1): на основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортеров органических катионов человека 1 (ОСТ1) (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

В связи с тем, что андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценить одновременное применение энзалутамида с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

Передозировка маловероятна у пациентов с нормальной функцией почек. В случае использования высоких доз препарата большое влияние на почки оказывает длительность исследования (период полувыведения препарата приблизительно равен 2 часа).

Симптомы: цианоз, брадикардия, ацидоз, легочные кровотечения, остановка сердца, бессонница или сонливость, слабость, повышенная утомляемость, ступор, эпилептический синдром, кома, нарушения психической деятельности (галлюцинации, деперсонализация, страх, дезориентация, эхолалия, депрессия, амнезия, психоз, амблиопия, диплопия, фотофобия), гиперестезия, зрительные, слуховые или речевые нарушения, изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), менингизм, гиперрефлексия или арефлексия, гемиплегия, паралич, квадриплегия, тремор, кровоизлияния в мозг.

В случаях передозировки следует принять меры к коррекции возникших нарушений водно-электролитного баланса. В течение трех последующих дней следует мониторировать функцию почек.

Специфического антидота не существует, лечение симптоматическое, возможно проведение гемодиализа.

Лечение: диазепам 10 мг, внутривенно медленно, через 20-30 минут после прекращения судорожного припадка - внутимышечно фенобарбитал 200 мг. Контроль и поддержание жизненно важных функций, проведение симптоматической терапии.